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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 非傷寒沙門菌?Salmonella?感染很常見，是美國重要的公共衛(wèi)生問題。許多沙門菌Salmonella血清型已被命名，命名非正式，看似為獨立的菌株，實際并非如此。大部分非傷寒沙門菌Salmonella?感染是由?S.enterica?腸炎沙門菌亞種腸炎血清型?enterica?引起，包括S.鼠傷寒沙門菌、S.紐波特沙門菌、S.?海德堡沙門菌，和S.爪哇沙門菌。通過直接或間接接觸眾多的感染動物及其制品和排泄物而使人患病。受污染的肉類、家禽、生牛奶、蛋、蛋制品和水是Salmonella沙門菌屬的常見傳染源。所報道的其他傳染源包括受感染的寵物龜和爬行動物、胭脂紅染料和污染的大麻。危險因素胃次全切除、胃酸缺乏（或服用抗酸劑）、溶血狀態(tài)（如?鐮狀細胞貧血?、?奧羅亞熱?、瘧疾）、?巴爾通體病?、脾切除、虱傳?回歸熱?、肝硬化、白血病、淋巴瘤和HIV感染均為Salmonella沙門菌屬感染的危險因素。非傷寒沙門菌Salmonella引起的疾病每種沙門菌Salmonella?血清型可產(chǎn)生下述臨床綜合征中的一種或所有的癥狀，但某一特定的血清型常伴有特異的癥群。如副傷寒沙門菌S.A、B和C型引起腸熱病。也可發(fā)生無癥狀的帶菌狀態(tài)。但帶菌者罕見，在大規(guī)模非傷寒胃腸炎暴發(fā)流行中不起主要作用。糞便持續(xù)排菌長達≥1年的非傷寒沙門菌?Salmonella?感染者僅0.2%～0.6%。癥狀和體征Salmonella沙門菌感染臨床上可表現(xiàn)為胃腸炎腸熱病菌血癥局灶性疾病胃腸炎通常在攝入細菌后12～48小時起病，表現(xiàn)為惡心和痙攣性腹痛，接著可有腹瀉，發(fā)熱，有時可出現(xiàn)嘔吐。通常，糞便呈水樣，但也可為糊狀半固體。黏液或血液少見。本病通常較輕微，病程1～4日。偶見較嚴重的遷延型。約10%-30％的成人患者在腹瀉停止后數(shù)周至數(shù)月出現(xiàn)反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎?。這種疾病引起疼痛和腫脹，通常累及臀部、膝蓋和跟腱。腸熱病是比傷寒輕的臨床癥型；表現(xiàn)為發(fā)熱，疲乏和敗血癥。菌血癥在胃腸炎病人相對少見，但嬰兒和老年人除外。但在其他類型病人中，?S.?,?S.豬霍亂沙門菌、S.?鼠傷寒沙門菌和海得爾堡沙門菌持續(xù)≥1周，常可致死的菌血癥，伴有長期發(fā)熱、頭痛、不適和寒戰(zhàn)，但很少有腹瀉?；颊呖捎猩抽T菌Salmonella所致的反復(fù)發(fā)作的菌血癥或其他侵襲性感染（如膿毒性關(guān)節(jié)炎）。如患者有復(fù)發(fā)或多重沙門菌?Salmonella感染而無其他危險因素，應(yīng)迅速進行HIV檢查。沙門氏菌（皮膚病變）圖片源于DR.THOMASF.SELLERS,EMORYUNIVERSITY,VIATHEPUBLICHEALTHIMAGELIBRARYOFTHECENTERSFORDISEASECONTROLANDPREVENTION.局灶性?Salmonella?感染?可伴或不伴持續(xù)的菌血癥，引起受累器官疼痛或牽涉痛——胃腸道（肝臟、膽囊、闌尾），內(nèi)皮表面（如，動脈粥樣硬化斑塊、髂股動脈或主動脈瘤、心臟瓣膜），心包，腦膜，肺，關(guān)節(jié)，骨骼，泌尿生殖道，或軟組織。原有的實質(zhì)性腫瘤偶爾被細菌感染而發(fā)生膿腫，反過來又可成為Salmonella?沙門菌菌血癥的病源灶。S.豬霍亂沙門菌和S.鼠傷寒沙門菌是局灶性感染最常見的病原菌。診斷培養(yǎng)通過從糞便或其他感染部位取材分離細菌可診斷非傷寒沙門菌Salmonella?感染。菌血癥和局部感染，血培養(yǎng)可能陽性，但糞便培養(yǎng)通常陰性。非傷寒沙門菌Salmonella的抗生素耐藥比?S.傷寒沙門菌更常見，故藥敏檢測非常重要。在胃腸炎患者，用甲基藍染色的糞便標本中常見白細胞，提示有炎癥性結(jié)腸炎。治療支持治療環(huán)丙沙星，阿奇霉素，頭孢曲松或復(fù)方新諾明（TMP/SMX）僅用于高?；颊吆拖到y(tǒng)性及局灶性感染患者非傷寒沙門菌Salmonella引起的無并發(fā)癥的胃腸炎給予口服或靜脈補液進行對癥治療（?治療）?？股夭⒉患铀傥改c炎病情恢復(fù)，可能會延長細菌的排泄時間，因此對無并發(fā)癥的病例沒有必要用抗生素。但護理院的老人、嬰兒、存在血紅蛋白病、HIV感染或其他免疫缺陷狀態(tài)的患者病死率高，應(yīng)該用抗生素治療?？蛇x擇的抗生素治療方案包括以下幾種：兒童用TMP-SMX5mg/kg（其中TMP成分）每12小時口服1次，對于成人給予環(huán)丙沙星500mg每12小時口服一次對于成人患者，阿奇霉素第一天口服500mg，然后250mg口服，每日一次，共4天成人患者：頭孢曲松2g，1次/日，靜注，共7-10天。無免疫缺陷的患者應(yīng)治療3～5日，但艾滋病患者需長期抑制性治療以防復(fù)發(fā)。全身或局灶性疾病應(yīng)該給予抗生素治療，所用劑量與傷寒相同。持續(xù)性菌血癥一般需治療4～6周。膿腫應(yīng)手術(shù)切開引流。術(shù)后至少給予4周的抗生素治療。感染的動脈瘤，心臟瓣膜和骨或關(guān)節(jié)感染通常需外科處理和長期抗生素治療。如果沒有嚴重的基礎(chǔ)疾病，預(yù)后通常較好。帶菌者無癥狀帶菌通常是自限性的，很少需用抗生素治療。少數(shù)病例（如食品加工人員或保健人員）的根治可試用環(huán)丙沙星500mg每12小時口服1次，共1個月。但在服藥數(shù)周后應(yīng)復(fù)查糞便培養(yǎng)以證實?Salmonella沙門菌是否被清除。預(yù)防防止食品被感染的動物和人類污染是最重要的。旅游者預(yù)防措施?同樣適用于大多數(shù)其他腸道感染。必須進行病例報告。關(guān)鍵點非傷寒沙門菌?Salmonella?感染常見，通過直接或間接接觸多種感染動物及其動物源性食品和排泄物而獲得感染。臨床癥狀包括胃腸炎、傷寒和局灶性感染;偶可見菌血癥。診斷有賴細菌培養(yǎng)。對于無并發(fā)癥的胃腸炎患者，無需使用抗生素；抗生素不促使疾病恢復(fù)，可能會拖延細菌的排泄。對于高?；颊撸ㄈ琊B(yǎng)老院的老人、嬰幼兒、存在血紅蛋白病、HIV感染或其他免疫缺陷狀態(tài)的患者）使用抗生素治療，如環(huán)丙沙星、阿奇霉素、頭孢曲松或TMP/SMX。可能會出現(xiàn)無癥狀帶菌狀態(tài)，但帶菌者在疾病暴發(fā)中不起重要作用，很少需用抗生素治療。2022年06月26日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 回答：不能。解析：雖然大多數(shù)情況下，病毒感染時會導(dǎo)致血液中的淋巴細胞增高，細菌感染時會出現(xiàn)中性粒細胞增高，但是這并不是一定的規(guī)律。血象的變化和采血的病程時期有關(guān)（比如流感病毒感染的早期可以先是中性粒細胞增高，隨后才出現(xiàn)淋巴細胞增高），也和某些病原的種類有關(guān)（比如腺病毒和引起皰疹性咽峽炎與手足口病的病毒往往是中性粒細胞增高，而百日咳鮑特菌和結(jié)核桿菌感染卻大都是淋巴細胞增高）。還和某些刺激因素有關(guān)（比如在嘔吐等激烈的應(yīng)激狀態(tài)下血液中的中性粒細胞會增高，但這并不代表有細菌感染），除此以外有些非感染性疾病往往也是中性粒細胞增高（比如川崎病、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等）。2022年06月25日488
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史憲杰主任醫(yī)師 中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院 肝膽胰外科 降鈣素原升高=感染？這么想就錯了Crystal丁香公開課2021-04-1922:34作者：Crystal今日正文約1290字，預(yù)計閱讀時間：4分鐘（記得轉(zhuǎn)發(fā)收藏，之后還能復(fù)習(xí)哦）眾所周知降鈣素原（PCT）在感染性疾病中的大佬地位！健康人血液中PCT濃度非常低，＜0.05ng/ml,在細菌感染中的臨床應(yīng)用價值較高，常與CRP、WBC、IL-6等聯(lián)合應(yīng)用提升臨床診斷的敏感性，對抗菌藥物的療效評估等具有較為重要的意義，但是PCT僅用于感染疾病的診斷？這樣想很片面！PCT正常就不是感染嗎？血清PCT＜0.05ng/ml時多不支持細菌感染；但局部感染如縱隔炎、膿胸或膿腫也可能發(fā)生假陰性。PCT需要怎么解讀？1感染性疾病PCT升高升高時機：細菌感染2～6h升高，12h達峰?！锬摱景Y（霸主地位）PCT≥0.5μg/L時，有助于膿毒癥診斷。血清PCT＞2.00μg/L時。高度懷疑全身細菌感染，尤其是革蘭氏陰性菌感染，可能為膿毒癥。＞10ng/ml,提示嚴重膿毒癥狀態(tài)，持續(xù)升高或居高不下提示預(yù)后不良?？梢耘c外周血白細胞計數(shù)(WBC)、血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細胞介素-6等聯(lián)合應(yīng)用，提高靈敏度和特異度。2非感染性疾病PCT升高★甲狀腺髓質(zhì)細胞癌（MTC）PCT在診斷MTC時有較高的準確性，一般以0.1ng/ml為診斷閾值?！镒陨砻庖咝约膊∫话阋訮CT＞0.14ng/ml，作為判斷重度克羅恩病的診斷閾值★手術(shù)、外傷一般術(shù)后第1至2天達峰，隨后開始逐漸下降，在非感染情況下術(shù)后第7天才降至正常?！锕谛牟〔l(fā)心源性休克時PCT會明顯升高，當PCT＞2ng/ml很可能預(yù)示著多器官功能衰竭而不一定是感染?！锛毙砸认傺譖CT＞0.5ng/ml為重癥胰腺炎最佳診斷閾值，當并發(fā)急性腎衰時血清PCT可增加近100倍。★中毒★慢性腎臟病（CKD）患者PCT基線水平升高推薦PCT應(yīng)用不明原因感染及膿毒癥。存在院內(nèi)感染風(fēng)險的患者，及已啟動抗菌治療的患者建議動態(tài)監(jiān)測PCT變化并及時評估治療療效。（如接受長期機械通氣、留置靜脈或動脈導(dǎo)管、手術(shù)或創(chuàng)傷等）ICU感染患者監(jiān)測頻率為每24h監(jiān)測1次，非重癥下呼吸道感染患者每48～72h監(jiān)測1次；PCT無明顯下降或不降反升，需積極尋找原因，考慮調(diào)整治療方案。對于病情穩(wěn)定的非重癥下呼吸道感染患者，當PCT下降至0.25μg/L，建議停用抗菌藥物。對于正在接受抗菌藥物治療的ICU重癥感染患者，當PCT下降至0.5μg/L，建議抗菌藥物停藥。知識點總結(jié)PCT檢測不能取代微生物學(xué)檢查，病原微生物仍是細菌感染診斷的金標準，因此，懷疑細菌感染時應(yīng)在抗菌藥物使用前合理留取標本送檢。動態(tài)測PCT變化趨勢反而更有有意義，因為PCT持續(xù)升高不降超過2d或下降后再升高往往提示細菌感染的發(fā)生。建議僅在臨床考慮感染診斷時，再選擇PCT。一般情況下，PCT正常有一定的排除意義。應(yīng)正確區(qū)分導(dǎo)致PCT↑的病因，避免誤診。健康人血漿PCT濃度一般低于0.05μg/L，輔助診斷下呼吸道感染和膿毒癥的臨界值卻為0.25和0.5μg/L，不能混淆使用。而相關(guān)薈萃分析報道：腹部大手術(shù)后第3至5天診斷腹腔細菌感染的最佳臨界值分別為1.45、1.28、1.26μg/L。所以PCT的應(yīng)用不能一概而論?！綞ND】2022年06月25日446
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 1.降鈣素原是一類蛋白質(zhì)，當患者發(fā)生嚴重的細菌、真菌、寄生蟲感染，以及膿毒癥和多器官功能衰竭時，降鈣素原水平會明顯升高。降鈣素原反應(yīng)全身炎癥反應(yīng)的活躍程度，影響降鈣素原水平的因素，包括被感染器官的大小和類型，以及細菌的種類、炎癥的程度和免疫反應(yīng)的狀況。另外降鈣素原只是在少數(shù)患者的大型外科手術(shù)之后，1-4天可以檢測到，因此降鈣素原的結(jié)果判讀需與臨床結(jié)合。2.由于降鈣素原主要是由細菌的內(nèi)毒素刺激產(chǎn)生，通常在單純病毒感染情況下，降鈣素原不會升高。自身免疫系統(tǒng)疾病過敏和病毒感染的時候，降鈣素原通常不升高，局部有限的細菌感染、輕微的感染和慢性的炎癥，也不會使降鈣素原升高，所以降鈣素原可以用于膿毒血癥的診斷。當降鈣素原的濃度>2ng/ml的時候，則膿毒血癥更有可能是由細菌性，而非病毒性感染引起的。此外降鈣素原的應(yīng)用也較為廣泛，包括敗血癥，如呼吸道感染的診斷和治療，以及重度燒傷、創(chuàng)傷膿毒血癥的檢測和抗生素的使用管理等方面。2022年06月24日1193
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 所有大環(huán)內(nèi)酯類藥物除其抗生素作用外，還具備另一功能：抗炎作用（免疫調(diào)節(jié)）。一提到“炎癥”，有人就會聯(lián)想到“細菌感染”，其實這兩個概念不能等同。細菌感染可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，但病毒/真菌等其他病原體感染后同樣可引起炎癥反應(yīng)；而非感染性疾?。ㄈ?，自身免疫性疾病、哮喘等）也和身體過度活躍的炎癥反應(yīng)有關(guān)。過強的炎癥反應(yīng)會破壞組織器官，甚至危及生命（如炎癥風(fēng)暴），所以需采取抗炎治療（如激素/免疫抑制劑等）。一些慢性炎癥性疾病，也需長期服用抗炎藥（如布洛芬/激素等）。所以你看：炎癥≠細菌感染；消炎藥≠抗生素?？砂⑵婷顾氐莫毺刂幘驮谟冢核仁强股?，又是消炎藥。炎癥反應(yīng)由炎癥因子引起。研究顯示：阿奇霉素可抑制IL-1β、IL-2、TNF、GM-CSF等炎癥因子，繼而可減少炎癥反應(yīng)引發(fā)的呼吸道粘膜損傷。這種抗炎效應(yīng)不僅在動物實驗中被證實，在臨床研究中也有發(fā)現(xiàn)：即便是耐藥肺炎支原體感染，部分感染不嚴重的患兒在使用阿奇霉素后，癥狀也可緩解。非肺炎支原體感染導(dǎo)致的肺炎，其他抗生素聯(lián)合阿奇霉素，可取得更好的臨床癥狀改善。病毒誘發(fā)的復(fù)發(fā)喘息患兒，在喘息發(fā)作早期使用阿奇霉素，不僅可縮短喘息持續(xù)時間，而且能減少進展為下呼吸道感染的風(fēng)險。部分重癥哮喘患者，長期維持服用（6個月以上）阿奇霉素，可減少哮喘的急性加重。要知道上述結(jié)果只是臨床研究的結(jié)論，還不能將其作為診療常規(guī)而推廣。2021版GINA（全球哮喘管理和預(yù)防策略）也只是將阿奇霉素納入對18歲以上重度哮喘患者的管理方案中。阿奇霉素作為抗生素，理應(yīng)接受抗生素使用規(guī)范的約束?？紤]到長期服用可能促進耐藥菌株產(chǎn)生及其他不良反應(yīng)，所以不建議將其作為抗炎藥物用于兒童常見疾病。而對于兒童罕見?。ㄈ缒倚岳w維化合并銅綠假單胞菌慢性感染、肺部非結(jié)核分枝桿菌感染等），可考慮長期服用。2022年06月23日1638
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 特比萘芬是丙烯胺類抗真菌藥，它可抑制真菌的角鯊烯環(huán)氧化酶，該酶是真菌細胞膜中麥角固醇合成中的關(guān)鍵酶之一，故本藥可干擾麥角固醇的生物合成，使真菌細胞內(nèi)角鯊烯的過度堆積和麥角固醇的合成受阻，從而起到殺菌或抑菌的作用。特比萘芬不影響細胞色素P450酶系統(tǒng)，故不影響人類激素和相關(guān)藥物代謝。特比萘芬具有親脂性和親角質(zhì)性，因此皮膚、毛發(fā)和甲板中的濃度較高，而且停藥后在皮膚角質(zhì)層中還能保持有效抑菌濃度1個月，在甲板中保持有效濃度約2～3個月。本藥對皮癬菌、曲霉菌的活性比萘替芬、酮康唑、伊曲康唑、克霉唑、益康唑、灰黃霉素和兩性霉素強。本藥具有廣譜抗真菌活性，尤其對皮膚癬菌（紅色毛發(fā)癬菌、須癬毛癬菌等）有較強的殺菌或抑菌作用。對絲狀體、暗色孢科真菌、酵母菌、曲霉菌、皮炎芽生菌、莢膜組織胞漿菌等有殺菌作用。對申克孢子絲菌、白色念珠菌、近平滑念珠菌和卵圓糠秕孢子菌等也有較強的抑菌作用。2022年06月22日91
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張玉林主任醫(yī)師 北京佑安醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 自然界存在的奴卡菌感染人類并不常見，多數(shù)見于免疫缺陷人群。奴卡菌最常見感染部位是皮膚，表現(xiàn)為慢性不易治愈的化膿性感染，其次是肺部，可出現(xiàn)肺膿腫。最嚴重的是中樞神經(jīng)感染。因為是少見病，奴卡菌感染早期不易診斷，確診一般需要明確查見病原菌。而且需要關(guān)注是否病人有免疫缺陷。皮膚或肺部基礎(chǔ)疾病基礎(chǔ)上感染奴卡菌更常見。奴卡菌感染治療常用抗生素是復(fù)方新諾明，對于肺部感染可能需要聯(lián)合第二種藥物，多數(shù)使用碳青霉烯類、氨基糖苷類或四環(huán)素類藥物。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可能需要三種藥物聯(lián)合使用。皮膚感染療程一般不低于半年，肺部感染療程不低于一年，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染療程一般一年以上。同時提升免疫力很重要。2022年06月12日588
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陳望強主任醫(yī)師 杭州市紅十字會醫(yī)院 男科 為啥呢？哎呀，怎么這個怎么老是莫名其妙的被這個，我先回答這個問題吧，強跟格蘭菌球菌一個一個加大怎么辦啊，這個這個一般情況下格蘭強菌球菌都會認為是一個非致病菌啊，非致病菌一般非致病菌的話，對這個疾病的影響其實并不是特別大，呃，我并我不是說不去殺他啊，一般在治療的過程當中，一般在治療的過程當中，在這個嗯。 嗯，出現(xiàn)比較多的白細胞，比如三個加的白細胞，或者出現(xiàn)一段時間的這個膿細胞之后，我會用一些抗生素，這個抗生素的話，我這我會盡量選擇可以覆蓋可蘭人性球菌的這個抗生素啊，從而能夠把這個可蘭亞菌球菌一并給殺掉啊，這個最后獲得一個相對來說兩這個就是什么相得益彰，也不再相得益彰，這叫這叫什么來著，一舉兩得啊，對對對吧，還好啊，一舉兩得這么一個作用啊，剛大講兩天求菌的話，很多很多的時候是一些這種定制菌啊，一些定制菌影響并不大。 啊，那說回剛才那個，剛才那個病人就是說拍了。2022年06月10日422
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史憲杰主任醫(yī)師 中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院 肝膽胰外科 真菌感染威脅公共健康，急需新藥物醫(yī)學(xué)顧事1個月前·中華醫(yī)學(xué)會理事神經(jīng)外科教授核心觀點：人類治療念珠菌、曲霉菌等各類致病真菌感染的方法發(fā)展十分遲緩，可真菌們的抗藥性卻在不斷上升。在醫(yī)院實操的幫助下，設(shè)計出新的治療方法或許指日可待。作者｜JackieRocheleau如今，不斷升級的細菌抗藥性已是廣為人知的一大危機。然而，在很多人還未曾注意的角落，真菌們也在不斷演化、變得越來越強大。在全球范圍內(nèi)，每年都有至少150萬人死于霉菌或致病酵母菌（比如曲霉菌和念珠菌）感染，其數(shù)字遠超因瘧疾而喪命的人數(shù)，與因結(jié)核病而喪命的人數(shù)相近。不僅如此，具有抗藥性的新真菌種類也開始現(xiàn)身：2009年在日本被首次發(fā)現(xiàn)的耳念珠菌（Candidaauris），其身影已遍及南極洲以外的所有大洲。從2020年9月1日到2021年8月31日的十二個月之間，美國報道的耳念珠菌感染病例激增1100余起，分布在二十一個州；而在此之前，從2013年到2016年所有的病例加起來也只有來自四個州的63起。新冠疫情的出現(xiàn)，更是對現(xiàn)狀火上澆油：大量的新冠病例給醫(yī)療系統(tǒng)施加了極大的壓力，迫使醫(yī)院改變感染控制流程，卻讓具有抗藥性的真菌有了可乘之機。2019年，美國疾病控制與預(yù)防中心將耳念珠菌列為緊迫威脅——這是此機構(gòu)第一次將一種致病真菌納入名單中。2020年12月，該機構(gòu)再次指出，耳念珠菌在新冠疫情期間的傳播持續(xù)上升。一言以蔽之，“真菌感染是一個十分嚴峻的公共健康危機，”JohannaRhodes表示，她是倫敦帝國理工學(xué)院一名專攻真菌感染的基因組流行病學(xué)家。針對真菌感染，人類已有的藥物種類十分有限，研制新藥的進展也無比緩慢。不過，如今已有幾個新型抗真菌藥物處于臨床試驗之中，也有很多研究人員正在致力于研發(fā)出全新的研藥方式，以最終壯大抗真菌武器的隊伍。與此同時，醫(yī)護機構(gòu)也在努力改進他們的操作守則，來減緩這些惱人微生物抗藥性的發(fā)展。不夠用的武器和越來越多的受害者若真菌病原體進入人體，感染血液循環(huán)系統(tǒng)和內(nèi)臟，最終便會危及生命。這類感染在當今世界越來越常見，原因有二：真菌演化出的抗藥性，和拯救生命的醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展（諸如器官移植和癌癥療法），因為后者使得免疫力受損的人群逐年增加。面對真菌的侵襲，人類手中現(xiàn)有的武器不僅數(shù)量有限，也已經(jīng)過時。第一個抵抗真菌感染的藥物兩性霉素B（amphotericinB）出現(xiàn)于1958年，能夠?qū)?shù)種真菌起作用。它是多烯類抗真菌藥物的一員，能夠和真菌中關(guān)鍵的麥角固醇（ergosterols）分子相結(jié)合，并將其從細胞膜中萃出，以破壞真菌細胞的功能。然而，對患者同樣具有毒性的它并不能被大量使用。從1970年代末開始，醫(yī)生們獲得了一類新的低毒性抗真菌藥物：能夠阻止真菌細胞生成麥角固醇的唑類（azoles）。接著，在本世紀初期，美國食品藥物管理局通過了第三類抗真菌藥物棘白菌素類（echinocandins）的使用。這類藥物的原理是阻斷真菌細胞生成其細胞壁重要的組成部分——名為β-D-葡聚糖的碳水化合物——從而消滅入侵人體的真菌。目前臨床上共有三類抗真菌藥物，每類藥物都有不同的作用原理。上：多烯類藥物（polyenes），比如兩性霉素B（AmphotericinB），其分子能夠集合為海綿狀，并與真菌細胞膜上的重要組分麥角固醇（ergosterol）相結(jié)合。將麥角固醇從真菌細胞膜上移除會破壞細胞自身功能。中：唑類藥物（azoles），比如氟康唑（fluconazole），可以干擾生成麥角固醇的生理途徑，使得嵌入真菌細胞膜的是一個與麥角固醇不同的固醇分子，對真菌細胞自身具有毒性。下：棘白菌素類藥物（echinocandins），比如卡泊芬凈（caspofungin），可以阻礙β-D-葡聚糖合酶參與合成真菌細胞壁的重要成分——β-D-葡聚糖，以擾亂真菌細胞壁的正常合成。原理不同的新型藥物正在研制之中。真菌對唑類藥物的抗藥性從1990年代開始慢慢出現(xiàn)，其部分原因歸咎于農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)。從1970年代開始，農(nóng)業(yè)上開始使用唑類殺菌劑保護作物不受真菌的侵害，比如常見的煙曲霉（Aspergillusfumigatus）。隨后，對唑類藥物有抗藥性的煙曲霉感染病例開始出現(xiàn)，并在2003年后開始變得愈加常見。值得注意的是，這些病例中也有從未接受過唑類藥物治療的人，這說明他們是從環(huán)境里受到了感染，比如花園和泥土之中。醫(yī)療過程中，抗真菌藥物的使用也推動了真菌抗藥性的演化?；颊卟蛔襻t(yī)囑按藥物療程服藥、醫(yī)生不規(guī)范開藥（比如給無感染癥狀的人直接開抗真菌藥物、給錯藥類或藥量、處方過久等）都有可能推動抗藥性的發(fā)展。醫(yī)生們必須努力保持兩全其美的平衡，既確保免疫力受損的患者不因真菌感染而受到生命威脅，也盡可能限制真菌演化出更強抗藥性的可能性。雖然他們常常為高?；颊咛崆伴_抗真菌藥物，以達到保護預(yù)防的目的，但是長期的用藥也會促使真菌的演化。在醫(yī)院中，抗藥性真菌感染正在成為越來越嚴重的問題。據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心的報道，近年來耳念珠菌的感染病例越來越多：從2017年起，新病例數(shù)量每年都要增加100余例，到2020年更是從2019年的469起躥升至746起，并且病人往往都是經(jīng)由醫(yī)護設(shè)施被感染的。從2020年9月到2021年8月的十二個月間，新確診病例飆升至1156起。導(dǎo)尿管、靜脈留置導(dǎo)管和通風(fēng)系統(tǒng)等給真菌們提供充足的機會入侵新宿主。德克薩斯州立大學(xué)的微生物學(xué)家RodneyRohde指出：“這些途徑對于真菌來說簡直就是直達人體的高速公路?！迸c新冠肺炎相關(guān)聯(lián)的真菌感染病例數(shù)量也在攀升：其中最常見的是肺曲霉病（一般由煙曲霉感染導(dǎo)致），但也包括毛霉菌病（由土壤中的毛霉目真菌感染導(dǎo)致）和念珠菌感染（包括耳念珠菌）。據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心稱，超負荷運轉(zhuǎn)的醫(yī)護機構(gòu)們很難完全執(zhí)行平日里的感控流程，比如給醫(yī)療器械及房間清潔消毒、篩查耳念珠菌等。現(xiàn)在，90%的患者所感染的耳念珠菌對至少一種藥物抗真菌藥物（尤其是氟康唑）具有抗藥性，而30%的患者所感染的耳念珠菌對至少兩種藥物具有抗藥性。不僅如此，在新冠疫情期間，對所有現(xiàn)有藥物都產(chǎn)生了抗藥性的耳念珠菌也已經(jīng)被檢測到——這是美國醫(yī)護機構(gòu)第一次出現(xiàn)具有泛抗藥性耳念珠菌的傳播。據(jù)德克薩斯大學(xué)圣安東尼奧分校的醫(yī)學(xué)真菌學(xué)家JoseLopez-Ribot稱，侵襲性真菌感染的患者“通常病情嚴重，而我們目前既沒有很好的診斷方法，也沒有很好的治療方法?！边@并不只是免疫力低下人群所面臨的危機?！拔覀儺斨械娜魏稳?、哪怕是普通民眾，都有可能入院接受一些常規(guī)手術(shù)，或者生病住院——而這就是真菌感染發(fā)生的契機，”美國疾病控制與預(yù)防中心真菌疾病分部的主任TomChiller表示，“大家都需要相應(yīng)的藥物，以備不時之需。”耳念珠菌是一種對人類威脅極大的酵母菌，它2009年被第一次發(fā)現(xiàn)，常常對多種抗真菌藥物具有抗藥性，有時甚至對現(xiàn)有三類藥物全部具有抗藥性。上圖展示了美國侵襲性耳念珠菌病例數(shù)量的增加趨勢。感染病例常見于長期醫(yī)護機構(gòu)中。預(yù)防真菌抗藥性，醫(yī)院可以幫上忙為了讓現(xiàn)有的藥物盡可能久地為人所用，醫(yī)院需要采取更加謹慎的措施?！八嗅t(yī)院都有抗生素管理部門，任命傳染病醫(yī)生和傳染病藥劑師限制抗生素的使用，不到萬不得已避免使用抗生素，”StuartLevitz指出。他是馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)療中心的一名傳染病醫(yī)生，曾為《2018年免疫學(xué)年度綜述》撰寫過關(guān)于真菌感染疾病和免疫學(xué)的內(nèi)容。這樣的醫(yī)院部門的有效運行需要多方協(xié)作：醫(yī)生和護士對感染病例提供準確的早期診斷和追溯以及抗菌藥物使用情況的報告，抗生素管理部門則對醫(yī)生開藥習(xí)慣給出反饋。舉例來說，作為醫(yī)院抗生素管理工作的一部分內(nèi)容，Levitz醫(yī)生會向病人提供有關(guān)抗真菌藥處方的政策信息，并決定哪些患者可以接受抗真菌藥物治療。他所在醫(yī)院的微生物實驗室負責(zé)警戒抗藥性、追溯它在醫(yī)院內(nèi)部的分布，而臨床藥劑師們則負責(zé)記錄抗真菌藥物的處方情況，包括患者編號、劑量、和藥價等。相比真菌，這樣詳盡的管控措施在醫(yī)院中目前往往讓位于監(jiān)測細菌感染——但是Rhodes認為，這個現(xiàn)象正在改變，“我們會開始看到越來越多的抗真菌藥物管理項目，致力于避免抗真菌藥物的不當使用，尤其是針對免疫功能低下的患者們?！北M管這樣的抗真菌藥物管理項目可以經(jīng)濟有效地減少抗真菌藥物使用——這對預(yù)防抗藥性確實至關(guān)重要——一個針對醫(yī)院管理項目的抽樣調(diào)查同樣顯示，這樣的措施本身并不能減少相關(guān)死亡病例，因此我們依舊需要更好的新式藥物。耳念珠菌的醫(yī)學(xué)插圖。這種酵母菌若進入人體的血液循環(huán)系統(tǒng)和其他部位，則會造成危及生命的感染。能夠?qū)哂卸嗫顾幮缘亩钪榫鹱饔玫乃幬镎谂R床試驗階段。在2021年被美國食品藥物管理局所批準的一種用于非侵襲性陰道酵母菌感染的藥物，也有望幫助侵襲性感染的治療。發(fā)展落后的抗真菌藥物在真菌感染率和真菌抗藥性不斷升級的同時，新藥的研發(fā)過程卻緩慢得多。“我們基本上只有三大類抗真菌藥物，可是這三類中的任一類都并不能對所有真菌感染起效，”Lopez-Ribot表示。盡管全球每年有近1350萬人經(jīng)歷致命的真菌感染，研發(fā)新藥的商業(yè)價值卻少之又少，因為這些藥物只會被醫(yī)生們用在相對較少的患者身上。Rhodes同時也指出，席卷全球的新冠疫情讓制藥公司們更多關(guān)注疫苗和抗病毒藥物的發(fā)展，無暇顧及其他領(lǐng)域?！凹词故窃谝咔榍?，很多大型制藥公司就已經(jīng)放棄了他們的抗真菌藥物研發(fā)計劃……現(xiàn)狀令人悲哀?！笨萍忌系奶魬?zhàn)同樣拖累了新藥研發(fā)的腳步。由于真菌是真核生物（它們的細胞有由核膜包被的細胞核），因此與原核生物的細菌相比，真菌細胞與同為真核生物的人體細胞的生化情況更加相近，這就意味著研發(fā)出不會損害人體的藥物會更加困難。出于這樣的考量，美國食品藥物管理局已經(jīng)連續(xù)二十年沒有審批通過新的抗真菌藥物種類，只在最近才通過了一款屬于已有抗真菌藥物種類的新藥。不過，打破僵局的希望仍在?，F(xiàn)在，研究人員們正在試驗幾種具有嶄新作用機理的抗真菌藥物，其審批過程也在被美國食品藥物管理局優(yōu)先處理?！坝行┬⌒凸疽呀?jīng)將這些藥物投入臨床試驗了，從目前的結(jié)果來看，前景很好?！盋hiller透露。Amplyx藥業(yè)（最近被輝瑞收購）研制的新藥fosmanogepix便是一個例子。此藥在一個小型的二期臨床試驗中小有成效：20名參與試驗的耳念珠菌血液感染患者中，有16名在兩周后檢測結(jié)果呈耳念珠菌陰性并從致命的感染中康復(fù)。它的作用機制是抑制真菌細胞內(nèi)一種重要的酶，并由此阻礙真菌病原體附著在人體組織表面。研究人員們現(xiàn)今正在招募50名侵襲性曲霉感染患者和其他霉菌感染患者，來測試這款新藥的二期臨床藥效。另一家名為F2G的公司則研發(fā)了抗真菌藥olorofim，其能夠針對真菌合成DNA和RNA時需要的一種酶而起效。為開展此藥的二期臨床試驗，研究人員們在招募200名其他治療方案無法起效的侵襲性真菌感染患者。2021年6月，美國食品藥物管理局還批準了一款屬于新類型的抗真菌藥物ibrexafungerp，用來治療念珠菌造成的陰道酵母菌感染，也有望用于治療侵襲性感染。這款新藥由Scynexis公司研制，其所針對的真菌細胞壁成分和棘白酶素類藥物一樣，都是β-D-葡聚糖，但是它具有一個不同的結(jié)合位點。在樣本量更大的三期臨床試驗藥物中，也就是藥物獲批前的最后一步，研究人員們正在招募200名被試，來測試ibrexafungerp在面對嚴重的、其它藥物治療無效的侵襲性真菌感染病情時療效如何。研究人員們?nèi)匀辉诜e極尋找新的藥物。Lopez-Ribot便是其中一員，他正在搜尋一個不會殺死或阻礙真菌生長，但可以讓它們“繳械”的化學(xué)物質(zhì)，從而無法危害到人類宿主。他專攻的真菌是白念珠菌，這是一種可以將自身細胞聚集、組織為一層致密微生物墊的真菌，這種結(jié)構(gòu)被稱為生物膜（biofilm），使真菌能夠牢牢地附著在物體表面，非常難以清除。在人體內(nèi)，感染嚴重時它們還可以生成線狀的纖維。Lopez-Ribot的團隊正在致力于尋找能夠阻止白念珠菌形成生物膜或纖維——甚至二者兼顧——的化學(xué)物質(zhì)。在他眼中，這種思路勝過傳統(tǒng)抗真菌藥物機理的一點，便是它所施加的抗藥性演化壓力要更小。對于正在進行臨床試驗的新藥們，Lopez-Ribot則認為，遵循現(xiàn)有作用機理的藥物會比創(chuàng)新機理的藥物試驗進程更快。病原體們或許很快就會對全新的藥物機理發(fā)展出抗藥性，但是有總比沒有強?！拔业倪壿嫼芎唵?，”他表示，“我們可用的藥太少了，所以任何一個抗真菌新藥的誕生都應(yīng)該受到歡迎?！弊g名對照表Candidaauris耳念珠菌Aspergillus曲霉菌Candida念珠菌theCentersforDiseaseControlandPrevention（CDC）美國疾病控制與預(yù)防中心genomicepidemiologist基因組流行病學(xué)家ImperialCollegeLondon倫敦帝國理工學(xué)院amphotericinB兩性霉素Bpolyenes多烯類ergosterol麥角固醇azole唑echinocandin棘白菌素theUSFoodandDrugAdministration美國食品藥物管理局beta-D-glucanβ-D-葡聚糖fluconazole氟康唑caspofungin卡泊芬凈Aspergillusfumigatus煙曲霉TexasStateUniversity德克薩斯州立大學(xué)pulmonaryaspergillosis侵襲性肺曲霉病blackfungus毛霉菌病theUniversityofTexasatSanAntonio德克薩斯大學(xué)圣安東尼奧分校UMassMemorialMedicalCenter馬薩諸塞大學(xué)紀念醫(yī)療中心2018AnnualReviewofImmunology《2018年免疫學(xué)年度綜述》Pfizer輝瑞Candidaalbicans白念珠菌2022年06月06日924
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 盡管兩類抗生素存在區(qū)別，但這種區(qū)別無法用一種抗生素比另一種抗生素強大來簡單概括。即使在琳瑯滿目的頭孢類抗生素里，我們也很難說新一代要比前一代強大。新一代頭孢問世后，上一代頭孢并沒有被淘汰，它們?nèi)匀辉诟髯陨瞄L的領(lǐng)域發(fā)揮作用。比如，一代頭孢（比如頭孢氨芐）仍然廣泛用于臨床，而且處方量一點也不低。2019年美國處方量前三位的抗生素分別是：阿莫西林、阿奇霉素和頭孢氨芐?？股厥怯脕砜咕?。所以，當我們比較兩類抗生素時，還是要針對可能的致病菌（或者針對具體的疾?。﹣碛懻?，不能泛泛而談某類抗生素更強大。所以，作為醫(yī)生，我關(guān)注的重點不是給患者選擇的抗生素是否強大，更重要的是臨床診斷是什么？可能的致病細菌是什么。2022年06月05日590
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