近日，瑞幸和茅臺聯(lián)名款“醬香拿鐵”被炒上熱搜。喝咖啡成為很多人的生活習慣。臨床工作中，也經(jīng)常碰到肝病患者咨詢能否飲用咖啡。以前，大家普遍認為攝入過多咖啡有害健康。然而，近年來，越來越多的研究表明，經(jīng)常喝咖啡可以降低部分肝病風險。近期，《FrontiersinPharmocology》上發(fā)表了一篇綜述論文，匯總了咖啡因與慢性肝病之間相關(guān)研究結(jié)果。以下對不同肝病類型分開闡述：慢性肝炎乙肝：一項臨床研究納入了234名慢性乙肝病毒（HBV）攜帶者，調(diào)查飲用咖啡能否降低HBV攜帶者患肝細胞肝癌（HCC）風險，發(fā)現(xiàn)與沒有飲用咖啡習慣的人相比，飲用咖啡者HCC風險降低近一半。丙肝：體外實驗發(fā)現(xiàn)咖啡因能夠在無毒濃度下能有效抑制丙肝病毒HCV復制，病毒抑制作用呈現(xiàn)劑量依賴性，咖啡因可能可以作為一種新型抗HCV藥物。此外，咖啡因攝入與慢性丙肝患者晚期肝纖維化發(fā)生風險的下降顯著相關(guān)。自身免疫性肝炎：最近的一項研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性肝炎（AIH）患者日常咖啡消耗量較低。研究人員調(diào)查了358名AIH患者和564名健康對照者的咖啡飲用量，發(fā)現(xiàn)AIH患者中從未喝過咖啡的人數(shù)比例明顯高于對照組（24%vs15.7%），即使在有飲用咖啡習慣的人中，AIH患者每月喝咖啡的次數(shù)和總量也都較少。這可能與AIH患者很多合并炎癥性腸病等限制了咖啡的飲用有關(guān)。但是咖啡因?qū)IH病情有何影響目前尚不明確。酒精性肝病流行病學研究表明飲用咖啡可以減緩酒精性肝硬化進展。動物實驗中通過乙醇灌胃建立酒精性肝纖維化大鼠模型，然后用不同濃度的咖啡因（5、10和20mg/kg/天）治療，結(jié)果顯示咖啡因治療8-12周后，高劑量咖啡因組血清肝功能指標谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST），和肝纖維化指標透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、III型前膠原N末端肽（PIIINP）和IV型膠原水平顯著降低。非酒精性脂肪肝NAFLD動物實驗中通過高脂飲食喂養(yǎng)小鼠模擬NAFLD發(fā)生過程，發(fā)現(xiàn)攝入咖啡因可以減輕甚至預(yù)防NAFLD發(fā)生。普洱茶提取物能夠預(yù)防高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠進展為NAFLD，但脫咖啡因后的普洱茶提取物沒有預(yù)防作用，說明咖啡因是抑制NAFLD發(fā)生發(fā)展的主要成分。肝纖維化肝硬化咖啡攝入可顯著降低肝硬化風險。研究發(fā)現(xiàn)，每天飲用1、2、3和≥4杯咖啡的人的肝硬化風險比值比（OR）分別從1.0（參考終身不喝咖啡的人）降至0.47、0.23、0.21和0.16。咖啡可以抑制酒精性和非酒精性肝硬化的發(fā)生。各種肝纖維化動物模型研究均證實咖啡因和咖啡提取物具有抗肝纖維化作用?？Х纫蚩梢灶A(yù)防CCl4誘導的小鼠肝臟損傷。在膽管結(jié)扎誘導的肝硬化大鼠模型中，高劑量咖啡因（50mg/kg/天）治療2周可以緩解肝纖維化，減輕肝內(nèi)血管生成，降低門靜脈壓力，其潛在機制可能與抑制血管生成和炎癥有關(guān)。持續(xù)性炎癥因子刺激肝臟中的HSC分泌纖維化因子，增加細胞外基質(zhì)（ECM）的形成，最終導致肝纖維化?？Х纫虻目估w維化特性與HSC活化和增殖的減少有關(guān)。大鼠肝纖維化模型中，咖啡和咖啡因攝入降低了轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）水平，從而抑制了HSC的激活和增殖，降低肝膠原的總含量，顯著減少肝臟中MMP總分泌。此外，α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的表達通常是肝纖維化中HSC活化的標志，咖啡因可降低整個肝臟中α-SMA的表達。肝細胞癌HCC許多流行病學調(diào)查和臨床研究發(fā)現(xiàn)，適量飲用咖啡可以降低HCC的風險。1993年至1998年期間，新加坡研究人員招募了63257名有HCC相對高危風險的中老年人作為前瞻性隊列，發(fā)現(xiàn)與不喝咖啡的人相比，每天喝咖啡≥3杯的人患HCC的風險顯著降低。另一項薈萃分析納入了227萬余名參與者和近3千例HCC患者，探討咖啡對HCC風險的影響，發(fā)現(xiàn)每天多喝兩杯咖啡可使HCC風險降低35%，而多喝兩杯含咖啡因和不含咖啡因的咖啡HCC風險分別降低27%和14%?？Х纫?qū)CC的作用機制可能與抑制HCC細胞增殖和減輕DNA氧化損傷有關(guān)。咖啡飲用量目前關(guān)于咖啡因攝入量仍然存在爭議。一般認為，咖啡因攝入量中等至較高的人，每日劑量約為10-20mg/kg。一個咖啡攝入量中等的成年人（平均體重70公斤）每天攝入約400毫克咖啡因，相當于每天6毫克/公斤或三杯咖啡。綠茶飲用者可以定義為一個60公斤的男人每天喝四杯10克綠茶。但是慢性肝病患者仍需平衡咖啡刺激胃酸分泌和骨質(zhì)疏松的風險，選擇適合自己的飲用量。本篇論文總結(jié)了咖啡對各種慢性肝病，包括酒精性肝病、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、NAFLD、肝硬化和HCC的影響。大量臨床前研究和流行病學調(diào)查證實，咖啡因?qū)Ω鞣N肝病具有預(yù)防和治療作用。但合理的咖啡數(shù)量和類型，以及涉及的信號機制通路仍有待進一步研究明確。參考文獻：ShanL,WangF,ZhaiD,etal.Caffeineinliverdiseases:Pharmacologyandtoxicology.FrontPharmacol.2022Oct17;13:1030173.

肝局灶結(jié)節(jié)增生（FNH），是肝臟比較少見的良性腫瘤，一般不惡變，較小的可以定期隨訪觀察，但是對于特殊部位的還是建議盡早干預(yù)，該病有些時候難以鑒別肝癌。建議：1.如果兩種影像學以上檢查考慮均為局灶結(jié)節(jié)增生，或者穿刺活檢明確診斷的情況，可以暫時定期復查，3-6個月一次，必要時考慮手術(shù)；2.如果對于特殊部位，比如說臨近肝門，因為可能會繼續(xù)生長，建議盡早手術(shù)3.對于復查中異常表現(xiàn)的，比如發(fā)現(xiàn)增長速度過快的，建議盡早手術(shù)

腫瘤的免疫治療是一個劃時代的治療范式的革新，極大推動了腫瘤的治療，延長患者的生存，給廣大腫瘤患者帶來了希望。免疫檢查點抑制劑（ICIs）主要包括PD-1/PD-L1抗體和CTLA-4抗體。我國獲批的ICIs類藥物有17款，10款PD-1抗體，5款PD-L1抗體，1款CTLA-4抗體，1款PD-1/CTLA-4抗體（圖1）。然而，腫瘤的免疫治療是一把雙刃劍，在啟動免疫殺傷腫瘤的同時，可能對其他器官造成免疫性損傷，即免疫相關(guān)不良事件（immunerelatedadverseevents，irAE），正所謂“殺敵一千，自損八百”。免疫檢查點抑制劑的不良反應(yīng)幾乎可以累及全身各個器官系統(tǒng)。比較常見的是皮疹、關(guān)節(jié)痛、肝炎、結(jié)腸炎、肺炎、腦炎和心肌炎，嚴重程度因累及器官而不同（圖2）。ICIs相關(guān)肝損傷是一種特殊類型的藥物性肝損傷，其發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、治療均不同于一般的藥物性肝損傷。主要原因為ICIs脫靶效應(yīng)引發(fā)的毒性反應(yīng)，其機制尚未完全清楚。一般而言，單藥治療肝損傷發(fā)生率在5-10%；3級肝損傷(總膽紅素在正常值3-10倍之間，轉(zhuǎn)氨酶在正常值5~20倍之間)發(fā)生率約1~2.5%；4級肝損傷(總膽紅素在正常值10倍以上，轉(zhuǎn)氨酶在正常值20倍以上)發(fā)生率約0~0.5%。常發(fā)生在ICI用藥后4-12周或第1-3劑后。有研究發(fā)現(xiàn)，在ICI開始使用數(shù)天內(nèi)，以及在治療結(jié)束≥1年后，都會發(fā)生免疫治療相關(guān)肝損傷。通常表現(xiàn)為免疫介導性肝炎，其嚴重程度不一。可表現(xiàn)為無癥狀的肝功能異常，或嚴重的黃疸，全身皮膚黏膜黃染，個別患者以肝衰竭起?。豢砂橛邪l(fā)熱，多見于CTLA-4抑制劑；CTLA-4抑制劑肝損傷通常較PD-L1和PD-1抑制劑嚴重；近半數(shù)患者可伴發(fā)其他器官的免疫損傷，包括肺炎、垂體炎、甲狀腺炎、支氣管炎、胰腺炎；一旦發(fā)生免疫檢查點抑制劑相關(guān)肝損傷，必須立即停藥或者暫緩免疫治療，由醫(yī)生進行嚴重程度的評估。糖皮質(zhì)激素是治療除內(nèi)分泌器官以外的irAE主要手段。1級irAE患者通常無需治療，多數(shù)患者可在嚴密監(jiān)測下繼續(xù)使用ICI或暫停使用。出現(xiàn)2級不良反應(yīng)的患者應(yīng)停止ICI治療，直至不良反應(yīng)減輕；根據(jù)器官特異性損害嚴重程度或在停止ICI治療后irAE仍持續(xù)存在的患者，可以考慮使用糖皮質(zhì)激素；出現(xiàn)3級或4級irAE患者應(yīng)接受糖皮質(zhì)激素治療；如果糖皮質(zhì)激素治療無效，必須立即啟動二線治療藥物，包括嗎替麥考酚酯、他克莫司、環(huán)孢素A、抗胸腺球蛋白ATG；托珠單抗已獲推薦用于治療部分糖皮質(zhì)激素難治性irAE，也可考慮作為二線治療。盡管3級、4級嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生率較少，但是一旦發(fā)生，臨床救治還是很大困難，個別患者甚至因治療不及時而失去生命。因此，在接受免疫抑制劑治療的腫瘤患者，一定要密切監(jiān)控血常規(guī)、肝腎功能，尤其是剛開始啟動免疫治療的前3個月。早期發(fā)現(xiàn)、及時停藥、早期治療，可以有效減少免疫治療帶來的嚴重不良反應(yīng)。

肝臟異常灌注（HPD），又稱一過性肝臟密度差異，是肝臟CT、MR增強掃描時常見征象。HPD判斷標準:一、動脈期一過性高強化、門脈期恢復正常密度、延遲期呈等密度。二、HPD形態(tài)呈楔形、斑片狀、節(jié)段性。三、HPD區(qū)域有正常血管通過。不同于其他器官，肝臟同時接受肝動脈（25%）和門靜脈（75%）雙重供血，兩套供血系統(tǒng)間存在潛在聯(lián)系和溝通。某些原因可引起這些潛在交通的開放，引起肝血流功力學改變，增強掃描時出現(xiàn)HPD，實際上反映出肝局部動脈血流的重新分配。盡管HPD的CT、MR表現(xiàn)相似，但其發(fā)生原因和機制不盡相同。原因分病理性和功能性（非特異性）因素。病理性因素有血管病變、腫瘤病變及炎癥充血等，涉及的病種太多，在此不贅述。功能性因素有血管發(fā)育變異（迷走靜脈、血管瘤）、動脈期造影劑的門靜脈層流效應(yīng)等，也會出現(xiàn)肝HPD表現(xiàn)。功能性HPD沒有臨床意義。還有一些HPD原因不明。肝硬化時可以自發(fā)出現(xiàn)小的、外周性HPD，形成假病灶，可自行消失，沒有病理意義，形成原因解釋不清。肝癌存在肝動脈一門靜脈分流，大肝癌出現(xiàn)HPD的比率約60%。小肝癌有時與功能性HPD很難區(qū)別。兩者鑒別困難時，可6個月后復查，功能性HPD不變或消失。相反肝癌會增大。前者門脈期呈等密度，肝癌門脈期呈低密度。MR普美顯肝膽期，功能性HPD等信號。肝癌為低信號。部分消化系統(tǒng)腫瘤可因肝內(nèi)門靜脈小分支轉(zhuǎn)移性微癌栓致門靜血流減少，肝動脈血流代償性增加，出現(xiàn)肝HPD。影像科醫(yī)師要熟悉HPD的發(fā)生機制，避免過度診斷及遺漏早期及隱匿性病變，對鑒別困難的病灶建議隨訪。常規(guī)超聲檢查對HPD沒有幫助。

他汀類藥物對肝臟的影響主要表現(xiàn)在谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高上（正常值0-40U/L）。1、他汀引起轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率。轉(zhuǎn)氨酶升高1-3倍正常上限（即40-120）的發(fā)生率＞20%，也就是說，服用他汀類藥物，超過20%的患者都會出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高在40-120之間。轉(zhuǎn)氨酶升高超過3倍正常上限（＞120），服用常規(guī)劑量的他?。ū热纾喊⑼蟹ニ?0-20mg，瑞舒伐他汀5-10mg）發(fā)生率＜1%；而服用大劑量的他?。ū热纾⑼蟹ニ?0mg，瑞舒伐他汀40mg）發(fā)生率在2%-3%。轉(zhuǎn)氨酶升高大于5倍正常上限（200以上），發(fā)生率是0.5%。轉(zhuǎn)氨酶升高大于9倍正常上限（360以上），發(fā)生率在0.2%2、單純的轉(zhuǎn)氨酶升高不等于肝臟損傷。將單純的轉(zhuǎn)氨酶升高等同于肝臟受損是不科學的。評價肝功能的指標有很多，包括白蛋白、凝血功能、膽紅素的水平。單純的轉(zhuǎn)氨酶升高，可能是他汀治療后膽固醇降低導致的，并沒有實際的意義。然而如果轉(zhuǎn)氨酶升高，合并膽紅素的升高，是需要引起重視的，可能是肝臟損傷的表現(xiàn)。3、他汀相關(guān)的轉(zhuǎn)氨酶升高預(yù)后良好。轉(zhuǎn)氨酶升高，即使繼續(xù)服用他汀，70%的患者，轉(zhuǎn)氨酶也會自行的下降。轉(zhuǎn)氨酶升高，藥物減量或者停藥后，轉(zhuǎn)氨酶會很快的下降。使用大劑量的他汀，沒有證據(jù)表明與明顯的肝損傷以及肝衰竭有關(guān)。4、與肝臟相關(guān)的不能服用他汀的情況：活動性肝病（比如急性的肝炎）；不明原因的轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高。任何原因轉(zhuǎn)氨酶升高大于120；失代償肝硬化；急性肝功能衰竭5、他汀對肝臟總體安全性是良好的。特別是阿托伐他汀對肝臟安全性良好，10mg的阿托伐他汀發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高大于120的發(fā)生率在0.11%，即使是80mg的阿托伐他汀，也只有0.6%。而且對于脂肪肝導致的輕中度的肝損傷，使用阿托伐他汀可以改善肝功能。美國推薦只在服用他汀前檢測轉(zhuǎn)氨酶，此后根據(jù)需要再檢測。這樣做的好處是可以防止有些人因為轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，而不必要的停藥。但是在我國卻不行，因為我國慢性肝炎患者眾多，他汀的肝臟安全性仍然值得關(guān)注。我國服用他汀建議檢測肝功。他汀治療后的4-8周復查肝功能，如果正常，可以6-12個月復查一次。如果ALT或者AST升高大于正常值3倍以上，則需要停藥。換另一種他汀后，4-8周也需要監(jiān)測肝功。