藥物性肝損傷北京大學(xué)第一醫(yī)院?感染疾病科暨肝病中心?王艷?轉(zhuǎn)氨酶升高的原因排查是感染疾病科醫(yī)師臨床日常中最常見的工作內(nèi)容之一。嗜肝病毒、非嗜肝病毒、自身免疫紊亂、酒精、脂質(zhì)代謝異常、遺傳代謝異常、血供異常、藥物等多種因素均可導(dǎo)致不同程度的急性或慢性性肝損傷。而藥物性肝損傷由于目前仍缺乏特異性診斷生物指標(biāo)，需要排他性診斷，臨床診斷相對困難，也越來越收到臨床醫(yī)師的重視。藥物化學(xué)物進(jìn)入機體后大多數(shù)需要在肝臟完成大部分的代謝過程。藥物及化學(xué)物通過I相代謝酶細(xì)胞色素P450酶完成第一步的氧化、還原、水解等反應(yīng)，增加藥物化學(xué)物的水溶性，進(jìn)而再由一系列II相代謝酶完成合成轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步提高藥物或化學(xué)物的極性，增加水溶性，利于藥物化學(xué)物的排出；少數(shù)藥物還需要III相代謝酶完成至膽汁排泌；在任何一個藥物或化學(xué)物代謝的環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，不管是藥物過量導(dǎo)致的中間產(chǎn)物蓄積、還是中間產(chǎn)物結(jié)合過程誘發(fā)的異常免疫反應(yīng)，均可導(dǎo)致肝臟損傷，可以累及肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等，臨床上表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶顯著升高；黃疸，瘙癢，腹水、甚至肝衰竭。因為藥物過量導(dǎo)致的藥物性肝損傷（比如非甾體解熱鎮(zhèn)痛類藥物），臨床可預(yù)見，與劑量相關(guān)，成為“肝臟固有損傷”，診斷相對容易；但大多數(shù)藥物化學(xué)物引起藥物性肝損傷與患者的基因背景、免疫系統(tǒng)狀態(tài)、代謝酶的活性等多種因素相關(guān)，與接觸劑量不一致，臨床不可預(yù)見，又稱為“肝臟異質(zhì)性損傷”，診斷困難；另外近年隨著PD-1單抗、PD-L1單抗、CTLA-4單抗這些免疫檢查點抑制劑在腫瘤患者的臨床應(yīng)用增多，因免疫活化導(dǎo)致的間接肝損傷作為藥物性肝損傷的一種新的類型逐步受到關(guān)注。那么多種藥物性肝損傷，如何診斷？分幾步診斷？第一步---加減法-RACUM積分的計算判斷可能性。（RACUM積分根據(jù)服藥時間、服藥到發(fā)病間隔時間、排除其他疾病的可能性（比如病毒感染啦、自身免疫性肝病、酒精性肝病、代謝性肝病、全身其他疾病累及肝臟、肝臟血管疾病等，進(jìn)行打分）超過8分，非?？赡茉\斷成立；6-8分，很可能；3-5分，可能性相對較低；3分以下，基本不考慮。第二步---乘除法-進(jìn)行疾病分類。計算ALT上升的倍數(shù)與ALP上升的倍數(shù)（著名的R值）。R值超過5--肝細(xì)胞損傷型（此型多僅表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，無黃疸，病程相對短）；R值小于2---淤膽型（此型多出現(xiàn)黃疸、病程長、恢復(fù)慢，有部分慢性化，甚至誘導(dǎo)發(fā)展為自身免疫性肝炎）；R值介于2～5之間，混合型，肝細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞可能均有損傷。第三步---病情評估-嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重程度1級-總膽紅素不超過50umol/L，轉(zhuǎn)氨酶升高，凝血功能正常；2級-總膽紅素超過50umol/L，但不超過100umol/L，轉(zhuǎn)氨酶升高，凝血功能可能降低；3級-總膽紅素超過100umol/L，轉(zhuǎn)氨酶升高，凝血功能可能下降；4級-符合肝衰竭標(biāo)準(zhǔn)；（個人認(rèn)為不用看0級和5級的分類標(biāo)準(zhǔn)，因為0級沒肝損傷；5級致死性損傷。均與后續(xù)治療無關(guān)）。第四步---找出犯罪藥物-明確可疑藥物是什么至關(guān)重要，以防重蹈覆轍。因為藥物性肝損傷再發(fā)，會比第一次發(fā)病起病快、病情重、恢復(fù)慢。查查曾經(jīng)上報的引起肝損傷的藥品、保健品、化學(xué)成分、中草藥成分等…不要掉以輕心，就連食品添加劑都榜上有名！防不勝防。第五步---制定計劃-病程中規(guī)律監(jiān)測各項指標(biāo)，注意有無慢性化的趨勢，有沒有發(fā)展轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砻庖咝愿窝住Ｒ驗樵\斷還沒有結(jié)束，不同診斷的治療方案不盡相同。第六步---停藥-其實是接診后與上述五步同一時間做出的決定。但如果可疑藥物相當(dāng)重要（如腫瘤患者的不能替換的化療藥物、比如嚴(yán)重感染患者的敏感抗生素等），要重新評估肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及其他肝臟相關(guān)情況、功能以及臨床癥狀，權(quán)衡利弊，由主管大夫綜合分析后做出判斷。以下停藥標(biāo)準(zhǔn)僅供參考：1.ALT或AST＞8ULN；2.ALT或AST＞5ULN持續(xù)2周；3.ALT或AST＞3ULN并且（TBL＞2ULN或INR＞1.5）；4.ALT或AST＞3ULN并伴隨逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐右上腹痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5%）。第七步-保肝治療-1，抑制炎癥反應(yīng)、肝臟損傷，異甘草酸鎂可以選擇；2，促進(jìn)膽汁排泌，熊去氧膽酸、s腺苷蛋氨酸可以考慮使用；3，關(guān)于激素，使用的時機、劑量、療程、適應(yīng)癥，對于有自身免疫性肝炎傾向的患者效果較好，但一定要考慮禁忌癥并監(jiān)測不良反應(yīng)；4，當(dāng)然，如果出現(xiàn)肝衰竭，按肝衰竭治療原則處理，人工肝、甚至肝移植都要考慮并全力以赴準(zhǔn)備。最后，介紹幾個可以查找可疑藥物的網(wǎng)站：HepaTox，LiverTox，NCBI等等。目前非甾體類消炎止痛藥、各類抗菌藥物、生物制劑、精神神經(jīng)類藥物、中藥保健品等均可導(dǎo)致藥物性肝損傷。臨床發(fā)現(xiàn)可致肝損傷的常用中藥有：黃藥子、菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、艾葉、望江南、蒼術(shù)、天花粉、桑寄生、貫眾、蒲黃、麻黃、柴胡、番瀉葉、蜈蚣、合歡皮、丁香，川楝子、鴉膽子、毛冬青、蓖麻子、黎蘆、丹參、罌粟、桑寄生、姜半夏、澤瀉、大黃、虎杖、貫眾、艾葉、千里光、防己、土荊芥、肉豆蔻、商陸、常山、大楓子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黃芩、纈草、烏頭、白果等。已知臨床上可引起肝損傷的中藥復(fù)方制劑有：壯骨關(guān)節(jié)丸、小柴胡湯、大柴胡湯、復(fù)方青黛膠囊(丸)、克銀丸、消銀片(丸)、消核片、白癜風(fēng)膠囊、白復(fù)康沖劑、白蝕丸、六神丸、疳積散、麻杏石甘湯、葛根湯、大黃牡丹皮湯、防風(fēng)通圣散、濕毒清、血毒丸、追風(fēng)透骨丸、消咳喘、壯骨伸筋膠囊、骨仙片、增生平、六神丸、牛黃解毒片、天麻丸、復(fù)方丹參注射液、地奧心血康、昆明山海棠片等。

堿性磷酸酶分布廣泛，可存在于人體的肝膽系統(tǒng)、腎臟、腸道、骨骼等部位，并經(jīng)肝臟向膽外排出。出現(xiàn)堿性磷酸酶偏高的情況，可能是生理因素導(dǎo)致的，也可能是肝膽疾病、骨骼疾病、藥物作用等引起的。1.生理因素。堿性磷酸酶偏高可能是生理因素導(dǎo)致的，比如兒童以及青少年正處于骨骼生長發(fā)育期，可出現(xiàn)生理性堿性磷酸酶增多。其次，孕婦由于新陳代謝增強導(dǎo)致肝臟負(fù)擔(dān)加重，也有可能導(dǎo)致堿性磷酸酶暫時偏高。2.肝膽疾病。由于肝膽系統(tǒng)中存在較多堿性磷酸酶，如果患有某些肝膽疾病，比如肝硬化、肝癌、膽管炎、膽囊炎等，則有可能導(dǎo)致堿性磷酸酶偏高。3.骨骼疾病。由于骨組織中的堿性磷酸酶較活躍，因此如果患有骨骼疾病時，有可能出現(xiàn)堿性磷酸酶偏高，比如骨髓炎、佝僂病、骨質(zhì)疏松、骨腫瘤等。4.藥物作用?；颊呓诜媚承┧幬?，比如慶大霉素、紅霉素、卡那霉素等抗生素，或是巴比妥類藥物等，都可能引起堿性磷酸酶偏高。