很多患者會因為體檢中的甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，簡稱AFP）升高來咨詢我：“任醫(yī)生，我這個腫瘤指標(biāo)偏高一些，是不是肝臟有問題？會不會得了肝癌？”首先要強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)，大家口中常提到的“肝癌”，其實指的是原發(fā)性肝癌?！霸l(fā)性”顧名思義是指肝臟本身長出來的腫瘤。而其他器官生長的惡性腫瘤，比如結(jié)直腸癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、腎癌等轉(zhuǎn)移到肝臟形成的腫瘤，則叫做轉(zhuǎn)移性肝癌或繼發(fā)性肝癌。原發(fā)性肝癌又可以根據(jù)腫瘤細(xì)胞起源的不同，分為肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma，簡稱HCC）和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，簡稱ICC），前者大致占總數(shù)85%，后者占10%左右。肝癌總體惡性程度高，預(yù)后差，總體5年生存率約20-30%。甲胎蛋白（AFP）是一種胚胎發(fā)育期所產(chǎn)生的糖蛋白，正常人血清中的AFP含量一般＜20ng/mL。由于大多數(shù)肝細(xì)胞癌的癌細(xì)胞分泌大量的AFP，因此AFP被認(rèn)為是診斷肝細(xì)胞癌的腫瘤指標(biāo)，常用于肝癌診斷及治療后的療效監(jiān)測。但在實際檢測中，常出現(xiàn)正常人存在AFP異常升高（假陽性）或肝癌患者AFP正常（假陰性）的情況，這究竟是怎么一回事呢？我們先說前者（假陽性），其實一些特殊生理狀態(tài)本身會引起AFP波動。如AFP源自胚胎的肝細(xì)胞，所以妊娠期婦女的AFP會出現(xiàn)生理性升高。而病毒性肝炎（乙肝、丙肝等）、肝硬化、生殖系統(tǒng)腫瘤（睪丸、卵巢腫瘤）等狀態(tài)也會引起AFP升高。有經(jīng)驗的肝膽外科醫(yī)生面對患者AFP升高現(xiàn)象，首先會通過詢問病史和簡單檢查排除這些因素。但需要注意的是，肝炎和肝硬化本身是肝癌的高危因素，所以在肝炎肝硬化同時AFP升高的情況下，患者必須完善相關(guān)影像學(xué)檢查并動態(tài)監(jiān)測AFP才能判斷是否存在肝癌。接下來我們說一下發(fā)生肝癌但AFP正常的情況（假陰性），這部分AFP陰性患者在確診肝癌總?cè)藬?shù)中占約30%。由此可見如果以AFP陽性作為肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，相當(dāng)數(shù)量的肝癌是會被漏診的。近年來，臨床上不斷開發(fā)新興腫瘤指標(biāo)對肝癌診斷進(jìn)行補(bǔ)充，其中最有價值的是甲胎蛋白異質(zhì)體和異常凝血酶原這兩個指標(biāo)。雖然是后起之秀，但這兩者對肝細(xì)胞癌診斷是強(qiáng)有力的補(bǔ)充，且已經(jīng)進(jìn)入各大三甲醫(yī)院肝癌腫瘤指標(biāo)的項目。此外經(jīng)典腫瘤指標(biāo)CA199對肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）的鑒別意義更強(qiáng)。另外需要提醒大家的是，臨床化驗指標(biāo)都存在一個統(tǒng)計學(xué)上的正態(tài)分布區(qū)間，參考值范圍就是這個區(qū)間內(nèi)的正常人群測量值范圍，但總有極少部分正常人的測量值超過這個范圍（并不意味著他們本身有異常）。這部分的比例很小，但因為我國人口基數(shù)大，所以最終存在相當(dāng)數(shù)量正常人會出現(xiàn)這種腫瘤指標(biāo)高于參考值范圍的情況。如果自己恰巧碰到這種情況，不必過于擔(dān)心，可以每隔1-2個月查一次AFP，進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測觀察。如果AFP數(shù)值穩(wěn)定在一定范圍內(nèi)，沒有明顯升高趨勢，即可排除病理性因素。總結(jié)一下，首先我們要清楚的認(rèn)識到，AFP只是眾多診斷肝癌的腫瘤標(biāo)志物之一，這些腫瘤指標(biāo)僅供臨床醫(yī)師參考，是不能作為肝癌確診的標(biāo)準(zhǔn)。AFP陽性的正常人群常因這個指標(biāo)升高而長期焦慮抑郁，而AFP陰性的肝癌患者則會疏忽腫瘤相關(guān)檢查，最終發(fā)展為晚期肝癌。除了腫瘤指標(biāo)，肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)更需要結(jié)合患者肝炎病史，以及超聲、磁共振等影像學(xué)檢查，進(jìn)行綜合判斷。其中超聲造影（contrastenhancedultrasonography，簡稱CEUS）以及肝臟增強(qiáng)磁共振（肝臟增強(qiáng)MR）檢查是目前診斷肝癌準(zhǔn)確率最高的影像學(xué)檢查。廣大患者尤其是存在肝癌高危因素的人群，應(yīng)在專業(yè)肝膽外科醫(yī)生指導(dǎo)下完成合理和必要的腫瘤篩查項目，決不能因為腫瘤指標(biāo)檢查的簡潔，而放棄相對復(fù)雜的影像學(xué)檢查。

???IgG4相關(guān)疾病(IgG4-RD)是近年來新認(rèn)識的一種全身性自身炎癥伴纖維化的疾病，幾乎可累及人體的各個器官。IgG4-RD于2003年首次被提出，主要表現(xiàn)為自身免疫性胰腺炎，隨后發(fā)現(xiàn)其他臟器，如膽管、腹膜后、硬腦膜等，亦可出現(xiàn)與胰腺病變類似的組織病理學(xué)表現(xiàn)[1]。大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤和纖維化為此類疾病的標(biāo)志性病理特征。根據(jù)受累部位不同，IgG4-RD被分為四種表型：肝膽胰病變(31%)、伴或不伴主動脈炎的腹膜后纖維化(24%)、頭頸部病變(24%)和伴或不伴全身受累的Mikulicz's綜合征(22%)[2-4]，由此可見，肝膽胰是IgG4-RD最常見的受累部位[5]。本文就IgG4相關(guān)肝膽胰疾病診斷和治療的最新進(jìn)展，擇要介紹如下。1、IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的臨床表現(xiàn)1.1??IgG4相關(guān)自身免疫性胰腺炎(IgG4-AIP)???胰腺是IgG4-RD中第一個被描述的受累部位。IgG4-AIP好發(fā)于60歲左右的中老年男性，通常表現(xiàn)為無痛性黃疸，伴有高血糖、脂肪瀉等胰腺內(nèi)、外分泌功能不全的表現(xiàn)，急性疼痛性胰腺炎在IgG4-AIP中較罕見[6]。1.2??IgG4相關(guān)硬化性膽管炎(IgG4-SC)???IgG4-SC是IgG4-AIP患者最常見的胰腺外表現(xiàn)。IgG4-SC在男性中多見，男女比例約4∶1，87%~92%的IgG4-SC伴有1型AIP，較少獨(dú)立出現(xiàn)[7]。IgG4-SC常表現(xiàn)為梗阻性黃疸(70%~80%)、體質(zhì)量減輕和腹痛，然而目前沒有特異性的癥狀能夠可靠的區(qū)分IgG4-SC與其他原因引起的膽道梗阻。同時，除了膽管系統(tǒng)，IgG4+漿細(xì)胞浸潤和纖維化可使膽囊壁增厚，但患者通常無臨床癥狀[8]。1.3??IgG4相關(guān)的肝臟病變????IgG4相關(guān)的肝臟病變分為兩種類型，IgG4相關(guān)自身免疫性肝炎(IgG4-AIH)及IgG4相關(guān)肝病，前者與自身免疫性肝炎(AIH)表現(xiàn)相同，后者可能為IgG4-RD原發(fā)肝實質(zhì)病變、IgG4-SC肝病、IgG4-SC繼發(fā)肝損傷三種因素共同導(dǎo)致。IgG4相關(guān)的肝臟病變可無明顯臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重的患者可表現(xiàn)為乏力、食欲下降、惡心、嘔吐、皮膚鞏膜黃染、瘙癢等。2、IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的實驗室檢查2.1??血清IgG4水平????血清中IgG4水平升高最初被認(rèn)為是診斷IgG4-RD的關(guān)鍵特征，但后續(xù)研究證實，很多和IgG4-RD相似的腫瘤或炎癥性疾病，如胰腺癌、淋巴瘤、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性小血管炎、Castleman病等，均可導(dǎo)致血清IgG4水平升高，而一部分活檢證實為IgG4-RD的患者，血清IgG4水平正常[9]。????超過50%的IgG4-AIP或IgG4-SC患者血清中總IgG水平升高。55%~97%的IgG4-RD患者血清IgG4水平升高，尤其是在亞洲患者中，并且與受累器官數(shù)目相關(guān)，多器官受累情況下血清IgG4水平正常相對罕見[10]。有研究指出血清IgG4水平>2.5g/L有助于鑒別原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)和IgG4-SC，其敏感度為67%~89%，特異度為95%；也有研究將血清IgG4水平>5.6g/L作為區(qū)分IgG4-SC和PSC、膽管癌的界值，診斷特異度和陽性預(yù)測值可提高至100%[11-12]。此外，有研究[13]證實血清IgG4水平>1.8g/L、>2.1g/L對于鑒別3型和4型IgG4-SC與膽管癌的特異度分別為97%、100%。????通過監(jiān)測血清IgG4水平來評估疾病活動度，可能僅對部分患者有幫助，大多數(shù)患者在接受糖皮質(zhì)激素或B細(xì)胞清除治療后血清IgG4水平迅速下降，然而仍有部分患者在臨床緩解期血清IgG4水平并未降至正常范圍。此外，有研究[14]報道約10%血清IgG4水平正常的患者會出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。2.2??其他實驗室指標(biāo)????除了抗核抗體、類風(fēng)濕因子低滴度陽性外，其他疾病特異性抗體通常陰性。血清IgE水平升高和外周嗜酸性粒細(xì)胞增多已被證明是IgG4-RD的常見實驗室特征[15]。在IgG4-AIP或IgG4-SC患者中，35%~60%血清IgE水平升高，25%~38%外周嗜酸性粒細(xì)胞增多[16]。有研究[17]報道在IgG4升高的情況下，血清IgE水平>979.2ng/mL，對于診斷IgG4-RD的敏感度為88%，特異度為86%。與其他自身免疫性疾病或感染性疾病以及腫瘤等不同，IgG4-RD患者的血清炎癥指標(biāo)是非特異性的，紅細(xì)胞沉降率(ESR)可以中等程度升高，C反應(yīng)蛋白(CRP)通常是正常的，腹膜后及主動脈受累的患者，CRP可升高。低補(bǔ)體血癥在IgG4-RD中普遍存在，治療后補(bǔ)體可恢復(fù)正常，因此，補(bǔ)體也被認(rèn)為與病情活動相關(guān)。2.3??新型診斷標(biāo)志物????隨著對IgG4-RD免疫機(jī)制的理解深入，目前已發(fā)現(xiàn)一些新的血清學(xué)和細(xì)胞學(xué)生物標(biāo)志物，但是這些新型標(biāo)志物還有待大規(guī)模臨床研究證實。有研究[18]提出血清IgG4/IgG>10%或IgG1/IgG4>24%可提高診斷的特異度。Doorenspleet等[19]發(fā)現(xiàn)，外周血中IgG4/IgG的RNA比例>5%可以準(zhǔn)確的區(qū)分IgG4-SC和肝臟惡性腫瘤以及其他炎癥反應(yīng)，該項指標(biāo)的敏感度為94%，特異度為99%。另外，通過流式細(xì)胞術(shù)、二代基因測序和基因表達(dá)分析能夠在IgG4-RD患者外周血和受累組織中，分離出疾病特異性淋巴細(xì)胞亞群，這類疾病特異性的淋巴細(xì)胞亞群被認(rèn)為具有一定的診斷價值。例如在血清IgG4水平升高和IgG4水平正常的IgG4-RD患者中，CD19lowCD20-CD27+CD38hi漿母細(xì)胞數(shù)目均明顯增加，該群細(xì)胞對IgG4-RD診斷的敏感度和特異度明顯高于血清IgG4水平[20]。????關(guān)鍵細(xì)胞因子升高，包括固有免疫細(xì)胞分泌的B淋巴細(xì)胞活化因子(BAFF)、IFNɑ、IL-35、IL-33和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞、調(diào)節(jié)性B淋巴細(xì)胞分泌的IL-10，可作為IgG4-RD尤其是IgG4-AIP的生物標(biāo)志物[21-23]。在IgG4-AIP和IgG4-SC中，CCL1和CCR8的相互作用可能在淋巴細(xì)胞募集中發(fā)揮關(guān)鍵作用，形成以導(dǎo)管為中心的炎癥和閉塞性靜脈炎，因此CCL1和CCR8也有望成為IgG4-AIP和IgG4-SC的診斷標(biāo)志物[24]。3IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的影像學(xué)檢查3.1??影像學(xué)特點(diǎn)????影像學(xué)特征對IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的診斷有一定幫助。腹部超聲能夠顯示膽管擴(kuò)張、肝外膽管狹窄、胰腺腫脹以及胰腺外腫塊等，有助于鑒別膽道梗阻的原因。腹部CT、MRI可顯示胰腺實質(zhì)變化、膽管狹窄伴膽管壁增厚、肝臟或肝門腫塊以及其他器官受累的證據(jù)。IgG4-AIP通常表現(xiàn)為胰腺彌漫性腫大，胰腺羽毛狀結(jié)構(gòu)消失，具有低衰減、延遲對比后增強(qiáng)、動脈期、靜脈期低衰減和門靜脈期衰減的包膜樣低強(qiáng)化帶。磁共振胰膽管造影或逆行胰膽管造影可顯示胰管節(jié)段性狹窄，自身免疫性胰腺炎(AIP)中的胰管狹窄通常累及胰管全長的1/3，而上段胰管擴(kuò)張更多見于胰腺腫瘤[25]。IgG4-SC的特征性核磁表現(xiàn)多為連續(xù)性膽管受累，膽總管管壁厚度>2.5mm，以及膽囊、胰腺、腎臟受累[26]。根據(jù)膽管造影成像IgG4-SC分為4型：1型為膽總管末端狹窄型；2型為肝內(nèi)外膽管狹窄型；3型為肝門部、膽總管下段狹窄型；4型為肝門部膽管狹窄型[27]。IgG4相關(guān)肝病影像學(xué)表現(xiàn)多樣，炎性假瘤、肝轉(zhuǎn)移瘤均可見到，有時伴有靶征和環(huán)形強(qiáng)化。3.2??內(nèi)鏡下表現(xiàn)????內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影(ERCP)在疑似IgG4-SC患者的診斷中具有不可或缺的作用。IgG4-SC患者膽管造影的特征包括超過1/3膽管長度的狹窄、上段膽管輕度擴(kuò)張或近端膽道疾病，伴有彌漫性胰腺腫脹，胰管細(xì)且彌漫性狹窄[28]。單純通過ERCP區(qū)分IgG4-SC、PSC和膽管癌，特異度為88%，但敏感度只有45%[29]。另外，通過內(nèi)鏡下膽管刷檢、X線引導(dǎo)下的膽管或壺腹處活檢以及膽汁取樣，可進(jìn)一步為IgG4相關(guān)膽胰疾病的診斷提供組織學(xué)證據(jù)。4、IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的組織學(xué)表現(xiàn)????受累組織的病理學(xué)評估仍然是診斷IgG4-RD的重要標(biāo)準(zhǔn)。通常細(xì)針穿刺活檢不能為診斷IgG4-RD提供足夠的組織，但是可用于排除淋巴瘤和其他惡性腫瘤。IgG4-RD的典型病理表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞和IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤，伴有席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎[30]。IgG4+/IgG+漿細(xì)胞>40%是診斷的必要條件，同時在手術(shù)切除樣本中要求浸潤的IgG4+漿細(xì)胞≥50個/HPF，在穿刺活檢樣本中要求浸潤的IgG4+漿細(xì)胞≥10個/HPF。IgG4-AIP和IgG4-SC分別在胰腺和膽管中具有上述病理改變。IgG4-AIH患者的肝臟病理可見淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，肝組織IgG4+漿細(xì)胞≥10個/HPF，此外，IgG4-AIH還可出現(xiàn)典型AIH的病理表現(xiàn)：帶狀和橋接壞死或明顯實質(zhì)塌陷的慢性肝炎。IgG4相關(guān)性肝病的病理表現(xiàn)則多種多樣，包括門靜脈炎癥、廣泛膽管損傷、門靜脈硬化、小葉性肝炎和膽汁淤積。IgG4-RD的另一種肝臟表現(xiàn)是肝臟炎性假瘤，可分為兩種類型：纖維組織細(xì)胞型和淋巴漿細(xì)胞型[31]。5、IgG4肝膽胰疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)????IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的診斷多基于IgG4-RD診斷。IgG4-RD的診斷取決于臨床表現(xiàn)、放射學(xué)、病理學(xué)和實驗室指標(biāo)的綜合評估。目前應(yīng)用較為廣泛的為2019年美國風(fēng)濕病學(xué)會和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟制定的IgG4-RD分類標(biāo)準(zhǔn)及2020年修訂版IgG4-RD綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)[32-33]。????對于特定器官受累時亦可參考專科制定的特異性器官受累的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2018年修訂版的AIP國際共識診斷標(biāo)準(zhǔn)(ICDC)，目前常用于IgG4-AIP的診斷。主要包含5個方面：(1)組織學(xué)表現(xiàn)；(2)胰腺實質(zhì)和胰管成像；(3)其他器官受累；(4)對激素治療的反應(yīng)；(5)血清學(xué)指標(biāo)[34]。2020年新版IgG4-SC的診斷基于以下6個方面：(1)特征性的膽道影像學(xué)表現(xiàn)(肝內(nèi)或肝外膽管的狹窄)；(2)膽管壁增厚；(3)血清中IgG4水平≥1.35g/L；(4)特征性病理學(xué)表現(xiàn)；(5)合并其他器官受累；(6)激素治療的有效性[35]。新版診斷標(biāo)準(zhǔn)區(qū)分了IgG4-SC和合并AIP的IgG4-SC診斷流程，細(xì)化了1~4型IgG4-SC的鑒別診斷。Nakanuma等[36]參考IgG4-RD提出了IgG4-AIH的新的2條診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)血清IgG4水平升高；(2)肝臟中浸潤的IgG4+漿細(xì)胞≥10個/HPF。但是符合該標(biāo)準(zhǔn)的病例很少，應(yīng)用這一標(biāo)準(zhǔn)使得IgG4-AIH成為了一種十分罕見的疾病。同時，由于該標(biāo)準(zhǔn)的提出是基于已建立的IgG4-RD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此應(yīng)用該標(biāo)準(zhǔn)有助于將IgG4-AIH診斷為系統(tǒng)性IgG4-RD的肝臟表現(xiàn)，目前尚未有充足證據(jù)證明IgG4-AIH是作為經(jīng)典AIH的一種亞型還是IgG4-RD的肝臟受累表現(xiàn)形式。因此，該標(biāo)準(zhǔn)在臨床上應(yīng)用尚有一定局限性。6、IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的治療????IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的治療以減輕癥狀、預(yù)防疾病相關(guān)并發(fā)癥和不可逆的纖維化為目的。迄今為止，糖皮質(zhì)激素是誘導(dǎo)IgG4相關(guān)肝膽胰疾病緩解的一線治療。利妥昔單抗可作為糖皮質(zhì)激素有禁忌或復(fù)發(fā)難治性患者的選擇性治療方案。糖皮質(zhì)激素治療的適應(yīng)證包括梗阻性黃疸、腹痛和IgG4-AIP的其他器官受累。在無癥狀患者中，持續(xù)的胰腺腫塊或持續(xù)的肝酶升高也是激素治療的指征。最近的一項回顧性研究[37]比較了102例接受糖皮質(zhì)激素和41例未接受糖皮質(zhì)激素治療的1型AIP患者的情況，發(fā)現(xiàn)未接受激素治療組發(fā)生胰腺嚴(yán)重鈣化和慢性胰腺炎的風(fēng)險明顯增高。因此，糖皮質(zhì)激素治療可以有效預(yù)防胰管狹窄和慢性胰腺炎，對于預(yù)防胰腺內(nèi)分泌和外分泌功能不足也有獲益[38]。目前常規(guī)推薦醋酸潑尼松30~40mg/d為起始糖皮質(zhì)激素劑量[39]。大約95%的AIP患者會在4~6周內(nèi)對糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生反應(yīng)，表現(xiàn)為IgG4水平降低、器官功能改善、胰腺腫脹或胰腺腫塊縮小、胰管狹窄減輕[40]。IgG4-SC多與AIP合并存在，在激素的治療上二者基本一致。大約2/3的IgG4-SC患者會出現(xiàn)緩解，緩解定義為狹窄完全消退或肝臟生化指標(biāo)正常。另外，膽管支架置入術(shù)對于梗阻性膽道狹窄患者的膽管減壓有一定作用。當(dāng)激素治療有效后，可以移除膽管支架。對激素治療無反應(yīng)的IgG4-SC，膽道支架可作為輔助治療手段[6]，但對膽管支架置入指征及拔除時機(jī)目前還沒有達(dá)成共識。????在初始治療時聯(lián)合傳統(tǒng)免疫抑制劑(霉酚酸酯、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、環(huán)孢素等)可提高IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的療效，同時在激素減量時聯(lián)用，有助于激素的減量。霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤為IgG4-RD相關(guān)肝膽胰疾病中應(yīng)用最廣泛的免疫抑制劑。????利妥昔單抗已被證明對難治、復(fù)發(fā)性IgG4-AIP、IgG4-SC患者有效，有研究顯示83%的患者可達(dá)到臨床緩解[41-42]。目前推薦的利妥昔單抗使用方式為兩次1g間隔15d方案或每周1次375mg/m2×4次方案。其他生物制劑包括CD19的人源化單克隆抗體英比利珠單抗(inebilizumab)、BAFF抑制劑貝利木單抗(belimumab)和酪氨酸蛋白激酶抑制劑，伊布替尼(rilzabrutinib)和澤布替尼(zanubrutinib)的臨床試驗正在進(jìn)行中，這些藥物有望應(yīng)用于IgG4相關(guān)肝膽胰疾病中[43]。????目前對于維持緩解治療的建議存在很大爭議，日本指南推薦每1~2周潑尼松逐漸減量5mg，維持劑量持續(xù)3年[44]，而西方研究建議短期糖皮質(zhì)激素治療，每1~2周減量5mg，維持5mg/d，12~16周[45]。也有研究[46]表明長期維持治療可明顯減少IgG4-AIP復(fù)發(fā)，但長時間的激素治療可能增加骨質(zhì)疏松、糖尿病、感染和白內(nèi)障風(fēng)險。因此，激素最佳維持時間和維持劑量尚有待進(jìn)一步研究，應(yīng)根據(jù)每位患者具體疾病的程度、血清學(xué)、影像學(xué)的緩解狀況以及是否存在激素治療的不良反應(yīng)等綜合評估。7、結(jié)論????IgG4相關(guān)肝膽胰疾病是IgG4-RD最常受累的病變部位。IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的診斷仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)，難點(diǎn)在于與腫瘤性疾病的鑒別，一些新型的生物標(biāo)志物或有一定幫助。治療方面，糖皮質(zhì)激素仍然作為一線的治療方案，利妥昔單抗為復(fù)發(fā)、難治性患者或存在糖皮質(zhì)激素治療禁忌/不耐受的患者提供了一種選擇。此外，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑可提高緩解率、降低臨床復(fù)發(fā)。新型生物制劑的出現(xiàn)將為IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的治療提供更多的選擇。引證本文王天琪,劉燕鷹.IgG4相關(guān)肝膽胰疾病診療進(jìn)展[J].臨床肝膽病雜志,2022,38(4):762-766.

肝臟是人體最大的消化器官，也是人體最重要的解毒器官。肝臟的作用不言而喻，一旦出現(xiàn)肝功能衰竭，大部分情況只有肝移植一條路。而肝臟又是一個“沉默的器官”，輕度損傷時不會有太多的表現(xiàn)，大多數(shù)肝病的發(fā)生都并非“一朝一夕”，而是在長期慢性肝損傷的基礎(chǔ)上不斷發(fā)展而來。以下為七種傷肝行為，日常生活中需要避免。1.飲酒飲酒傷肝，這個估計是眾所周知的。酒精需要在肝臟中代謝，酒精的主要成分是乙醇，90%以上的酒精可在肝臟轉(zhuǎn)化為乙醛，再轉(zhuǎn)化為乙酸等。在這個過程中，酒精代謝產(chǎn)物抑制蛋白質(zhì)、葡萄糖合成和糖質(zhì)異生，還可導(dǎo)致甘油三酶在肝內(nèi)堆積，從而增加脂肪肝的發(fā)病率。此外，乙醛可與多種蛋白質(zhì)結(jié)合形成乙醛-蛋白加合物，不但對肝細(xì)胞有直接損傷，還可導(dǎo)致肝細(xì)胞受免疫反應(yīng)的攻擊，使肝細(xì)胞出現(xiàn)脂肪變性。2.暴飲暴食肝臟是人體的三大營養(yǎng)物質(zhì)（糖、蛋白質(zhì)、脂肪）的代謝中心，吃進(jìn)肚子里的食物被胃腸道消化吸收后，一部分還會被運(yùn)送到肝臟進(jìn)行處理，轉(zhuǎn)變成能被利用的營養(yǎng)素，但如果暴飲暴食，胡吃海塞，尤其是進(jìn)食過多高脂高熱量的垃圾食品，過多的脂肪無法被代謝，就會沉積在肝臟引起脂肪肝，中重度脂肪肝有可能進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化。3.久坐不動久坐不動會嚴(yán)重影響肝臟對脂肪和能量的代謝，損傷肝臟的正常生理功能，增加脂肪肝、慢性肝炎的發(fā)生風(fēng)險。韓國一項醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，每天久坐超過10小時的人群，患非酒精性脂肪肝的風(fēng)險要比久坐少于5小時的人群高出9%以上。4.亂吃偏方秘方或保健品曾經(jīng)遇到好幾個病人胡亂吃一些偏方秘方導(dǎo)致肝功能損害，有個病人把土三七當(dāng)做三七服用，結(jié)果轉(zhuǎn)氨酶升到一千多。每年肝病科醫(yī)生都遇到很多自服一些偏方秘方導(dǎo)致肝損傷的。亂吃保健品導(dǎo)致肝損傷的也不在少數(shù)，很多三無的保健品，添加的成分復(fù)雜。肝臟作為一個解毒器官，長期遭受毒物侵害也會不堪重負(fù)。5.亂吃西藥多種藥物及其代謝產(chǎn)物容易引起肝臟損害，導(dǎo)致藥物性肝炎(簡稱藥肝)。這些藥物包括抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗精神病藥物、抗抑郁藥物、抗癲癇藥、鎮(zhèn)靜藥、抗甲亢藥、抗腫瘤藥、降糖藥和心血管藥等。因此，服藥必須嚴(yán)格遵照醫(yī)囑，在醫(yī)生指導(dǎo)下服用。6.睡眠不足中醫(yī)認(rèn)為，肝臟在晚上是排毒的，排毒的時間大約是晚上11點(diǎn)到1、2點(diǎn)鐘，如果睡眠不好，身體就得不到休息，對肝臟非常不利?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常熬夜的人，就容易出現(xiàn)脂肪肝。睡不好，會導(dǎo)致肝血供應(yīng)不足，對肝臟造成傷害。而肝不好又會反作用于睡眠，導(dǎo)致睡眠質(zhì)量下降，就這樣陷入一個惡性循環(huán)中。?7.喜歡發(fā)怒《素問·陰陽應(yīng)象大論》中說，“怒傷肝，悲勝恐”。中醫(yī)認(rèn)為，肝為將軍之官，性喜順暢豁達(dá)。若是經(jīng)常生氣、發(fā)怒、心情不好，很容易導(dǎo)致肝氣郁結(jié)，影響肝臟的正常功能修復(fù)，從而加重肝病的惡化。

???生活中，有這樣一類患者，他們肝功能反復(fù)不正常（一般6個月以上），或者B超、CT檢測異常，甚至有的已經(jīng)檢測出是肝硬化，但是常規(guī)診療手段卻查不到具體病因，導(dǎo)致無法治療。這是什么原因呢？???隨著人們生活水平的提高、生活環(huán)境和方式的變化、病毒性肝炎診治及預(yù)防手段的提高，肝病疾病譜發(fā)生了很大的變化，非病毒性肝病的比例逐年上升。這其中，就有一些慢性肝病患者因反復(fù)肝功能異常就診，卻始終不能明確病因，這就是不明原因肝病。不明原因肝病有哪些病因???不明原因肝病從病因來講以非感染因素為主，感染性原因如乙肝、丙肝這些病毒性肝炎的診斷都是相對比較容易的；當(dāng)然也有一些其他感染性原因，比如EB病毒、肝臟結(jié)核或者肝臟寄生蟲（如血吸蟲），診斷起來比較困難。????總的來說，不明原因肝損傷大部分都是非感染性原因，如脂肪肝、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、影響肝臟血管的肝病、膽汁淤積性肝病，以及全身其他系統(tǒng)疾病也會影響到肝臟，例如心衰或肺動脈高壓的時候可能會引起肝臟淤血，長時間淤血還可能導(dǎo)致肝硬化。所以引起不明原因肝病的因素有很多，大部分通過進(jìn)一步臨床檢查以及輔助檢查還是能夠查明原因的。不明原因肝病的危害???很多人對肝病有一個誤區(qū)，只認(rèn)為慢性乙肝、丙肝有很大的危害，其實任何原因引起的慢性肝臟炎癥，都會引起肝硬化、甚至肝癌。???隨著生活越來越好，非酒精性脂肪肝越來越多，臨床上我們診斷出脂肪肝肝硬化、甚至由脂肪肝導(dǎo)致的肝癌都時常會有。但患者往往早期不重視、不探究肝功能異常的原因，導(dǎo)致病情加重。臨床上脂肪肝肝硬化治療起來較乙肝肝硬化難度更大，應(yīng)引起重視。???所以，我們要意識到不明原因肝病的危害，早期找到病因，并進(jìn)行針對性治療，才能控制其發(fā)展，很多肝臟疾病的早期病因治療效果都是比較好的。有哪些是常見病因，但是又不易診斷呢？???第一種是脂肪肝。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，脂肪肝的患病率在15%-30%之間。脂肪肝的組織病理學(xué)定義是超過5%的肝臟細(xì)胞脂肪變性，但常規(guī)檢測脂肪肝的手段，如B超、CT等，基本上都需要肝臟細(xì)胞脂肪變性程度達(dá)到20%-30%才會有相應(yīng)的表現(xiàn)，所以很多輕度甚至中度的脂肪肝可能常規(guī)手段檢測不到，但是患者會表現(xiàn)長期的轉(zhuǎn)氨酶、轉(zhuǎn)肽酶高，還可能會進(jìn)展至肝硬化、肝癌。???第二種是藥物性肝損傷。很多患有慢性疾病的患者，服用的藥物品種較多，像高血壓、糖尿病、心臟病患者都會長期用藥。有很多肝毒性比較大的藥物，比如抗結(jié)核藥、精神類疾病用藥、抗真菌藥，很容易出現(xiàn)藥物肝損傷，所以醫(yī)生和患者也比較容易聯(lián)想到；但是有一些很常用的藥物，例如阿莫西林/克拉維酸鉀會引起肝內(nèi)的膽管缺失綜合征，這是一個很嚴(yán)重的肝損傷癥狀，因為發(fā)生概率不高，醫(yī)生在詢問過程中也不會特別注意，患者更不可能主動會想到這種家庭常備藥物會出現(xiàn)問題，就給診斷帶來了困難。此外，引起藥物性肝損傷的還有中草藥、補(bǔ)品、保健品等含有的一些化學(xué)成分都可能引起藥物性肝損傷，種類繁多，更是給診斷帶來困難。??第三種常見比較難診斷的是自身免疫性肝病，主要分三類：原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、自身免疫性肝炎。其中，自身免疫性肝炎因需要綜合一系列臨床指標(biāo)來評分最難診斷。還有哪些全身性疾病影響肝臟？???其他系統(tǒng)疾病累及肝臟，如心血管疾病、內(nèi)分泌疾病、血液系統(tǒng)疾病和結(jié)締組織病等?？s窄性心包炎、擴(kuò)張性心肌病、慢性支氣管炎導(dǎo)致的肺氣腫、肺心病等，導(dǎo)致肝臟長期淤血，出現(xiàn)肝硬化和腹水。???科室曾收治一名不明原因腹水的年輕患者，他曾輾轉(zhuǎn)全國各地各家大醫(yī)院看病，找不到原因，最后發(fā)現(xiàn)是縮窄性心包炎所導(dǎo)致，對癥治療后明顯好轉(zhuǎn)，過上了正常生活。

1、飲食有研究顯示，膽紅素水平與體內(nèi)尿素氮、肌酐水平呈正相關(guān)，即尿素氮、肌酐水平越高，膽紅素水平越高。尿素氮是一種人體蛋白質(zhì)代謝的最終產(chǎn)物，尿素氮的生成與人們?nèi)粘ｏ嬍持兴牡鞍踪|(zhì)有關(guān)，而肌酐的來源主要來自魚、肉等。因此，可以說長期食用大魚大肉等高蛋白飲食可能會導(dǎo)致人體內(nèi)膽紅素水平升高。而且，有些人喜歡吃油炸食物。但是油膩油炸等食物會造成膽汁分泌增加，使膽汁儲存量較多，膽汁長期大量儲存容易導(dǎo)致膽汁沉積在膽囊壁上，造成膽囊壁增厚?？赡軙?dǎo)致我們出現(xiàn)膽囊結(jié)石，如果膽囊結(jié)石移動到膽總管引起梗阻，或者合并膽總管結(jié)石，從而有可能會引起膽紅素升高。此外，還有很多人喜歡飲酒，大量飲酒容易對我們的肝功能造成損害，如果酒精長期刺激肝功能，很有可能會引起酒精性肝炎。而酒精性肝炎患者的肝臟因酒精的長期刺激，都會存在不同程度的損傷。當(dāng)患者的肝臟受到損傷時，肝臟就無法將間接膽紅素全部轉(zhuǎn)化為直接膽紅素，而未被轉(zhuǎn)化的間接膽紅素可能會逆流到血液，從而有可能造成患者血液中的膽紅素含量偏高。2、肝臟疾病膽紅素偏高容易引起肝病，肝細(xì)胞性黃疸較為常見。其主要原因是肝臟疾病導(dǎo)致肝細(xì)胞受損，膽紅素的攝入、結(jié)合，以及排泄出現(xiàn)了相應(yīng)的障礙，從而導(dǎo)致膽紅素在血中蓄積而形成黃疸。常見的病因就是乙肝、丙肝、酒精肝、自身免疫性肝病等。而導(dǎo)致肝功能嚴(yán)重受損的肝硬化、急性黃疸型肝炎等，需要與梗阻性黃疸，以及血液性黃疸進(jìn)一步的鑒別。3、黃疸疾病梗阻性黃疸是由于膽道流出道阻塞導(dǎo)致的，這樣就會使膽汁淤積在肝臟內(nèi)，進(jìn)而出現(xiàn)直接膽紅素的升高。而導(dǎo)致膽道流出道梗阻的原因主要有膽總管結(jié)石梗阻、胰頭部位腫瘤或者膽管的腫瘤等。就拿膽總管結(jié)石來說，膽結(jié)石在發(fā)生及發(fā)展的過程中，堵塞了膽管，造成膽汁不能排出去就會被血液吸收，除了會出現(xiàn)皮膚黃染的表現(xiàn)外，還可能造成急性膽管炎癥的發(fā)生，出現(xiàn)劇烈的上腹疼痛、發(fā)燒等，嚴(yán)重的話可能會出現(xiàn)休克。4、溶血當(dāng)總膽紅素與間接膽紅素升高時，可能是存在溶血性黃疸疾病，常見于各種導(dǎo)致紅細(xì)胞發(fā)生破壞的血液疾病，如地中海貧血、某些遺傳性血液病或者是輸血等導(dǎo)致的溶血反應(yīng)。當(dāng)發(fā)生這些疾病后，體內(nèi)的紅細(xì)胞會被大量破壞，這樣就會增加大量的間接膽紅素，由于間接膽紅素是要經(jīng)過肝臟處理的，所以過多的間接膽紅素不能被肝臟所處理并排放，從而會導(dǎo)致膽紅素升高。5、長期大量服藥不管是什么藥物，如果人體服用過多都會產(chǎn)生一些副作用。因為大部分藥物都是需要通過肝臟來進(jìn)行代謝的，長期用藥會對肝臟造成比較大的損害，容易導(dǎo)致肝細(xì)胞代謝功能障礙，進(jìn)而引起膽紅素升高。