一、前言腫瘤周圍水腫(peritumoralbrainedema，PTBE)多見于膠質(zhì)瘤、腦膜瘤和轉(zhuǎn)移瘤，是神經(jīng)外科常見的臨床問題，直接影響腫瘤的診斷、治療及預(yù)后。本文旨在加深神經(jīng)外科醫(yī)生對神經(jīng)系統(tǒng)PTBE的認識，明確對PTBE診斷和治療的基本原則，提供切實可行的規(guī)范化的藥物治療建議。二、PTBE的定義、危害及發(fā)生機制1．定義：PTBE是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤所伴發(fā)的腫瘤周圍神經(jīng)組織內(nèi)水含量增加?？梢砸餚TBE的腫瘤主要包括：轉(zhuǎn)移瘤、膠質(zhì)瘤及腦膜瘤等。大多數(shù)研究者認為，F(xiàn)FBE屬于血管源性水腫，而細胞毒性因素在PTBE的發(fā)生中也起一定作用。2．危害：臨床資料顯示，PTBE可以影響手術(shù)中腫瘤的顯露，增加腫瘤切除難度，可導(dǎo)致或加重神經(jīng)功能障礙，還可引起或加重顱內(nèi)壓增高。因此，PTBE與患者癥狀體征、手術(shù)難易程度以及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)。伴發(fā)PTBE的腦腫瘤患者的病死率和致殘率明顯增加。Yamada等的實驗表明，PTBE區(qū)的腦組織局部血流量及葡萄糖的利用率均有所下降，進而出現(xiàn)細胞毒性腦水腫，加重臨床癥狀，誘發(fā)癲癇，并出現(xiàn)神經(jīng)功能缺失。PTBE程度不僅加重腫瘤的占位效應(yīng)及神經(jīng)障礙程度，而且可以反映膠質(zhì)瘤的惡性程度。PTBE能使腫瘤周圍組織疏松，減少局部結(jié)構(gòu)的抵抗力，有利于與侵襲相關(guān)的細胞基質(zhì)及黏附分子的運動，促進腫瘤的生長擴散。腦水腫滲出的蛋白可為腫瘤生長提供基質(zhì)和空間，促進腫瘤細胞擴散，導(dǎo)致腫瘤的高度侵襲性。腫瘤細胞浸潤常發(fā)生在瘤周水腫區(qū)內(nèi)，可能是手術(shù)后復(fù)發(fā)的原因之一。3．發(fā)生機制：FFBE的發(fā)生機制至今尚未完全闡明，目前大多數(shù)學者認為，與腫瘤內(nèi)或瘤周神經(jīng)組織內(nèi)毛細血管通透性增加相關(guān)，由于血管內(nèi)外的壓力梯度，使血漿滲漏到腦間質(zhì)中，導(dǎo)致細胞外水含量增加而產(chǎn)生腦水腫。PTBE主要位于腦白質(zhì)，白質(zhì)中主要是軸突，細胞成分少，細胞問連接較疏松，易于積聚水分，水分可沿神經(jīng)纖維擴散。有研究證實，PTBE可以14—78ml／d的速度聚集，但能通過水腫吸收機制在水腫形成與吸收間達到平衡。吸收機制包括水腫液通過室管膜進入腦室，或通過局部毛細血管吸收，滲漏的蛋白可以通過星形細胞和小膠質(zhì)細胞吸收。血腦屏障在PTBE的發(fā)生發(fā)展過程中起關(guān)鍵性作用。腦膜瘤屬顱內(nèi)腦外腫瘤，腫瘤與腦白質(zhì)之間有蛛網(wǎng)膜、蛛網(wǎng)膜下腔、軟腦膜和腦皮質(zhì)。蛛網(wǎng)膜和軟腦膜對水分子具有良好的通透性，但對大分子物質(zhì)，如血管性水腫液的蛋白質(zhì)成分有阻擋作用；同時腦皮質(zhì)由緊密交織的細胞組成，具有阻擋血管源性水腫擴散的功能，因此其PTBE的產(chǎn)生機制有一定的特殊性。有關(guān)理論主要如下：(1)機械原因：腫瘤壓迫臨近腦組織，導(dǎo)致腦組織缺血，或腫瘤壓迫大的引流靜脈或靜脈竇等，靜脈回流不暢導(dǎo)致PTBE產(chǎn)生。(2)水腫相關(guān)因子產(chǎn)生：如VEGF的釋放。(3)其他：血流動力學原因?qū)е碌难X屏障的破壞，腫瘤引流靜脈發(fā)育不全，腫瘤供血來源，如腫瘤的血液供應(yīng)同時來自腦膜和腦內(nèi)動脈，水腫指數(shù)(E1)更高，腫瘤侵入腦組織等，其中腦組織受到侵犯是腦膜瘤PTBE形成的關(guān)鍵，也是腦膜瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的重要原因。三、PTBE的診斷1．臨床表現(xiàn)：由于PTBE可進一步加重腫瘤原有的占位效應(yīng)，累及腦功能區(qū)的PTBE，可出現(xiàn)或加重相應(yīng)的神經(jīng)缺失的癥狀體征，可形成或加重顱內(nèi)高壓。位于腦脊液通路周圍的PTBE還可以引起腦脊液循環(huán)通路的阻塞而繼發(fā)梗阻性腦積水，形成急性顱內(nèi)高壓，嚴重者可形成腦疝。PTBE的臨床表現(xiàn)無特異性，主要包括：(1)局灶性神經(jīng)缺失：肢體運動和(或)感覺障礙，語言困難，顱神經(jīng)受損等。也可出現(xiàn)癲癇、精神狀態(tài)改變。(2)顱內(nèi)壓增高：頭痛、嘔吐、眼底視乳頭水腫、意識障礙、生命體征改變?nèi)缪獕荷叩?，嚴重者可誘發(fā)腦疝形成。需要注意的是，位于后顱窩的PTBE，輕度水腫即可以引起嚴重的顱內(nèi)壓增高的癥狀體征甚至形成梗阻性腦積水和腦疝，常需要緊急處理。2．影像學診斷及評價：由于PTBE缺乏特異性表現(xiàn)，很難與腫瘤本身引起的癥狀嚴格區(qū)分開來，因此對其診斷主要依賴影像學的檢查。頭顱CT：最早用于診斷PTBE的方法，目前仍然是診斷PTBE的主要檢查手段之一。主要表現(xiàn)為腫瘤周圍的低密度區(qū)。磁共振檢查(MRI)：MRI是評估PTBE最可靠的方法。PTBE在常規(guī)MRI上表現(xiàn)為腫瘤周邊無強化的T1WI低或等信號和T2WI高信號區(qū)域。在顯示PTBE的程度及范圍方面，平掃T2WI結(jié)合增強T1WI明顯優(yōu)于CT掃描和MRI平掃T1WI。注射增強劑后可清楚顯示PTBE與瘤體的分界面(即水腫帶的內(nèi)緣)。但與T2WI相比，F(xiàn)LAIR成像技術(shù)(即水抑制成像技術(shù)，亦稱黑水系列)對于顯示腫瘤邊界和水腫范圍更具優(yōu)勢，因而常被作為定量評估腦水腫的標準。3．影像學分級：目前常采用EI對PTBE進行分級，根據(jù)EI值的大小分為無水腫、輕度水腫、中度水腫和重度水腫。EI的計算方式為：EI=水腫加腫瘤的體積／腫瘤的體積。當El=1時，無水腫；El=1——1．5時，輕度水腫；EI=1．5—3時，中度水腫；EI>3時，重度水腫。四、PTBE的藥物治療1．意義及目標：(1)創(chuàng)造顱內(nèi)手術(shù)有利時機。顱內(nèi)腫瘤是導(dǎo)致PTBE的根本原因，切除腫瘤是治療PTBE的根本方法。伴發(fā)PTBE的患者，因為水腫組織不利于腫瘤在術(shù)中手術(shù)視野內(nèi)的顯露，手術(shù)切除腫瘤的難度增加；同時伴有PTBE的患者住院時間明顯延長。因此術(shù)前對PTBE有效控制會為手術(shù)創(chuàng)造更為有利的時機，提高手術(shù)的成功率。(2)減輕患者術(shù)后并發(fā)癥，提高患者手術(shù)存活率。PTBE患者中4％——23％于術(shù)后死亡，術(shù)后顱內(nèi)血腫及顱內(nèi)高壓的發(fā)生率也顯著增高。有研究顯示，伴發(fā)PTBE患者術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，且水腫越嚴重，患者復(fù)發(fā)的可能越大。(3)降低顱內(nèi)壓。中重度PTBE患者出現(xiàn)頭痛、嘔吐、眼底水腫等顱內(nèi)壓增高的比率較無FTBE患者更高¨8I，因此加強對PTBE的治療有利于降低患者出現(xiàn)顱內(nèi)壓升高的風險。(4)減輕患者神經(jīng)缺失的癥狀體征。中重度PTBE患者癲癇及肢體感覺運動障礙發(fā)生率顯著高于無PTBE患者；Vignes等的研究表明，伴發(fā)PTBE的腦膜瘤患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀更加嚴重，約30％的患者發(fā)生癲癇，減少PTBE有助于降低癲癇的發(fā)生率。2．糖皮質(zhì)激素治療PTBE：早在1960年糖皮質(zhì)激素就被用于治療PTBE。因為糖皮質(zhì)激素對血腦屏障破壞區(qū)域的水腫治療效果較好，2003年《歐洲神經(jīng)腫瘤學會(EANO)PTBE治療指南》將糖皮質(zhì)激素推薦為惟一的一線治療PTBE的藥物。根據(jù)以往臨床研究及國外權(quán)威指南，我們建議具有以下情況之一的患者即可使用糖皮質(zhì)激素治療PTBE：(1)PTBE患者圍手術(shù)期應(yīng)用；(2)有嚴重神經(jīng)功能缺失癥狀體征的PTBE患者；(3)伴發(fā)顱內(nèi)高壓的PTBE患者；(4)其他有影像學證據(jù)明確顯示存在PTBE的患者。同時具有以下疾病的患者，糖皮質(zhì)激素應(yīng)該慎用或禁用：(1)腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥(Cushing綜合征)：垂體或腫瘤分泌過多ACTH導(dǎo)致血漿皮質(zhì)醇生成過多；(2)活動性結(jié)核，藥物難以控制的感染如水痘、麻疹、流行性腮腺炎等，對這類患者在沒有有效地控制感染的情況下不宜采用激素治療；(3)活動性消化道潰瘍：激素可以導(dǎo)致潰瘍面積擴大、加深，嚴重者發(fā)生出血、穿孔；(4)糖尿病血糖難以控制者。常用的糖皮質(zhì)激素有：甲潑尼龍、地塞米松、潑尼松、氫化可的松。甲潑尼龍與地塞米松相對于其他糖皮質(zhì)激素具有較小的鈉潴留等鹽皮質(zhì)激素樣作用，因此更適合作為PTBE的治療藥物。不同種類糖皮質(zhì)激素的受體親和力不同，受體親和力高的激素起效更快，更易達到治療目的。一項研究顯示：甲潑尼龍與地塞米松治療PTBE有效率差異無統(tǒng)計學意義，但顯效率比較則甲潑尼龍優(yōu)于地塞米松(P<0．05)。另外，甲潑尼龍具有更高的親脂性，能更快通過血腦屏障。在靜脈注射1——10min后，即可穿透血腦屏障進入腦組織；而無c缸甲基的地塞米松穿透血腦屏障，進入腦組織的時間明顯比甲潑尼龍長。因此，對于嚴重的PTBE患者，需要快速減輕水腫時，我們建議使用甲潑尼龍。此外，由于地塞米松C。的氟基在增加抗炎療效的同時，也增加了對下丘腦．垂體一腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸的抑制(時間長達48h)，因此，在停藥時應(yīng)警惕HPA抑制所帶來的不良反應(yīng)。甲潑尼龍則對HPA抑制作用弱，不易出現(xiàn)戒斷綜合征。因此在需要大劑量應(yīng)用激素時，我們傾向于推薦甲潑尼龍。3．應(yīng)用方案：目前尚沒有一項被廣泛接受的糖皮質(zhì)激素在神經(jīng)腫瘤領(lǐng)域應(yīng)用的原則。我們認為糖皮質(zhì)激素治療PTBE的原則應(yīng)該是：兼顧療效與安全，在達到并維持滿意療效的同時，盡可能縮短應(yīng)用時間。目前常用的治療PTBE的一線藥物為：甲潑尼龍和地塞米松。具體方案如下：(1)由于地塞米松及甲潑尼龍的鹽皮質(zhì)激素樣作用較小，應(yīng)優(yōu)先選用。當患者存在離子紊亂或水腫較重需要大劑量應(yīng)用時，推薦應(yīng)用甲潑尼龍。(2)從低劑量開始，根據(jù)需要逐步調(diào)整。參考EANO方案，我們建議：A．地塞米松靜脈使用的起始劑量是15mg／d，當常規(guī)劑量無效時，可以增加到25ms／d，14d后停藥。每天的劑量可以分2—4次給予。當劑量超過25mg／d時，激素毒性開始增加。普通水腫患者，不推薦超過25mg／d的劑量。B．甲潑尼龍的初始劑量是80mg／d，治療48h；如果癥狀體征不緩解，可增加到160mg／d(80mg，2次／d)靜脈滴注。如癥狀嚴重，伴大面積水腫(PTBE指數(shù)為中度或重度)，可以直接應(yīng)用160mg／d(80mg，2次／d)靜脈滴注。由于激素的副作用，應(yīng)用劑量超過160mg／d時應(yīng)該慎重。雖有報道應(yīng)用達500raged(沖擊劑量)，但療程應(yīng)盡可能縮短，一般不超過3d，并嚴密監(jiān)控激素的副作用。(3)如果7d治療后效果滿意，應(yīng)減少激素用量。A．對腫瘤大部分切除，水腫較局限，無癥狀體征的患者，糖皮質(zhì)激素應(yīng)在2——3周內(nèi)停藥。用藥<21d的患者。戒斷癥狀較少見。每3—4天減量50％。如臨床癥狀惡化，可以恢復(fù)到以前的劑量。B．對腫瘤部分切除、未切除并伴PTBE的患者，糖皮質(zhì)激素需更緩慢的減量，每8天減量25％。c．手術(shù)后患者癥狀體征緩解時，可以逐步停止糖皮質(zhì)激素治療；如果術(shù)后PTBE癥狀體征復(fù)發(fā)或不緩解則可以持續(xù)用藥，但應(yīng)在治療有效的情況下，保持最低劑量。值得注意的是，激素用量與PTBE分級的關(guān)系，目前尚不確定，將來獲得了可靠的臨床循證醫(yī)學依據(jù)后，或可根據(jù)PTBE的特點和程度進一步優(yōu)化激素治療方案。4．不良反應(yīng)及處理：糖皮質(zhì)激素治療可能出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，通常為劑量依賴性。在治療期間應(yīng)常規(guī)監(jiān)測患者的血漿蛋白、血糖、血鉀等，并注意控制糖皮質(zhì)激素的劑量和療程。尤其當患者血清蛋白低于25g／L時，應(yīng)高度警惕不良事件的發(fā)生。此外，較長時間應(yīng)用地塞米松可能抑制HPA軸，導(dǎo)致患者腎上腺皮質(zhì)機能衰退，出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)不良，對于此類患者應(yīng)根據(jù)病情采取適當?shù)念A(yù)防和治療措施。5．激素的減量和停藥：糖皮質(zhì)激素停藥可以產(chǎn)生激素戒斷綜合征，是HPA軸抑制導(dǎo)致腎七腺功能不足所引起的一系列癥狀，主要表現(xiàn)為頭痛、嗜睡、低熱、肌肉疼痛等，有時可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛，而影響行走；嚴重者可能出現(xiàn)低血壓等生命體征的紊亂。戒斷綜合征一般見于激素應(yīng)用后快速停藥時，尤其是長期大劑量應(yīng)用者。HPA軸抑制與用藥的劑量和療程有關(guān)，腎上腺功能的恢復(fù)期因患者個體差異而不同，從幾天到1年不等。短期激素治療的患者可迅速停藥。長期使用激素患者，為避免出現(xiàn)戒斷綜合征，應(yīng)逐步停藥，通常每4天減少50％的劑量。對嚴重腦水腫的患者，快速停藥可能使癥狀加重，通常每8天減少25％，并可以長期應(yīng)用小劑量地塞米松(1—2mg／d)維持。持續(xù)應(yīng)用高劑量(如：甲潑尼龍500mg／d)的激素對患者既無必要也不安全，一般這種高劑量治療不宜超過3d；持續(xù)3d高劑量治療如果無效，激素可以直接停用。對于起始劑量較大的患者，可縮短激素減量的間隔時間，當減至接近生理水平(相當于可的松30mg／d)時，需減緩減量速度。停藥后病情持續(xù)惡化的患者，可以長期應(yīng)用激素。6．PTBE合并顱內(nèi)壓增高患者的治療：盡管作用機制不同，糖皮質(zhì)激素以及滲透性脫水劑都能夠有效的降低顱內(nèi)壓。需要注意的是，PTBE與顱內(nèi)高壓是兩個完全獨立的概念：嚴重的PTBE患者不一定合并顱內(nèi)高壓，反之亦然。同樣，治療PTBE所帶來的臨床收益也不僅僅表現(xiàn)為顱內(nèi)壓的降低。在20世紀80年代，甘露醇曾被認為可以和糖皮質(zhì)激素一同用于治療PTBE。當顱內(nèi)腫瘤患者合并顱內(nèi)壓增高，特別是出現(xiàn)顱內(nèi)高壓危象時，甘露醇等滲透性脫水藥物仍然是緩解癥狀挽救患者生命的重要藥物。然而“血腦屏障通透性的增加”是PTBE發(fā)生發(fā)展過程中的決定因素。所以，治療PTBE的關(guān)鍵是恢復(fù)和重建血腦屏障，保持血腦屏障通透性的穩(wěn)定。高滲類藥物可以通過增加血管內(nèi)滲透壓使顱內(nèi)組織中的水含量迅速減少，從而減少顱內(nèi)組織體積，達到降低顱內(nèi)壓的效果。但是，當“血腦屏障的通透性增加”時，高滲類藥物的降低顱內(nèi)壓卻對于PTBE組織并無改善作用。相反，由于血腦屏障的破壞，高滲藥物滲透人PTBE區(qū)內(nèi)的腦實質(zhì)中，可能導(dǎo)致局部水腫加重，發(fā)生“反跳現(xiàn)象”。到目前為止，對于PTBE本身，甘露醇等滲透性脫水藥物的療效尚無可靠的循證醫(yī)學依據(jù)。因此，治療嚴重PTBE合并顱內(nèi)壓升高的患者，甘露醇等滲透性脫水藥物須在使用足量糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用。五、小結(jié)PTBE是神經(jīng)外科的常見問題之一，與顱內(nèi)腫瘤的治療密切相關(guān)，應(yīng)引起廣大醫(yī)師的重視。糖皮質(zhì)激素是PTBE治療的首選藥物，臨床常用甲潑尼龍或地塞米松，其療效已得到證實。在臨床實踐中應(yīng)注意合理使用糖皮質(zhì)激素，以減少副作用的發(fā)生。

1、健忘。記憶神經(jīng)被腦瘤壓迫，患者容易有健忘表現(xiàn)，同時由于大腦中認知、運動、記憶處于同一塊區(qū)域，患者還會伴有無法控制的摔倒、四肢不協(xié)調(diào)、性格轉(zhuǎn)變的特征。2、耳鳴。腦瘤會壓迫到聽覺神經(jīng)，可引發(fā)耳鳴、耳聾多為單側(cè)持續(xù)，隨著腫瘤壓迫，耳鳴癥狀逐漸消失，聽力能力持續(xù)下降。3、出現(xiàn)語言、嗅覺障礙。當腦腫瘤壓迫語音區(qū)域，患者就會有心口不一，或是無法理解他人話語的表現(xiàn)。若是壓迫嗅覺區(qū)域，則可引起持續(xù)的、不可逆嗅覺減退或喪失。4、頭暈頭痛。這屬于非特異性癥狀，感冒、高血壓、腦供血不足，都可能引起頭痛頭暈。但如果頭痛頭暈持續(xù)性加重，并排除是其他疾病情況下，就要警惕是否腦瘤引起。

端阿姨今年66歲，2年前就出現(xiàn)了記憶力下降，開始家人以為是阿姨年紀大了，親人陪伴不夠，所以經(jīng)常陪伴在阿姨身邊陪她聊天、散步?？墒?年來，阿姨的記憶力非但沒有好轉(zhuǎn)，近3個月反而加重了，居然有一次在家附近迷路了。2023年3月端阿姨家人帶著她從安徽來我院求醫(yī)。入院后我們給阿姨做了全面的體檢，磁共振檢查發(fā)現(xiàn)阿姨的腦內(nèi)居然長了個巨大的腫瘤，最大徑達到了6.5cm。端阿姨家人都難以置信：記憶力下降竟然是這個腦腫瘤引起的，我們竟全然不知，太不可思議了！3月20日由內(nèi)科轉(zhuǎn)到神經(jīng)外科準備手術(shù)治療。在神經(jīng)外科醫(yī)生們細致耐心的手術(shù)下，不僅全切了顱內(nèi)的腫瘤，端阿姨的記憶力也在慢慢恢復(fù)，到今天為止，端阿姨的記憶評分升高了70%。廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)外科提醒您關(guān)注老年人身心健康：大部分老年人都有或多或少的腦萎縮，加上老年人對疼痛不敏感，所以很多老年人得了腦腫瘤以后不會像年輕人那樣出現(xiàn)頭痛、惡心嘔吐等癥狀，而是表現(xiàn)為記憶力下降和性格的改變。所以當老年人出現(xiàn)記憶力下降和行為異常的時候一定要做頭顱MR或者CT檢查，一旦發(fā)現(xiàn)問題，及時治療。

激光間質(zhì)消融術(shù)，也可以稱為激光間質(zhì)熱療，laserinterstitialthermotherapy,LITT,是一種使用激光的熱效應(yīng)破壞靶組織的治療方式。其基本原理是利用神經(jīng)外科中的立體定向方式，將一根帶冷卻循環(huán)套管的光纖植入人腦，治療時將10-15W左右的紅外激光通過光纖到達探頭，探頭將激光均勻散射出去，從而加熱探頭周圍腦組織，實現(xiàn)消融的目的。相對于傳統(tǒng)開顱手術(shù)，它具有精準、微創(chuàng)、安全的優(yōu)勢。