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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 Menkes病(Menkesdisease，MD，MIM309400)也稱為Menkes卷發(fā)綜合征(Menkeskinkyhairsyndrome)以及灰發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良(trichopoliodystrophy)，是由于ATP7A基因突變導(dǎo)致銅代謝障礙引起的致命性多系統(tǒng)受累的結(jié)締組織及神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病，臨床表現(xiàn)以進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性和結(jié)締組織異常為特點(diǎn)，是X-連鎖隱性遺傳。遺傳和流行病學(xué)ATP7A蛋白是一種膜功能蛋白，是銅離子進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的離子泵，ATP7A?基因突變導(dǎo)致小腸上皮細(xì)胞跨膜銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷，導(dǎo)致銅吸收障礙，同時(shí)細(xì)胞中的銅不能轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞間液及血液，導(dǎo)致血中銅藍(lán)蛋白降低，血液及多組織銅缺乏。線粒體細(xì)胞色素c氧化酶、超氧化物歧化酶酪氨酸酶、賴氨酰氧化酶、多巴胺-β-羥化酶等銅相關(guān)性酶活性缺陷，患者出現(xiàn)多系統(tǒng)功能障礙，影響細(xì)胞呼吸、神經(jīng)遞質(zhì)生物合成、自由基清除、膠原合成、角蛋白合成和黑色素合成，進(jìn)而產(chǎn)生了一系列Menkes病的臨床癥狀。Menkes病是X連鎖遺傳病，文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)病率約為1:300000。臨床表現(xiàn)不同ATP7A?基因突變類型不同，導(dǎo)致臨床癥狀各異，根據(jù)嚴(yán)重程度可將MD分為三型:①經(jīng)典型MD；②輕型MD；③極輕型MD，又稱枕角綜合征(OHS)。1.經(jīng)典型?MD患者多于生后2-3個(gè)月發(fā)病，其中約1/3為早產(chǎn)兒，多數(shù)于3歲內(nèi)死亡。其典型臨床特征為:1）神經(jīng)變性：常見神經(jīng)變性及智能發(fā)育落后進(jìn)行性加重、癇性發(fā)作等；國(guó)外研究認(rèn)為MD患兒癇性發(fā)作分為三個(gè)階段：嬰兒早期(平均年齡3個(gè)月)多為局灶陣攣性，中期(平均年齡10個(gè)月)多為頑固的嬰兒痙攣，晚期(平均年齡25個(gè)月)多為肌陣攣、強(qiáng)直性痙攣和多灶性癲癇。2）結(jié)締組織障礙?關(guān)節(jié)韌帶松弛、肌張力降低、泌尿系統(tǒng)畸形如腎盂、輸尿管積水和膀胱憩室等。3）特殊面容及毛發(fā)特點(diǎn)?面容肥胖短寬，鼻梁低，腭弓高，兩頰潮紅，牙齒萌出較遲；出生時(shí)頭發(fā)顏色外觀正常，但逐漸變淺、扭結(jié)，質(zhì)脆易斷，外觀觸感如同鋼絲，偶見眉毛、睫毛受累。國(guó)外報(bào)道發(fā)現(xiàn)男性患者均呈卷發(fā)改變，但女性患者中僅43%出現(xiàn)異常卷發(fā)。光鏡下可見念珠狀或結(jié)節(jié)狀脆發(fā)（毛發(fā)多處分段折裂），并可見毛發(fā)扭曲。4）其他表現(xiàn)?體溫不穩(wěn)定是突出癥狀，還可有喂養(yǎng)困難、體重不增等。另外，文獻(xiàn)報(bào)道的眼部異常包括不同程度視神經(jīng)萎縮、斜視、視力減退甚至失明等。2.輕型?智力正常或輕-中度發(fā)育落后，小腦功能障礙程度輕，癲癇出現(xiàn)時(shí)間常較晚，頭顱CT多正常，多數(shù)有毛發(fā)改變，皮膚松弛、色素淺，骨骼改變較輕，但關(guān)節(jié)過度伸展多見，動(dòng)脈造影可見血管迂曲。3.極輕型?即枕角綜合征(OHS)，臨床表現(xiàn)以結(jié)締組織異常及骨骼改變?yōu)橹?。與MD經(jīng)典型的主要區(qū)別在于頭部側(cè)位X線片上可見典型枕骨角（對(duì)稱性枕骨外生向下骨疣）?；純撼錾鷷r(shí)即可見皮膚松弛，體查可見臍疝或腹股溝疝。幾天后可能出現(xiàn)低體溫、黃疸、肌張力低下及喂養(yǎng)困難等臨床表現(xiàn)。隨后可出現(xiàn)難治性腹瀉或反復(fù)尿路感染。此外可見關(guān)節(jié)過度伸展、膀胱憩室、血管迂曲，但程度比經(jīng)典型者輕，智力正常或輕度落后，可有家族性自主神經(jīng)功能異常如體位性低血壓、低體溫，可伴運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后。身高一般正常，但經(jīng)?？梢姽趋栏淖?nèi)畿|干偏長(zhǎng)、肩膀及胸廓偏窄、漏斗胸、胸腰椎后凸或側(cè)彎等。肘關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，容易發(fā)生脫臼。診斷1.血清銅及血漿銅藍(lán)蛋白?患者血清銅和血漿銅藍(lán)蛋白均減低(<200mg/L)。MD血清銅0-55μg/dl低于枕角綜合征40-80μg/dl；Menkes病血清銅藍(lán)蛋白100-160mg/L低于枕角綜合征110-240mg/L。由于血銅以及銅藍(lán)蛋白濃度在正常新生兒可以很低，因此這些生化標(biāo)志在6月齡以上兒童的診斷中才有參考價(jià)值。培養(yǎng)成纖維細(xì)胞銅轉(zhuǎn)運(yùn)試驗(yàn)顯示細(xì)胞內(nèi)銅增加，胃腸道、腎及胎盤中銅濃度增高。新生兒和胎兒血漿胎盤銅濃度增加以及兒茶酚胺濃度異常是新生兒期MD快速、可靠的生化診斷指標(biāo)。2.兒茶酚胺?患者血漿和腦脊液中兒茶酚胺濃度異常，血清中多巴及2，3-二羥基吡啶(2，3-dihydroxypyridine)的比值(DOPA/DHP)>5(正常值范圍:1.7-3.3)，腦脊液中>1(正常值范圍:0.3-0.7)，尿中3-甲氧-4-羥基苯乙酸/3-甲氧-4-羥基扁桃酸(HVA/VMA)比值大于4，上述結(jié)果均表明多巴胺-β-羥化酶缺乏。3.頭顱影像學(xué)等檢查1）典型的MD頭顱MRI提示腦白質(zhì)損害，表現(xiàn)為髓鞘形成延遲和腦白質(zhì)脫髓鞘，彌漫性腦萎縮，腦室增大，血管扭曲，伴硬膜下血腫、滲出，易伴有顱內(nèi)出血等。磁共振質(zhì)子波譜提示乳酸峰升高，N-乙酰天冬氨酸/總肌酸（NAA/CREA）的比值減低。2）磁共振血管造影（MRA）可見腦血管“螺絲錐”樣改變。3）超聲心動(dòng)圖可見冠脈發(fā)育異常。4）X線片提示長(zhǎng)骨干骺端和沃姆骨(縫間骨)的骨刺形成，還可提示肋骨骨折/骨膜增生。同時(shí)可見先天性多發(fā)骨折、骨質(zhì)疏松、長(zhǎng)骨干骺端增寬等。5）腦電圖異常多為中-重度，但也可有正常記錄。6）視覺誘發(fā)電位提示振幅減低或消失；視網(wǎng)膜電流圖提示振幅減低，暗適應(yīng)較光適應(yīng)受損更重。4.基因測(cè)序?現(xiàn)可行的快速診斷MD方法之一是ATP7A?基因測(cè)序，為癥狀前診斷及遺傳咨詢提供了可靠方法。治療1.銅替代治療?因?yàn)镸D為腸道銅吸收障礙所致，所以口服銅治療無效，需腸外給予硫酸銅或組胺酸銅等替代治療，早期診斷后越早開始皮下注射銅，治療效果越好，可以早至胎兒期。硫酸銅的推薦劑量為<1歲:250μg，每天兩次皮下注射，>1歲:250μg，每天一次皮下注射。治療期間必須監(jiān)測(cè)血清銅離子濃度及銅藍(lán)蛋白水平，以保持血清銅濃度在正常范圍75-150μg/dl內(nèi)，避免過度治療。ATP7A功能未完全喪失者對(duì)治療反應(yīng)好。治療開始后2-3周血清銅和銅藍(lán)蛋白含量恢復(fù)正常，需要注意的是銅替代治療不能治愈Menkes病，患兒需終身治療。研究發(fā)現(xiàn)約50%患兒銅替代治療無效，部分嚴(yán)重患兒雖然完成癥狀前診斷并且進(jìn)行早期銅替代后仍然不能阻止病情進(jìn)展，而部分患兒經(jīng)治療壽命可以延長(zhǎng)多至15歲。有研究提示腦室內(nèi)注射組胺酸銅可能成為一種新的WD治療方法。2.對(duì)癥治療?包括應(yīng)用抗癲癇藥物，胃造瘺維持能量攝入、進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持，使用抗生素可能預(yù)防膀胱炎的發(fā)生，手術(shù)治療膀胱憩室炎，對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育落后進(jìn)行干預(yù)治療等。2022年07月19日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 Sandifer綜合征是一種以胃腸道癥狀和相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主的兒科疾病。Sandifer綜合征是1964年由奧地利人Kinsbourne首先報(bào)道，隨后英國(guó)神經(jīng)科醫(yī)生PaulSandifer對(duì)其進(jìn)行了更詳盡的闡述，因此以他的名字來命名。該綜合征與胃食管反流病（GERD）有顯著相關(guān)性，一開始可能令人擔(dān)憂，但這一疾病可通過適當(dāng)?shù)闹委熀妥o(hù)理得到有效的控制。2Sandifer綜合征的發(fā)病機(jī)制是什么？目前，該綜合征的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚。Sandifer綜合征在本質(zhì)上可能是神經(jīng)性的，甚至可能類似于癲癇癥狀，但其癥狀與患兒的胃腸道不適，特別是反流癥狀密切相關(guān)。遺傳和罕見疾病信息中心（GARD）專家還認(rèn)為：“患兒的肌張力障礙表現(xiàn)與胃食管反流有關(guān)，但其病理生理機(jī)制尚不清楚”。此外，一些研究也表明，患兒的抽搐癥狀和背拱癥狀也可能是患兒處理反流引起的疼痛的方式。3Sandifer綜合征有些什么樣的臨床表現(xiàn)？Sandifer綜合征的主要癥狀包括背部、頸部和四肢的扭轉(zhuǎn)和抽搐癥狀。這些動(dòng)作可能突然發(fā)生，持續(xù)1分種到數(shù)分鐘，每天發(fā)作次數(shù)可多達(dá)10次。大多數(shù)情況下，這些運(yùn)動(dòng)通常發(fā)生在患兒進(jìn)食誘發(fā)反流癥狀后。不同患兒之間癥狀可能不同，但癥狀可能包括以下：如圖所示：這是一名Sandifer綜合征患兒，發(fā)作時(shí)表現(xiàn)為姿勢(shì)僵硬，頭轉(zhuǎn)向右側(cè)，流涎。（圖片來源于MooreDM,RizzoloD(2018)Sandifersyndrome.JAAPA31(4):18–22.https://doi.org/10.1097/01.JAA.0000531044.72598.26）4Sandifer綜合征的診斷？Sandifer綜合征的早期診斷至關(guān)重要。雖然Sandifer綜合征本身是可以治療的，且預(yù)后良好，但其癥狀可能類似于其他更嚴(yán)重的疾病，因此，如果患兒出現(xiàn)上述癥狀，必須盡早得到正確的診斷。遺憾的是，Sandifer綜合征容易被誤診，其中嬰兒痙攣、癲癇或陣發(fā)性肌張力障礙是最常見的誤診。如果患兒可能患有Sandifer綜合征，應(yīng)該咨詢兒科醫(yī)生，對(duì)Sandifer綜合征做出正確的診斷。其中，兒科醫(yī)生對(duì)于患兒是否存在胃食管反流病十分警惕。對(duì)于缺乏典型表現(xiàn)的胃食管反流病患兒，其診斷可能需要借助食管鋇餐造影、24小時(shí)食管pH監(jiān)測(cè)、食管鏡、食管動(dòng)力學(xué)功能檢查（食管下括約肌功能）等手段。如圖所示：兒科pH監(jiān)測(cè)儀可用于診斷與Sandifer綜合征相關(guān)的GERD。（圖片來源于MooreDM,RizzoloD(2018)Sandifersyndrome.JAAPA31(4):18–22.https://doi.org/10.1097/01.JAA.0000531044.72598.26）5Sandifer綜合征的治療？Sandifer綜合征的治療主要是治療引發(fā)癥狀的根本原因——胃食管反流。這些治療涉及飲食和生活方式的改變、藥物治療，在罕見的情況下，還包括手術(shù)治療。①?嬰兒喂養(yǎng)變化：喂奶后讓寶寶直立；經(jīng)常幫助寶寶打嗝；可考慮少吃多餐。②?幼兒或兒童的喂食變化：減少脂肪或油炸食品的攝入；避免攝入易誘發(fā)反流的食物，如薄荷、咖啡因或番茄醬；某些哮喘藥物可能會(huì)增加反流癥狀；③?藥物治療：主要通過減少或中和胃酸含量來減輕反流癥狀。根據(jù)患兒的需要和年齡，這些藥物可能包括抗酸藥、組胺-2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑（PPI）等藥物。④?外科手術(shù)：在非常罕見的情況下，患兒可能需要手術(shù)治療與Sandifer綜合征相關(guān)的反流癥狀。最常見的外科手術(shù)有胃底折疊術(shù)，用以減少食物從胃反流的風(fēng)險(xiǎn)。2022年07月19日1230
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樊子川主治醫(yī)師 首都醫(yī)科大學(xué)附屬首都兒童醫(yī)學(xué)中心 新生兒內(nèi)科 小嬰兒處在生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，為了寶寶的健康成長(zhǎng)，一歲以內(nèi)嬰兒不能做的十件事，請(qǐng)各位寶爸寶媽仔細(xì)看完。1、不要墊枕頭嬰兒的頸椎發(fā)育不完全，還沒有形成頸椎前凸，過早的用枕頭會(huì)影響頸椎的發(fā)育，并且嬰兒用枕頭可會(huì)有窒息的風(fēng)險(xiǎn)。2、不要喝牛奶1歲以內(nèi)的小嬰兒無法消化牛奶，并且容易過敏。1歲以內(nèi)的寶寶要以母乳或者配方奶粉為食物來源。3、不要早于4個(gè)月或者晚于8個(gè)月添加輔食太早添加輔食消化不良，太晚會(huì)造成營(yíng)養(yǎng)不良，一般在6月齡左右添加輔食最好。4、不要加鹽、加糖過早的加鹽、加糖會(huì)增加腎臟負(fù)擔(dān)及未來發(fā)生高血壓、糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，而且過早刺激味蕾，會(huì)形成重口味，造成厭食、偏食。5、不要看任何的電子產(chǎn)品小嬰兒視力發(fā)育不完全，很容易造成近視、弱視。6、不要阻止寶寶吃手寶寶通過吃手來感知外面的世界，對(duì)寶寶身心發(fā)育是非常好的，把寶寶的手洗干凈就可以了。7、不要不清潔口腔寶寶乳牙萌出前要注意清潔寶寶口腔及舌苔，可以用舌苔刷等小工具輔助清潔口腔，乳牙萌出后就可以用含氟牙膏給寶寶刷牙，否則會(huì)造成齲齒及未來恒牙發(fā)育缺陷。8、不要坐學(xué)步車學(xué)步車不僅學(xué)不了走路，而且容易造成寶寶小腿受傷的安全隱患。9、不要親吻寶寶的嘴巴容易傳播病毒，造成親吻病，嚴(yán)重的情況可能會(huì)導(dǎo)致寶寶死亡。10、不要大力搖晃嬰兒大力搖晃嬰兒可能會(huì)造成嬰兒搖晃綜合征，顱內(nèi)出血等嚴(yán)重的問題。2022年07月16日975
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 Rett綜合征(Rettsyndrome，RTT)也被稱為雷特綜合征，是一種嚴(yán)重的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙性疾病。臨床表現(xiàn)為語言倒退、手部失用及刻板樣動(dòng)作，伴有嚴(yán)重精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯及倒退等癥狀。奧地利人AndreasRett于1966年首先描述。20世紀(jì)80年代BenHagberg的進(jìn)一步研究才使其得到國(guó)際醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。本病主要為女性發(fā)病，男童發(fā)病罕見，女童患病率為1/1.5萬～1/萬。01DMD病因Rett綜合征的主要致病基因是MeCP2，定位于染色體Xq28區(qū)，編碼MeCP2蛋白，在哺乳動(dòng)物的大腦中高度表達(dá)。MeCP2基因的序列或拷貝數(shù)改變可導(dǎo)致RTT或JWeCP2重復(fù)綜合征。此外，研究者在自閉癥患者中也發(fā)現(xiàn)了MeCP2表達(dá)水平的改變。也有部分患者是由于CDLK5、FOXG1基因的突變所致。99％的Mecp2突變都是新發(fā)突變，只有不到1％的病例有家族史。02DMD癥狀RTT的臨床表現(xiàn)具有階段性和與年齡相關(guān)。根據(jù)美國(guó)國(guó)家神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所2018年發(fā)布的RTT概況，RTT可分為四個(gè)階段：I期：發(fā)病早期停滯期通常在生后6~18個(gè)月出現(xiàn)，可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月、甚至1年以上?；純耗抗饨佑|減少，對(duì)玩具失去興趣，有孤獨(dú)癥樣表現(xiàn)，學(xué)習(xí)能力降低，獲得坐或爬行等運(yùn)動(dòng)技能延遲，頭圍增長(zhǎng)緩慢。一些受影響的兒童可能存在喂養(yǎng)困難和睡眠節(jié)律紊亂。這個(gè)階段很容易被父母忽視，因?yàn)榘l(fā)育遲緩才剛剛出現(xiàn)。II期：發(fā)育快速倒退期多在1~4歲開始，可持續(xù)數(shù)周到1年。多為漸進(jìn)性，也可能快速進(jìn)展。出現(xiàn)手刻板動(dòng)作，包括搓手、絞手、拍手、洗手樣動(dòng)作、吸吮手指、單手的手指搓動(dòng)等，入睡后消失；手功能逐漸喪失；呼吸節(jié)律異常，如陣發(fā)性過度通氣、屏氣、呼吸頻率增快等；逐漸出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、睡眠紊亂、情緒異常、易怒。頭圍的增長(zhǎng)更加緩慢。大約50%的患者會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作。Ⅲ期：假性穩(wěn)定期這一時(shí)期通常從2~10歲開始，可持續(xù)數(shù)年至10年。此階段手的失用、運(yùn)動(dòng)障礙和癲癇發(fā)作更加突出，而孤獨(dú)癥樣行為、情緒異常得到改善?；純簩?duì)周圍環(huán)境表現(xiàn)出一定的興趣，反應(yīng)力和注意力也有所恢復(fù)，尤其是強(qiáng)烈的眼神交流。IV期：晚期運(yùn)動(dòng)惡化期一般會(huì)在10歲后開始至成年，可持續(xù)數(shù)年或數(shù)十年。肌張力異常、脊柱側(cè)凸、凝視是此階段的特征?；颊呋顒?dòng)能力下降，出現(xiàn)肌張力異常、肌無力和運(yùn)動(dòng)遲緩，一些患者失去行走能力，但交流能力、認(rèn)知功能及手的技能不再退化，手的刻板動(dòng)作較之前減少，四肢可能發(fā)生萎縮和畸形，雙腳，手變小，關(guān)節(jié)攣縮等，也經(jīng)常發(fā)生骨折，最終生活需要依靠輪椅。03DMD檢查1、血液檢查患者是否存在貧血和電解質(zhì)紊亂等問題，如有貧血可見血紅蛋白、紅細(xì)胞數(shù)量等低于正常值。2、腦電圖腦電圖有助于Rett綜合征病情的評(píng)估，大部分患者腦電圖存在異常，可見癇樣放電、皮質(zhì)過度興奮等。3、基因檢測(cè)Rett綜合征的發(fā)生與基因有關(guān)，基因檢測(cè)可以發(fā)現(xiàn)MeCP2等基因的突變，有助于診斷本病。診斷4條主要標(biāo)準(zhǔn)中至少滿足2條主要標(biāo)準(zhǔn)：①部分或全部喪失已獲得的手部技能；②部分或全部喪失已獲得的言語能力；③步態(tài)異常：運(yùn)動(dòng)功能障礙或完全喪失；④手部刻板動(dòng)作，如絞手，拍手等。04DMD治療目前尚無有效治愈RTT的方法，但在不同的臨床階段應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)以改善癥狀。常用的治療措施包括：1、理療增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)能力，減緩關(guān)節(jié)、肌肉的變形、攣縮，協(xié)調(diào)平衡。2、抗癲癇治療對(duì)于有癲癇癥狀的患者給予相應(yīng)藥物進(jìn)行對(duì)癥治療。3、手術(shù)治療對(duì)于嚴(yán)重的脊柱彎曲可進(jìn)行手術(shù)治療，使軀體重新獲得平衡，阻止脊柱的繼續(xù)變形。治療進(jìn)展1、基因調(diào)控基因調(diào)控主要是以基因本身，RNA或MECP2蛋白為目標(biāo)。大多數(shù)的Mecp2突變抑制功能性蛋白產(chǎn)生，而不產(chǎn)生部分功能蛋白或負(fù)性蛋白。構(gòu)建載體進(jìn)行基因轉(zhuǎn)染是方法之一。腺相關(guān)病毒(AAV)可以透過血腦屏障，靜脈給以AAV9/Mecp2載體，可延長(zhǎng)模型小鼠的壽命和部分改善行為表型。2、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子調(diào)節(jié)劑腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)降低可能是RTT患者病理生理之一。D-環(huán)絲氨酸是具有抗菌作用和生物活性的D-丙氨酸類似物。D-環(huán)絲氨酸使模型小鼠海馬配對(duì)脈沖比率恢復(fù)正常，部分改善腦干和紋狀體的低BDNF水平，進(jìn)而減輕RTT患者神經(jīng)行為癥狀；另一項(xiàng)研究表明，BD.NF的一環(huán)形類似物和TrkB受體部分激動(dòng)劑LM22A-4可逆轉(zhuǎn)模型小鼠覺醒時(shí)的自發(fā)性呼吸暫停和呼吸異常。3、基因療法2022年3月Taysha基因治療公司宣布，臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)(CTA)，啟動(dòng)TSHA-102用于治療Rett綜合征的臨床開發(fā)。TSHA-102是Rett綜合征臨床開發(fā)中第一個(gè)也是唯一一個(gè)基因療法。數(shù)據(jù)顯示TSHA-102改善了Rett綜合征小鼠模型的生存、呼吸和運(yùn)動(dòng)功能，在六個(gè)月的NHPGLP毒理學(xué)數(shù)據(jù)顯示TSHA-102具有良好的安全性和耐受性，TSHA-102-1/2期臨床數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將于2022年底公布。05部分診療機(jī)構(gòu)北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)兒童醫(yī)院包新華博士,主任醫(yī)師,教授擅長(zhǎng)：小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如癲癇，腦炎，重癥肌無力，多發(fā)性硬化，播散性腦脊髓炎，遺傳代謝病與變性病等。出診科室：小兒神經(jīng)內(nèi)科出診時(shí)間：周一、周五上午（時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)）北京大學(xué)人民醫(yī)院秦炯主任醫(yī)師,教授擅長(zhǎng)：癲癇、神經(jīng)遺傳病、小兒神經(jīng)疾病的診治。出診科室：兒科出診時(shí)間：周二上午、周四下午（時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)）06患者組織Rett家庭關(guān)愛中心有一種幾乎只有美麗的小女孩罹患的罕見疾病，集腦癱，帕金森，癲癇，嚴(yán)重自閉以及天使綜合癥的癥狀都加之于她們身上，讓現(xiàn)代醫(yī)學(xué)束手無策，讓人類承受繁衍的代價(jià)。它就是（雷特）Rett綜合征。本公眾號(hào)是所有患者家庭及關(guān)注人士的一座橋梁。郵箱：chinarfcc@126.com微信公眾號(hào)：Rettgirl07日常管理1、日常中讓患者做一些經(jīng)過選擇的作業(yè)活動(dòng)，促進(jìn)手的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù),建立基本的日常生活技能。2、通過采用不同方法，與寶寶多進(jìn)行溝通玩耍如聽#Ds音樂等，拓展患兒與外界的交流，提高注意力和社會(huì)交往能力。2022年07月15日2259
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 Waardenburg綜合征（WS）又稱聽力-色素綜合征(auditory-pigmentarysyndromes)（瓦登伯格綜合征），1951年，荷蘭眼科學(xué)家及遺傳學(xué)家Waardenburg首次描述了Waardenburg綜合征的主要臨床特征并以其名字命名該綜合征。Waardenburg綜合征在一般人群中的發(fā)病率在1：32400-1：42000之間不等，在聾人群體中的發(fā)病率為0.9%-3%，是綜合征性耳聾中最常見的一種。Waardenburg綜合征是胚胎發(fā)育過程中神經(jīng)脊細(xì)胞衍生的黑色素細(xì)胞異常增殖、生長(zhǎng)、遷移、分化引起的一種疾病，表現(xiàn)為皮膚、毛發(fā)、眼睛以及耳蝸血管紋等處的黑色素缺如。Waardenburg綜合征的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性非常高，同一家系不同患者間表現(xiàn)差異也很大。主要的臨床表現(xiàn)包括感音神經(jīng)性耳聾、皮膚低色素(白化病)、白額發(fā)或早白發(fā)、虹膜異色。次要臨床表型有內(nèi)眥外移、一字眉或眉毛中部潮紅、高寬鼻根、鼻翼發(fā)育不良、先天性巨結(jié)腸（便秘腹痛）、肢體肌肉痙攣及指關(guān)節(jié)攣縮等。Waardenburg綜合征臨床上共分為4型，Waardenburg綜合征1型（OMIM193500）的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)1992年Farrer標(biāo)準(zhǔn)及1995年LiuXZ標(biāo)準(zhǔn)。其他3型均在Waardenburg綜合征1型基礎(chǔ)上作出分型診斷。Waardenburg綜合征1型患者必需同時(shí)滿足兩個(gè)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)或一個(gè)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)加兩個(gè)次要診斷標(biāo)準(zhǔn)。主要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：ⅰ先天性感音神經(jīng)性耳聾；ⅱa:虹膜色素分布異常：①完全虹膜異色②部分或片斷性虹膜異色分布③亮藍(lán)色虹膜；b:頭發(fā)低色素改變，表現(xiàn)為白額發(fā)；ⅲ內(nèi)毗異位:所有患者平均W指數(shù)>1.95；ⅳ一級(jí)親屬患病(父母、同胞、子女)。次要診斷標(biāo)準(zhǔn)：ⅰ皮膚低色素沉著(先天性白化病)；ⅱ一字眉或眉毛中部潮紅；ⅲ高寬鼻根；ⅳ鼻翼發(fā)育不良；ⅴ早白發(fā)(30歲之前頭發(fā)變白)。Waardenburg綜合征2型（OMIM193510）:無內(nèi)毗異位，其他臨床表現(xiàn)同WS1。Waardenburg綜合征3型（Klein-Waardenburgsyndrome,OMIM148820）:合并肢體肌肉痙攣及指關(guān)節(jié)攣縮，其他臨床表現(xiàn)同WSl。Waardenburg綜合征4型(Waardenburg-Hirschsprungdisease或Waardenburg-Shahsyndrome,OMIM277580):合并Hirschsprung氏病，常伴胃腸道畸形(如小結(jié)腸、新生兒腸梗阻、先天性巨結(jié)腸)。Waardenburg綜合征的病史詢問應(yīng)采集包括耳聾患者的一般信息、耳聾史、家族史、出生史、個(gè)人史(聾前傳染病、耳毒性藥物應(yīng)用情況、頭部是否受外傷)，詢問患者是否有大便習(xí)慣改變、嬰幼兒便秘腹痛病史，系統(tǒng)的體格檢查（尤其是檢測(cè)有無頭發(fā)及皮膚色素的改變、內(nèi)眥異位、鞏膜色素分布異常、高寬鼻根、一字眉或眉毛中部潮紅、頜面畸形、肢體肌肉痙攣及指關(guān)節(jié)攣縮、視野改變、視力下降、眩暈、耳鳴、鰓裂、囊腫或瘺管、耳前裂等）等部分組成，以排除環(huán)境因素導(dǎo)致的耳聾或者其他具有特殊臨床表現(xiàn)的綜合征性耳聾，如UsherSyndrome。Waardenburg綜合征的臨床表型比較復(fù)雜，涉及多個(gè)器官系統(tǒng)，故應(yīng)對(duì)患者及相關(guān)家系成員進(jìn)行包括耳、眼、皮膚、消化系統(tǒng)、骨骼肌肉與四肢關(guān)節(jié)的全面體格檢查。所有體檢應(yīng)均由專業(yè)的臨床醫(yī)生完成。懷疑有內(nèi)耳畸形的患者需進(jìn)行顳骨CT檢查，懷疑伴胃腸道閉鎖疾病的患者需進(jìn)行胃腸鋇餐檢查，四肢關(guān)節(jié)異常者可根據(jù)情況做X線照片。內(nèi)眥異位為Waardenburg綜合征1型的特征性表現(xiàn)，其發(fā)生率介于41.2%和99%之間，患者不僅單純表現(xiàn)內(nèi)眥向側(cè)方移位，瞳孔間距、外眥間距也同時(shí)增寬而最終導(dǎo)致眼距過寬，還往往同時(shí)具有鼻根寬展平坦，一字眉，鼻骨顯著發(fā)育不良等特征。W指數(shù)是衡量眼眥外移的客觀指標(biāo)。當(dāng)患者平均W指數(shù)>1.95可認(rèn)為其有內(nèi)眥移位。W指數(shù)計(jì)算公式:W=X+Y+a/b,X=(2a-0.2119c-3.909)/c,Y=(2a-0.2479b-3.909)/ba為內(nèi)眥間距，b為瞳孔間距，c為外眥間距。a、b、c距離單位為mm，測(cè)量如下圖1-2所示。Waardenburg綜合征在臨床特征及基因水平上均有高度的異質(zhì)性。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，目前至少有六種基因的突變可以導(dǎo)致Waardenburg綜合征，大多數(shù)Waardenburg綜合征1型和3型由PAX3基因突變引起；Waardenburg綜合征2型可以是由MITF基因、SNAI基因和SOX10基因的突變；與Waardenburg綜合征4型相關(guān)的基因分別是EDN3、EDNRB及SOX10。這類基因突變，導(dǎo)致胚胎發(fā)育過程中神經(jīng)脊細(xì)胞衍生的黑色素細(xì)胞異常增殖、生長(zhǎng)、遷移、分化，表現(xiàn)為皮膚、毛發(fā)、眼睛以及耳蝸血管紋等處的黑色素缺如，也就是Waardenburg綜合征。Waardenburg綜合征以常染色體顯性遺傳為主要遺傳方式，也就是父母一方有致病基因突變，后代有50%會(huì)遺傳到致病基因。小部分病例是發(fā)生在沒有家族史的家庭中（父母雙方且家族均沒有病史），這類病例是由基因中的新發(fā)突變（DeNovo突變）引起的。目前Waardenburg綜合征無法針對(duì)基因進(jìn)行治療，要重點(diǎn)關(guān)注寶寶的聽力和長(zhǎng)期便秘的情況。對(duì)于聽力損傷，要早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早康復(fù)，盡早行佩戴人工助聽裝置，以避免“因聾致啞”。對(duì)于再生育的評(píng)估，必須先明確大寶與父母的致病基因及遺傳方式，如明確后，可以在孕早期行絨毛膜穿刺或羊水穿刺檢查胎兒基因。部分診療機(jī)構(gòu)：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院聽力障礙及眩暈診治中心2022年07月15日1656
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馬曉麗副主任醫(yī)師 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院德州醫(yī)院 兒科 螨蟲在我們?nèi)粘Ｉ钪凶顬槌Ｒ?，一年四季均可接觸到，在家里的布藝沙發(fā)、厚重的窗簾、毛絨玩具等地方，有大量的螨蟲附著。有相當(dāng)多的哮喘及過敏性鼻炎的患兒對(duì)螨蟲過敏，那么我們?nèi)绾畏雷o(hù)呢?1)降低室內(nèi)相對(duì)濕度:將相對(duì)濕度控制在50%以下是控制螨及其過敏原水平最常用的方法。2)用防螨材料包裝的床墊和枕頭。這些由塑料、透氣材料、很細(xì)的織物纖維或非織物合成材料構(gòu)成的床品，可有效的防治螨蟲通過。3)床上用品的清洗、烘干和干洗:每周用等于或高于55℃的熱水洗一次可殺死螨和去掉絕大多數(shù)螨過敏原。用溫水或冷水清洗可去除絕大多數(shù)過敏原。如果溫度大于55℃、時(shí)間維持10分鐘，滾動(dòng)干燥機(jī)可殺死所有螨。干洗是殺死螨的有效方法。被褥定期陽光下暴曬(5~6小時(shí))和拍打（注：對(duì)花粉過敏的患兒，在花粉季來臨時(shí)時(shí)不能曬被子的）。4)地毯、窗簾和家庭裝飾的更換:不；建議用地毯；窗(布)簾或遮光簾應(yīng)換為百葉窗，家庭裝飾織物應(yīng)換為乙烯樹脂或皮革墊，家具可用木制家具。5)冷凍軟玩具和小件物品：如果孩子離不開毛絨玩具，可以換成體積較小的，便于清洗；在-17℃至-20℃冷凍軟玩具和小件物品(如枕頭和特殊衣物)至少24小時(shí)后，清洗這些物品以去除死螨和過敏原。2022年07月15日109
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 奶睡對(duì)越小的寶寶作用力越強(qiáng)，這和寶寶越小需求越簡(jiǎn)單越?jīng)]有分化有關(guān)，也就是吃睡玩的需求都能在媽媽的乳房這里獲得回應(yīng)，他們也會(huì)因此對(duì)乳房有極好的感受?？梢哉f，乳房就像第二個(gè)子宮。但正常情況下，隨著孩子的成長(zhǎng)，他們的認(rèn)知能力、活動(dòng)能力都有了提升，看到和感受到的世界也變得豐富，乳房的回應(yīng)能力就越來越不能滿足寶寶的需要，需要養(yǎng)育者不斷地在乳房以外加入其他回應(yīng)方式來滿足寶寶吃睡玩各方面不斷成長(zhǎng)起來的需求。這也是一些大寶寶奶不睡，吃奶不專心的原因。也就是說，如果隨著寶寶的成長(zhǎng)，寶寶對(duì)乳房的需求沒有減少甚至在增加，家長(zhǎng)除了需要考慮是否有什么特別的事情發(fā)生，比如搬家、更換主要養(yǎng)育者等，還要考慮的是乳房以外的其他活動(dòng)是否較少，或者不夠適應(yīng)寶寶當(dāng)下的發(fā)展需要，使得寶寶無法通過其他方式來紓解自己身體和大腦發(fā)育帶來的更高需求，轉(zhuǎn)而退一步向乳房反復(fù)索求。因此，并不是奶睡有依賴性，而是我們提供的其他方式不能很好地回應(yīng)孩子的需求，或者與孩子的需求不匹配，讓孩子只能選擇印象中感受最好的方式來安撫自己；也并不是越晚越難斷夜奶，相反，只要能隨著孩子的成長(zhǎng)，匹配適合的回應(yīng)方式，孩子對(duì)奶睡要求的比例只會(huì)慢慢下降，而不是提升。2022年07月06日115
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 在早期，和奶粉喂養(yǎng)比起來，母乳寶寶的喂養(yǎng)頻次通常更高，但這并不代表母乳寶寶的睡眠能力有問題，或者睡眠總時(shí)長(zhǎng)不足，這樣的狀態(tài)與寶寶胃容量小，母乳消化利用率高有關(guān)系，也和寶寶正在發(fā)育的神經(jīng)系統(tǒng)特點(diǎn)有關(guān)系。這樣的狀態(tài)其實(shí)有助于早期親子依附關(guān)系的形成，并有效降低嬰兒猝死癥的發(fā)生率（反過來說，即奶粉喂養(yǎng)寶寶的嬰兒猝死癥發(fā)生率更高）。美國(guó)兒醫(yī)協(xié)會(huì)（AAP）2011年的研究表明，母乳寶寶和奶粉寶寶的總睡眠時(shí)長(zhǎng)沒有差異，6個(gè)月大之后，母乳和奶粉在消化上的差異并不顯著作用于寶寶的睡眠狀況，最終決定寶寶睡眠狀況的，是很多個(gè)因素的綜合。也就是說，母乳的自然喂養(yǎng)方式或是母乳成分并不會(huì)造成寶寶睡眠能力不足，如果單純因?yàn)檫@個(gè)原因斷夜奶，等于為了不存在的風(fēng)險(xiǎn)，放棄了可以確定的益處，卻不一定能實(shí)現(xiàn)自己想要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)，因?yàn)槟谭畚桂B(yǎng)的寶寶也可能睡不了整夜。2022年07月06日209
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 1、斷夜奶的決定斷夜奶不該是一個(gè)一拍腦門的決定，它需要家長(zhǎng)們仔細(xì)的了解和評(píng)估孩子和自己的真實(shí)的內(nèi)在需求再做出。2、做好睡眠基礎(chǔ)工作在真正實(shí)施“斷夜奶”這項(xiàng)具體的工作之前，還要做一些基礎(chǔ)的準(zhǔn)備工作。1）明確生理發(fā)展階段的需求首先，要做的是再次確認(rèn)寶寶的發(fā)展階段的需求。寶寶的生長(zhǎng)發(fā)育要是正常且健康的，月齡至少在6個(gè)月以上。有一些寶寶可能很早就有完全不吃夜奶的傾向，如果白天的喂食非常良好，生長(zhǎng)發(fā)育的情況也很正常，那么即便是在6個(gè)月之前，也是可以的。但對(duì)于3個(gè)月以下的寶寶，不管發(fā)育是否良好，都不建議完全的消除夜奶。另外，在猛長(zhǎng)期、大動(dòng)作發(fā)展期、家庭變故的時(shí)期等，寶寶本來就比較容易出現(xiàn)夜醒，夜奶在這些時(shí)期的功能可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了滿足生理需要。如果可能，盡量不要選在這些時(shí)期迎難而上。其次，是媽媽的需求。有些媽媽想要實(shí)現(xiàn)純母乳喂養(yǎng)，夜奶也是在保證相應(yīng)的泌乳量，對(duì)于保持和實(shí)現(xiàn)純母乳喂養(yǎng)的目標(biāo)來說，斷夜奶的嘗試可能會(huì)帶來反向的效果。2）睡眠基礎(chǔ)的建立在已經(jīng)確保了天時(shí)地利之后，就可以開始著手做一些前期的準(zhǔn)備工作。從廣義上來講，睡眠基礎(chǔ)是建立良好睡眠習(xí)慣的根本，也是實(shí)施一切睡眠引導(dǎo)的前提核心。睡眠基礎(chǔ)簡(jiǎn)單理解就是：規(guī)律作息；建立睡前儀式；改善睡眠環(huán)境。對(duì)小月齡的寶寶來說，他們身體能力還不足以完全實(shí)現(xiàn)規(guī)律的作息，那么我們可以做得更多的是后兩者。睡前儀式能幫助建立新的睡眠聯(lián)想，好的睡眠環(huán)境也同樣可以起到這樣的效果，并讓寶寶感到安全。“睡眠儀式”通常的形式是在每晚睡覺之前的30至60分鐘，進(jìn)行一系例放松身心的活動(dòng)，幫助入睡者做好入睡準(zhǔn)備。它的原理是：人類是習(xí)慣性的動(dòng)物，每日的睡眠儀式形成習(xí)慣，有肋于我們的大腦識(shí)別就寢的時(shí)間，并視為睡眠的先兆，起到鎮(zhèn)靜的作用，讓入睡變得更加容易。通常的睡眠儀式可以包括，調(diào)暗的燈光，固定的語言或聲音或是舒緩的肢體動(dòng)作，讓人感到放松的陪伴物，甚至是熟悉的氣味等等，隨著孩子的成長(zhǎng)，儀式的內(nèi)容也可以根據(jù)他們的發(fā)展特點(diǎn)做出“升級(jí)”，比如從聽兒歌升級(jí)為講故事等等。3）獲得家人的支持不同家庭成員自身的特點(diǎn)和獨(dú)特的人生經(jīng)驗(yàn)，使得每一個(gè)人對(duì)于睡眠的認(rèn)知都不同。老人們可能覺得夜醒是非常正常的，孩子是需要哄睡的，這些困難都不是困難；爸爸可能覺得醒了就喂奶唄，反正不是我喂。但是媽媽一定覺得我被所有人隔離了，沒有自己的生活，只有眼前這個(gè)人的屎屁尿。所以，在解決寶寶的夜奶、奶睡問題的時(shí)候，如果可以獲得家人的支持，當(dāng)然是最好不過的了。3、具體的行為干預(yù)1）保證白天的攝入充足寶寶每一天對(duì)奶量的總體需求是基本固定的，要想減少晚上的奶量，那就先要保證白天的攝入是充足的，這樣才能避免寶寶晚上因?yàn)轲囸I而醒來。2）入睡方式的優(yōu)化當(dāng)奶量的大部分已經(jīng)放到白天時(shí)，距離減少或者消除夜奶的目標(biāo)就非常進(jìn)了。下一步需要適當(dāng)?shù)嘏浜先胨绞降膬?yōu)化來幫助我們達(dá)到最終的目標(biāo)。通常對(duì)于奶睡的寶寶，夜醒時(shí)要吃夜奶的幾率就會(huì)高一些，而且很可能就是無奶不睡，然后吃得次數(shù)多了無法消化，又造成夜醒，因?yàn)椴粫?huì)其他入睡方式所以又被奶睡，這樣惡性循環(huán)下去?？梢栽诎滋炀烷_始嘗試，一方面逐漸淡化奶睡，也就是讓寶寶逐漸適應(yīng)沒有乳房的入睡，另一方面則需要引入新的入睡方式來替代奶睡，也就是建立新的聯(lián)想來替代舊的聯(lián)想。這一步可急不得，不能讓寶寶感覺失去了什么，而是要感覺得到了什么，或者至少失去和得到是扯平的，他可以接受。千萬不要操之過急，讓寶寶因?yàn)槭チ四趟憛捫聛淼摹罢碱I(lǐng)者”。也就是說在這個(gè)階段，奶睡并不是立即消失，而是和其他安撫方式并存，然后再隨著寶寶接受度提高不斷增加其他安撫方式的比例。3）循序漸進(jìn)地減少夜奶量在減少夜奶的方法中，可以參考的是減次減量法。減次減量法：觀察記錄寶寶夜間進(jìn)食的間隔，然后以目前的進(jìn)食間隔為基礎(chǔ)，每晚增加30分鐘，直到家長(zhǎng)可以接受的夜奶間隔。如果家長(zhǎng)愿意，也可以選擇隔1天拉長(zhǎng)30分鐘。如果是喝奶瓶的寶寶，可以逐漸減少每一次夜奶的量。先記錄每次進(jìn)食的量，然后每晚減少30ml，等寶寶的夜奶控制在1~2次的時(shí)候，總奶量在30~60ml，也就說明寶寶的大部分奶量已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了白天。2022年07月06日96
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 對(duì)寶寶來說，夜奶的產(chǎn)生主要是基于以下三個(gè)原因：1）生理需要理論上講，孩子6個(gè)月的時(shí)候（最保守的說法是9個(gè)月），如果白天攝入得當(dāng)，發(fā)育良好，那么的確有生理基礎(chǔ)保證夜間可以不用吃奶。所以在此之前，夜奶的需求都有可能因?yàn)樾枰M(jìn)食。如果是早產(chǎn)寶寶或者一些有其他特殊情況的寶寶，進(jìn)食的需求可能延續(xù)到更大的月齡。2）聯(lián)結(jié)需要在媽媽白天上班無法提供陪伴，或者是改變了家庭環(huán)境、照顧人等情況下，都有可能造成夜奶增多，或者已經(jīng)沒了的夜奶又恢復(fù)回來。這種夜奶可能發(fā)生在任何月齡，和進(jìn)食無關(guān)，是寶寶和媽媽在夜間建立連接的一種方式。同時(shí)，當(dāng)孩子生病了、不舒服了或者是在自己睡不回去的情況下，都有可能期望媽媽用喂奶的方式來安撫自己。3）睡眠聯(lián)想還有一種夜奶的原因是睡眠聯(lián)想。比如入睡的時(shí)候是吃奶入睡的，在夜里醒來的時(shí)候就希望可以繼續(xù)用吃奶的方式睡回去。這也和進(jìn)食無關(guān)，是入睡方式的一種復(fù)刻。以上三點(diǎn)，也常常是我們嘗試斷夜奶要走的三個(gè)途徑，也就是如果要斷夜奶，這幾個(gè)需要至少得有奶睡以外的滿足方式。2022年07月06日147
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兒童保健相關(guān)科普號(hào)
脊柱骨科鄭帥醫(yī)生
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南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院
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中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院
內(nèi)分泌科
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祝忠群醫(yī)生的科普號(hào)
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