隨著這次新冠病毒感染防控政策的調(diào)整，大量肺炎患者涌入醫(yī)療機構(gòu)，醫(yī)院變成了時下最熱鬧又最壓抑的地方。我們醫(yī)院為應(yīng)對迅猛增加的新冠肺炎患者就醫(yī)需求，臨時征用了一些病區(qū)用于收治呼吸科患者。同時醫(yī)務(wù)部派出了其他科室的醫(yī)生支援呼吸科工作，我就是臨時轉(zhuǎn)崗的其中一位?？粗粑评镂覀儗I(yè)并不常見的呼吸窘迫患者，說實在話，我的心情難免有些壓抑。在我接診的患者中，有一位從監(jiān)護室轉(zhuǎn)上來的肺炎患者，他的診療過程一波三折，值得思考和復(fù)盤！這是一位新冠肺炎的中年男性患者，按照肺上的病變程度，倒也不至于在這個時候住到監(jiān)護室，可為啥會在監(jiān)護室首診呢？因為這個患者在入院的時候一直精神狀態(tài)不好，急查電解質(zhì)提示重度低鈉血癥，加上肺部感染后的低氧血癥，讓這個患者的精神狀態(tài)看起來比其他病人差。在監(jiān)護室治療過程中，他還出現(xiàn)了意料外的自發(fā)性的低血糖發(fā)作，讓病情又多了一份復(fù)雜?；颊咴诒O(jiān)護室治療，肺部感染得到控制后，轉(zhuǎn)到亞重癥病房繼續(xù)治療。當我接診見到這個患者的時候，他正歪在床上，一副有氣無力的樣子！這樣的中年人，身上帶著留置胃管和尿管。如果說因為監(jiān)護室需要計算患者的尿量，特別是對于一個低鈉血癥需要補鈉的患者，留置個尿管是可以理解的。但是，對于一個并沒有消化道梗阻和沒有消化道動力異常的患者來說，留置胃管這可不是常規(guī)操作！他為什么會帶著胃管？難道是患者胃腸道并無大礙，只是他并不想吃嗎？一邊接診，我一邊在心里思忖著！????在常規(guī)呼吸科流程接診后，我特意詳細追問了患者病史。他在7年前由于一次應(yīng)激事件出現(xiàn)了精神問題，在當?shù)蒯t(yī)院診斷為“抑郁癥”。治療后精神狀態(tài)有改善，但是時常都是一個淡漠的狀態(tài)。同時，家屬還說患者在治療前也同樣出現(xiàn)過一次低血糖發(fā)作，他平時吃的也少。按照順向思維常規(guī)推理，這一切似乎都可以說得通，因為精神刺激出現(xiàn)了所謂寢食難安，患者情緒異常時可能吃飯不好，吃飯不好時精神也不會好，同時營養(yǎng)不足可能引起低鈉血癥和低血糖。所以在這幾年的診治過程中，他的這些表現(xiàn)并沒有引起太多醫(yī)師的重視，似乎都覺得這是一個邏輯自洽的過程。但是，這個患者的狀態(tài)，讓我想到之前一個怕冷的繼發(fā)性皮質(zhì)醇功能減退的老病人。畢竟對于一個中年男性來說，同時出現(xiàn)低鈉血癥，自發(fā)性低血糖和精神淡漠，是一個值得深究的線索。這幾個看似聯(lián)系不大的癥狀，似乎都指向了人體的一個器官——腦垂體。所以在體檢尿道口的時候，我特意查看了患者的陰毛情況，他的陰毛是稀疏的，這個并不起眼的體征，更堅定了我對診斷的信心，他的腦垂體可能真的有問題！所以在第2天復(fù)查的過程中，我建議篩查垂體相關(guān)的檢驗項目，主要是皮脂醇和ACTH節(jié)律，第2天的檢查結(jié)果證實了我的猜想，患者皮脂醇水平小于檢測值下限，ACTH在低皮質(zhì)醇水平的狀態(tài)下并沒有反應(yīng)性的升高。這些指標提示了繼發(fā)性皮質(zhì)醇功能減退的診斷可能，在篩查評估完其他項目后，我們給患者補充了氫化可的松進行替代治療。同時延續(xù)了監(jiān)護室的抗感染，化痰、擴氣道等基礎(chǔ)肺疾病的治療。?真的讓我喜出望外！患者補充糖皮質(zhì)激素1~2天之后，精神狀態(tài)較之前發(fā)生了明顯的變化，開始覺得肚子餓，開始要加餐，開始經(jīng)口進食。家屬說患者就像是變了個人一樣，一天吃了5頓飯，而且到第2天我查房的時候，他的臉上開始出現(xiàn)了笑容，還開始了扣手機刷視頻。患者的女兒說，都好幾年了，自己的父親從來都沒有像現(xiàn)在之好。一個來治新冠肺炎的患者，不僅把肺病治好了，順道還找出了之前隱藏很深的少見內(nèi)分泌病根，針對病因施治，得到了立竿見影的效果，而這一切，發(fā)生在臨時變成的呼吸科病房，出自我一個消化內(nèi)科醫(yī)師之手，大家感覺是否有些不可思議？但是，這一切也似乎又在情理之中！

引子：小力（化名）是個16歲男孩，今年上高一，可是同班男同學都已經(jīng)開始發(fā)育，他的身體卻一點變化都沒有，聲音還和小學時期一樣，也沒有喉結(jié)、胡須、腋毛、陰毛，雖然身高和其他同學差不多，但他的外生殖器卻一點都沒有長大。焦急的父母帶著他來就診，問醫(yī)生：小力是生病了嗎？該怎么辦？醫(yī)生通過一系列化驗、檢查，診斷小力得了特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）。青春發(fā)育受下丘腦和垂體調(diào)控，下丘腦分泌促性腺激素釋放激素（GnRH）作用于垂體，刺激垂體合成促性腺激素——黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），LH和FSH作用于性腺，促進睪丸分泌睪酮（T）或卵巢分泌雌二醇（E2）和孕酮（P），從而開始第二性征發(fā)育。當先天性下丘腦GnRH合成、分泌或作用缺陷時，垂體不能產(chǎn)生足夠的促性腺激素，因此睪丸和卵巢也不能產(chǎn)生相應(yīng)的性激素，就會出現(xiàn)第二性征不發(fā)育或發(fā)育不良，也會導(dǎo)致不育，這一類疾病稱為IHH。IHH是一類罕見的遺傳病，病因在下丘腦或垂體，約50%的IHH患者合并嗅覺缺失或減退，部分IHH還可能合并其他發(fā)育異常，如唇裂、腭裂、單側(cè)腎缺如等。第二性征發(fā)育表現(xiàn)男孩大于14歲尚未出現(xiàn)第二性征發(fā)育（睪丸容積＜4mL），或女孩大于13歲尚未出現(xiàn)第二性征發(fā)育（乳房增大），建議至醫(yī)院內(nèi)分泌科進行規(guī)范評估。如評估結(jié)果提示垂體促性腺激素（LH和FSH）低于正?；蛟谡⒖挤秶鷥?nèi)，同時，女性的雌二醇（E2）和孕酮（P）或男性的睪酮（T）低于正常，需排查IHH。IHH的治療方法需根據(jù)患者的年齡、治療目的及個人意愿來選擇，目前主要的治療方式有三種：（1）垂體激素輸液泵治療：垂體激素輸液泵可裝載戈那瑞林（人工合成的GnRH），并通過預(yù)設(shè)的脈沖分泌模式將GnRH輸注到皮下，可模擬下丘腦的GnRH釋放，促進垂體分泌促性腺激素，進而促進第二性征發(fā)育并恢復(fù)生育能力。（2）促性腺激素治療：常用藥物為絨促性素（HCG），也可以聯(lián)合尿促性素（HMG）同時治療，通常需要每周肌肉注射2-3次。促性腺激素治療既能促進第二性征發(fā)育，也可以恢復(fù)生育能力。性激素替代治療：男性口服或肌肉注射十一酸睪酮，可以促進男性化，恢復(fù)性功能，但不能促進睪丸生長，也不能產(chǎn)生精子，主要適用于睪丸大小接近正常且沒有生育要求的患者；女性口服雌二醇及孕酮，可以促進乳腺發(fā)育、子宮增大及月經(jīng)來潮，但不能產(chǎn)生卵子，適用于沒有生育要求的患者。通過醫(yī)生的解釋和介紹，小力和他的父母商量后選擇了垂體激素輸液泵治療，經(jīng)過數(shù)月的治療，小力終于出現(xiàn)了青春期該有的表現(xiàn)，聲音變粗了，臉上長了青春痘，唇上出現(xiàn)了胡須，陰毛和腋毛也開始生長了，堅持治療后他的睪丸體積和陰莖長度也明顯追趕到成人正常水平，有了晨勃和遺精的表現(xiàn)。垂體激素輸液泵主要由四部分組成：人工智能控制系統(tǒng)、機械泵系統(tǒng)、儲藥器及與之相連的皮下輸注管路。使用步驟主要分為：①將戈那瑞林（人工合成的GnRH）藥液轉(zhuǎn)移到儲藥器；②安裝儲藥器，并與皮下輸液管路相連；③設(shè)定脈沖頻率及給藥量，脈沖頻率通常為90分鐘1次脈沖，起始GnRH劑量為每次10μg。垂體激素輸液泵垂體激素輸液泵體積小，操作簡便，創(chuàng)傷小，通過微小泵脈沖式皮下注射GnRH，能模擬生理狀態(tài)中下丘腦GnRH的分泌模式，重建下丘腦-垂體-性腺軸，促進第二性征發(fā)育及恢復(fù)生育能力的效果均優(yōu)于傳統(tǒng)治療方法。

吃不香睡不好，有皮膚變差、脫發(fā)問題，夏天也手腳發(fā)涼，心煩氣躁，容易困乏，還會頭暈胸悶……如果平時有這些“小毛病”困擾，不能大意，這可能是身體代謝異常所引起。代謝異常在剛開始時對身體影響不大，但是任由其發(fā)展下去，可演變?yōu)轶w內(nèi)多種代謝紊亂即代謝綜合征，誘發(fā)糖尿病、肝腎疾病、心腦血管疾病等眾多慢病。如何發(fā)現(xiàn)代謝綜合征的苗頭？一起來自我檢查，看看是否有這五種表現(xiàn)吧：★消化功能減弱：出現(xiàn)消化不良、食欲不振、厭食、偏食、腹脹、腹痛、便秘或大便不成型、脂肪堆積等癥狀?！锲つw毛發(fā)異常：皮膚粗糙、暗黃，毛孔粗大，毛發(fā)干枯無光澤?！镅貉h(huán)速度降低：易出現(xiàn)血液循環(huán)系統(tǒng)障礙，從而有畏寒、手腳冰涼、頭暈、心慌氣短等癥狀。★內(nèi)分泌紊亂：如甲狀腺功能減弱引起反應(yīng)遲鈍、記憶力減退、注意力不集中、體重增加等。☆情緒問題：情志不暢，出現(xiàn)心態(tài)消極，情緒低沉，懶散乏力，或煩躁易怒，情緒失控等。如果自檢發(fā)現(xiàn)身體有以上表現(xiàn)且持續(xù)較長時間，建議圍繞5個重要代謝指標做進一步檢查。代謝綜合征有5個關(guān)鍵指標：腰圍（內(nèi)臟脂肪堆積程度），血糖，血壓，以及與血脂相關(guān)的甘油三酯、高密度脂蛋白?！镅鼑涸谖覈?，男性腰圍≥85cm、女性腰圍≥80cm(BMI≥25)★血糖：空腹血糖≥6.1mmol/L和（或）餐后2小時血糖≥7.8mmol/L?★血壓：收縮壓／舒張壓≥140/90mmHg和（或）已確診高血壓并治療者★甘油三酯：空腹血甘油三酯≥1.7mmol/L?☆高密度脂蛋白膽固醇：空腹血高密度脂蛋白膽固醇<0.9mmol/L（男）,<1.0mmol/L（女）（中華醫(yī)學會糖尿病學分會建議的代謝綜合征診斷標準）滿足上述3個或以上指標特征即可確診為代謝綜合征，但不用過分憂心，通過專業(yè)治療和調(diào)整生活習慣，可以有效改善病情。

免疫檢查點抑制劑引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)專家共識(2020)摘要免疫檢查點抑制劑(immunecheckpointinhibitors,ICPis)通過阻斷免疫抑制分子，重新激活效應(yīng)T細胞特異性殺傷腫瘤細胞的功能，發(fā)揮抗腫瘤作用。ICPis通過調(diào)控免疫應(yīng)答殺傷腫瘤的同時，過度活化的免疫細胞也可能導(dǎo)致機體產(chǎn)生自身免疫損傷，即免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-relatedadverseevents,irAEs)。內(nèi)分泌不良反應(yīng)是最為常見的不良反應(yīng)之一，主要涉及垂體、甲狀腺、胰腺、腎上腺等內(nèi)分泌腺體，引起相應(yīng)的內(nèi)分泌功能紊亂。ICPis致內(nèi)分泌腺體損傷是臨床醫(yī)學技術(shù)發(fā)展帶來的新問題，很多臨床醫(yī)生對其診治存在諸多疑惑。國內(nèi)外雖已陸續(xù)推出多個指南/共識，但目前國內(nèi)尚無針對ICPis引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的診治流程和共識。為規(guī)范和提高臨床診治水平，中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會免疫內(nèi)分泌學組組織專家根據(jù)國內(nèi)外專家共識和相關(guān)臨床研究，綜合腫瘤學、免疫學專家意見后撰寫制訂本共識，以供在臨床實踐和臨床研究中參考。一、前言免疫檢查點抑制劑(immunecheckpointinhibitors,ICPis)是目前最受矚目的腫瘤免疫治療藥物之一，此類藥物的研究和臨床應(yīng)用飛速發(fā)展，已獲批在多種腫瘤中應(yīng)用。ICPis通過調(diào)控免疫應(yīng)答殺傷腫瘤的同時，過度活化的免疫細胞也可能導(dǎo)致機體產(chǎn)生自身免疫損傷，即免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-relatedadverseevents,irAEs)。內(nèi)分泌不良反應(yīng)是最為常見的不良反應(yīng)之一，主要涉及垂體、甲狀腺、胰腺、腎上腺等內(nèi)分泌腺體，引起相應(yīng)的內(nèi)分泌功能紊亂。臨床上診斷和治療的延誤，勢必影響患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命。因此早期識別和治療，對于改善患者預(yù)后具有重要意義。本共識旨在總結(jié)、吸取我國現(xiàn)有ICPis引起的內(nèi)分泌不良反應(yīng)的診療經(jīng)驗，結(jié)合我國的實際情況，綜合腫瘤、免疫學專家的意見和建議，參考國際主流指南、大型臨床研究結(jié)果，提高對ICPis引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)的認識，倡導(dǎo)規(guī)范化的診斷和治療的管理模式。二、目前對ICPis引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的認識(一)免疫檢查點(immunecheckpoint)免疫檢查點作為免疫抑制分子可避免T細胞被過度激活致正常組織損傷和破壞，對維持人體自身免疫耐受發(fā)揮重要作用。常見的免疫檢查點包括細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原(cytotoxicTlymphocyte-associatedprotein-4，CTLA-4)和程序性死亡受體-1(programmeddeath-1，PD-1)。CTLA-4作用于免疫應(yīng)答的起始階段，能夠降低T細胞的活化。而PD-1一般認為作用于免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段，PD-1與程序性死亡配體-1(programmeddeathligand-1，PD-L1)結(jié)合，可發(fā)揮抑制T細胞的活化及殺傷功能[1]。(二)ICPisICPis通過阻斷免疫抑制分子，重新激活效應(yīng)T細胞特異性殺傷腫瘤細胞，發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。目前應(yīng)用于臨床的ICPis主要包括三類：CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑(表1)。(三)irAEsICPis通過調(diào)控免疫應(yīng)答殺傷腫瘤細胞的同時，過度活化的免疫細胞也可能導(dǎo)致機體產(chǎn)生自身免疫損傷，即irAEs。ICPis引起的irAEs涉及多個系統(tǒng)。其發(fā)病的確切機制目前尚未完全清楚，但多數(shù)學者認為與免疫檢查點在維持機體免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中的作用失衡有關(guān)。(四)ICPis引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)1．ICPis所致內(nèi)分泌不良反應(yīng)的免疫學機制：研究表明，irAEs可能由自身反應(yīng)性T細胞、自身抗體和細胞因子等多種途徑共同導(dǎo)致[1]。內(nèi)分泌腺體血供豐富的特點可能增加了其對上述機制的敏感性[2]，從而成為較常受累的靶點之一。2．ICPis所致內(nèi)分泌不良反應(yīng)的分級：確診ICPis相關(guān)內(nèi)分泌不良反應(yīng)后，應(yīng)對病情輕重程度進行分級，根據(jù)美國國家癌癥研究所頒布的不良反應(yīng)通用術(shù)語標準(CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents，CTCAE)分級，將ICPis相關(guān)不良反應(yīng)分為1～5級(1＝輕，2＝中，3＝重，4＝危及生命，5＝死亡)。根據(jù)不良反應(yīng)分級、累及腺體的不同，給予相應(yīng)的治療，必要時停止ICPis，也可根據(jù)情況再度啟用ICPis(詳見下文)。三、對ICPis引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的診治建議(一)ICPis治療相關(guān)垂體損傷(垂體炎)要點：◆垂體炎是ICPis治療中最常見的內(nèi)分泌irAEs之一，多見于伊匹單抗治療?！鬒CPis相關(guān)垂體炎通常在用藥后的幾周至幾個月內(nèi)發(fā)生?！鬒CPis相關(guān)垂體炎的癥狀和體征是非特異性的，最常見的表現(xiàn)為頭痛和疲乏?！鬒CPis相關(guān)垂體炎的主要臨床問題是存在一種或多種垂體激素缺乏，最常見的是TSH、ACTH、FSH、LH缺乏，GH缺乏和催乳素異常少見；垂體后葉激素缺乏極為罕見?！鬒CPis所致中樞性甲狀腺功能減退癥(甲減)和低促性腺激素性性腺功能減退癥(hypogonadotropichypogonadism,HH)可能為一過性；但中樞性腎上腺功能不全(centraladrenalinsufficiency,CAI)為永久性?！粲跋駥W上可見輕至中度彌漫性垂體增大，但多在幾周內(nèi)消失，占位效應(yīng)少見。◆治療包括根據(jù)激素缺乏情況給予替代治療，以及對癥支持治療。1．流行病學：(1)發(fā)病率：垂體炎是與ICPis治療相關(guān)的最常見內(nèi)分泌irAEs之一。一項涉及ICPis治療的34項研究meta分析[3]發(fā)現(xiàn)，6472例患者中有85例垂體炎；這些病例大部分歸類于CTCAE1～2級(分級見表2)，僅34例(占病例總數(shù)的0.5%)出現(xiàn)3級以上垂體損傷。另有meta分析[4]顯示，單藥治療中，CTLA-4抑制劑伊匹單抗誘發(fā)垂體炎的發(fā)生率較高，約為3.2%；PD-1抑制劑誘發(fā)的垂體炎發(fā)生率僅為0.4%，PD-L1抑制劑的發(fā)病率<0.1%。聯(lián)合治療明顯增加垂體炎的發(fā)生，伊匹單抗和納武利尤單抗聯(lián)合治療誘發(fā)垂體炎的風險高達6.4%。(2)高發(fā)人群及高危因素：與其他常見類型垂體炎不同，ICPis相關(guān)垂體炎在男性中更多見，常見于60歲以上的男性，比女性風險高2～5倍。回顧性研究[5,6]顯示，因CTLA-4抑制劑治療而引起的垂體炎，男女比例接近4∶1，可能與黑色素瘤在男性中的發(fā)生率高于女性相關(guān)，而這部分人多選用伊匹單抗治療。在應(yīng)用伊匹單抗治療黑色素瘤的系列研究[4]中，男性垂體炎的發(fā)生率為15%～16%，而女性為4%～9%，仍然提示男性發(fā)病率高于女性。藥物劑量是影響ICPis相關(guān)垂體炎的另一重要因素。與接受較低劑量(3mg/kg)治療的患者相比，接受較高劑量伊匹單抗(10mg/kg)治療的患者垂體炎發(fā)生率更高，風險約增加2倍[7]。(3)發(fā)病時間：垂體炎發(fā)生的時間與ICPis種類有關(guān)[8]，聯(lián)合治療時出現(xiàn)垂體炎相對較早(平均30d)，單用CTLA-4抑制劑時發(fā)生垂體炎的時間為2～3個月[9]，PD-1/PD-L1抑制劑治療時易在3～5個月出現(xiàn)。推薦建議1：應(yīng)用ICPis治療的男性患者需關(guān)注垂體炎的發(fā)生，尤其是CTLA-4抑制劑治療及聯(lián)合治療的患者，發(fā)病時間多在用藥后前半年內(nèi)。2．診斷：(1)臨床表現(xiàn)：ICPis相關(guān)垂體炎的臨床癥狀多不典型，最常見的癥狀是頭痛和疲乏[4,10]。其他癥狀包括神經(jīng)精神癥狀、視覺障礙、失眠、胃腸道癥狀、性欲減退、體重減輕等；神經(jīng)精神癥狀多種多樣，可表現(xiàn)為幻覺、記憶力減退、情緒波動、意識模糊。占位效應(yīng)所引起的視力障礙或尿崩癥罕見[11]。值得注意的是，有些垂體炎患者可以發(fā)生腎上腺危象，嚴重者危及生命，典型表現(xiàn)有低血壓或休克、發(fā)熱、厭食、惡心、嘔吐、意識障礙、電解質(zhì)紊亂如低鈉血癥和高鉀血癥等，出現(xiàn)上述情況需與膿毒血癥相鑒別。(2)激素水平：ICPis相關(guān)垂體炎在診斷時常有多種激素缺乏[6,8]，其中TSH減少為86%～100%，F(xiàn)SH、LH減少為85%～100%，ACTH減少為50%～73%，而GH缺乏或催乳素異常者少見，極少出現(xiàn)垂體后葉激素缺乏。懷疑垂體炎的患者均需進一步檢查[12,13]，垂體及靶腺激素的測定最好在早上8：00空腹進行，檢查項目包括：甲狀腺軸(TSH、FT4、FT3)，腎上腺軸(ACTH、皮質(zhì)醇或必要時行ACTH興奮試驗)，性腺軸(睪酮/雌二醇、FSH、LH)，生長激素(GH)、胰島素樣生長因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)及催乳素。此外，若患者出現(xiàn)口渴、多飲、多尿，生化檢驗如電解質(zhì)、血滲透壓、尿滲透壓及尿比重亦需同步檢查。(3)影像學檢查：垂體MRI是敏感的影像學檢查方法，有助于鑒別腫瘤轉(zhuǎn)移、感染性垂體疾病、垂體腺瘤等。垂體影像學的改變可以在垂體炎臨床和生化證據(jù)之前出現(xiàn)[2]，建議盡早行垂體MRI檢查。30%以上的患者可以表現(xiàn)垂體體積中度增大，呈凸形，增強后明顯強化，部分不均勻，有時伴有垂體柄增粗。在原發(fā)腫瘤的背景下，ICPis相關(guān)垂體炎的早期MRI圖像可以是輕微、短暫的，但MRI正常并不能完全排除垂體炎的診斷[14]。(4)病理特點：因垂體活檢困難，目前缺乏ICPis相關(guān)垂體炎的病理資料。Caturegli等[5]描述了1例79歲婦女在接受3次替西利姆單抗治療后出現(xiàn)垂體炎，并于替西利姆單抗治療15個月后死亡的尸檢結(jié)果，垂體病理顯示存在廣泛的壞死，垂體前葉幾乎完全破壞，僅有少量的內(nèi)分泌細胞腺泡，主要是GH細胞，而催乳素及ACTH細胞很少，未見到TSH及FSH/LH細胞；垂體后葉未見異常。(5)診斷標準：目前暫無確切的垂體炎診斷標準。結(jié)合目前資料，建議參考以下兩條標準：①有明確的ICPis使用病史，且垂體炎發(fā)病在使用藥物之后；②若在用藥前基線垂體功能正常，用藥后垂體激素缺乏≥1種(必須有TSH或ACTH缺乏)且存在MRI異常；或用藥后垂體激素缺乏≥2種(必須有TSH或ACTH缺乏)以及有頭痛和其他癥狀。(6)其他建議：如果MRI有垂體炎的表現(xiàn)，但無垂體功能減退證據(jù)，需密切監(jiān)測激素水平。垂體炎的診斷是推測診斷，在無手術(shù)指征時，不建議外科手術(shù)活檢。推薦建議2：ICPis相關(guān)垂體炎最常見的癥狀是頭痛和疲乏，診斷依賴于垂體靶腺激素測定及垂體MRI。3．治療：(1)內(nèi)分泌激素替代治療原則[12,13,15]：①全面、定期評估垂體功能：對于接受ICPis治療的患者，尤其是接受CTLA-4抑制劑及聯(lián)合治療者，在治療前、治療期間及治療后均應(yīng)密切監(jiān)測垂體激素水平，注意有無垂體功能減退的臨床征象。②避免誘因：注意避免感染等誘因，當出現(xiàn)可能導(dǎo)致垂體危象的誘因時應(yīng)積極治療，控制誘因。③早期積極治療：當臨床上有可疑垂體功能減退的征象(惡心、嘔吐、乏力、低血壓、低鈉血癥等)出現(xiàn)時，應(yīng)立即啟動糖皮質(zhì)激素治療，避免垂體危象或腎上腺危象的發(fā)生。④長期用藥監(jiān)測：通常腎上腺皮質(zhì)功能不全難以恢復(fù)，所以需要長期糖皮質(zhì)激素替代治療，患者應(yīng)接受垂體功能減退的相關(guān)醫(yī)學知識教育，學會在應(yīng)激等緊急情況下的初步處理措施，并接受內(nèi)分泌激素的長期隨訪和監(jiān)測。(2)治療時機和劑量調(diào)整：①下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPA)[16]：當臨床上有可疑垂體功能減退的征象(惡心、嘔吐、乏力、低血壓、低鈉血癥等)出現(xiàn)時，條件允許的情況下應(yīng)立即留取血樣檢測血皮質(zhì)醇和ACTH水平，但無需等待檢測結(jié)果，即可開始口服或靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。當合并急性應(yīng)激狀況時，早期靜脈應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素，防止發(fā)生垂體危象或腎上腺危象。若患者在ICPis治療后懷疑出現(xiàn)急性ACTH缺乏，應(yīng)立即采血行血皮質(zhì)醇測定，同時靜脈滴注100mg氫化可的松，之后每8h1次100mg氫化可的松；待臨床癥狀和生化指標改善后，靜脈用氫化可的松逐漸減量，然后繼續(xù)口服氫化可的松60mg/24h，分3次給藥，逐步減少至生理替代劑量。生理劑量替代劑量(健康人每日皮質(zhì)醇生成的生理量為5～10mg/m2體表面積)，一般推薦口服氫化可的松15～20mg/d，分2次或3次給藥。部分因購藥困難或依從性差的患者也可以使用長效糖皮質(zhì)激素。超生理劑量的糖皮質(zhì)激素治療與替代劑量相比，并不能更好地改善臨床癥狀及縮短垂體功能恢復(fù)的時間，同時使用較大劑量激素有增加感染、高血糖等的發(fā)生風險[14]。一般在出現(xiàn)常規(guī)止痛藥無效的頭痛和(或)視覺障礙的情況下可建議使用[16]。②下丘腦-垂體-甲狀腺軸(hypothalamic-pituitary-thyroidaxis,HPT)：ICPis引起甲狀腺功能減退的發(fā)生率較高，隨著ICPis的停用，甲狀腺功能可部分恢復(fù)，甲狀腺激素的替代治療可以在密切隨訪的情況下決定是否啟用。如需補充甲狀腺激素，建議使用左甲狀腺素(L-T4)。甲狀腺激素能夠促進糖皮質(zhì)激素的清除，易誘發(fā)腎上腺危象，因此對于中樞性甲狀腺功能減退患者，擬開始L-T4補充治療之前，建議進行腎上腺皮質(zhì)激素缺乏的評估[17]。如果無法進行腎上腺皮質(zhì)激素缺乏的評估，應(yīng)在其開始甲狀腺激素補充治療之前，經(jīng)驗性給予糖皮質(zhì)激素治療，直到可以準確評估腎上腺皮質(zhì)激素缺乏的程度。③下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic-pituitary-gonadaxis,HPG)[18]：促性腺激素缺乏常常在幾個月內(nèi)恢復(fù)，因此多不需要常規(guī)補充，只需隨訪監(jiān)測，視具體情況決定是否需要替代治療。在男性，考慮評估FSH、LH及睪酮水平，在絕經(jīng)前女性需要結(jié)合疲乏、性欲減退、情緒低落變化等癥狀，考慮評估FSH、LH及雌二醇水平，絕經(jīng)后女性考慮評估FSH[19,20]。如無禁忌證，可酌情補充雄激素和雌激素。必要時咨詢內(nèi)分泌科醫(yī)師。④GH軸：由于患者的基礎(chǔ)疾病是腫瘤，所以不應(yīng)進行GH的替代治療。⑤垂體后葉：ICPis引起垂體后葉損傷導(dǎo)致尿崩癥較為罕見。如果出現(xiàn)尿崩癥則需系統(tǒng)治療，使用去氨加壓素(DDAVP)時，建議采用個體化治療方案，根據(jù)臨床癥狀調(diào)整藥物劑量。(3)根據(jù)病情分級確定是否調(diào)整抗腫瘤藥物及內(nèi)分泌藥物替代：對于CTCAE1級或2級的垂體功能減退，可繼續(xù)使用ICPis治療，并密切監(jiān)測，繼續(xù)ICPis治療的生存獲益遠大于垂體功能減退的弊端。對于嚴重的ICPis相關(guān)垂體炎(CTCAE3級或4級)，急性期應(yīng)暫停ICPis類藥物治療，當激素替代治療改善患者癥狀后，可在與患者充分討論ICPis治療風險與獲益的情況下，由腫瘤科醫(yī)生與內(nèi)分泌科醫(yī)生共同考慮是否繼續(xù)使用ICPis(表2)。但部分專家認為，這種分級及相應(yīng)的ICPis藥物調(diào)整方法不適用于ICPis相關(guān)垂體功能減退，他們認為ICPis治療可以推遲但不應(yīng)中斷[6,21]。(4)監(jiān)測指標和控制范圍：無論是否使用激素替代治療，均需監(jiān)測臨床癥狀和各激素軸的水平。使用糖皮質(zhì)激素替代治療時，建議監(jiān)測臨床癥狀以及血糖、血壓、血鈉水平，通過綜合評估，調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量。所有使用糖皮質(zhì)激素的患者均需接受相關(guān)教育，并佩戴醫(yī)療警示手環(huán)[6,21]。此外，應(yīng)個體化評估糖皮質(zhì)激素補充方案，以減少治療過量增加骨質(zhì)疏松風險[17]。對于有骨折風險的患者，建議評估是否存在椎體骨折(基于脊柱X線片或雙能X線吸收骨密度檢測儀)。使用甲狀腺激素治療時，建議使FT4達到參考范圍的中上水平，不推薦根據(jù)TSH水平來調(diào)整甲狀腺激素劑量。推薦建議3：ICPis相關(guān)垂體炎的治療需個體化，如疑診急性ACTH缺乏，應(yīng)立即采血測定血皮質(zhì)醇，同時靜脈滴注氫化可的松，避免垂體危象或腎上腺危象的發(fā)生；不建議大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，除非存在難治性頭痛和(或)視覺障礙；CTCAE3級或4級在急性期應(yīng)暫停ICPis類藥物治療；定期監(jiān)測激素水平并進行患者教育。4．隨訪：(1)預(yù)后及臨床轉(zhuǎn)歸：垂體功能減退各軸系的恢復(fù)情況和預(yù)后有差異，HPT軸和HPG軸較容易恢復(fù)，TSH及促性腺激素分泌的恢復(fù)在10～15周后[14]，13%～36%的患者會出現(xiàn)永久性促性腺激素缺乏。HPA軸一般難以恢復(fù)，垂體受累的患者中86%～100%存在ACTH缺乏，且多為永久性，伴隨低催乳素水平往往提示腎上腺軸功能難以恢復(fù)。各種激素缺乏出現(xiàn)時間可能不同步，因此有必要長期監(jiān)測激素水平。(2)隨訪項目及頻率：①垂體靶腺軸激素測定[10]：包括HPT軸(TSH、FT4、FT3)，HPA軸(停用氫化可的松24h后測ACTH、皮質(zhì)醇)，HPG(睪酮/雌二醇、FSH、LH)，GH、IGF-Ⅰ及催乳素。此外，生化檢驗如電解質(zhì)、血滲透壓、尿滲透壓及尿比重亦需同步檢查。前半年可每月復(fù)查1次，后半年可每3個月復(fù)查，此后至少每2年復(fù)查1次。由于部分激素軸功能是否恢復(fù)取決于患者的臨床狀態(tài)和用藥依從性，內(nèi)分泌專科醫(yī)師定期咨詢至關(guān)重要。②影像學檢查：垂體MRI為首選檢查項目。建議每3個月復(fù)查1次垂體MRI，以排除原發(fā)腫瘤的垂體轉(zhuǎn)移，同時評估垂體炎癥進展情況。(3)需再次內(nèi)分泌干預(yù)的時機：垂體炎的發(fā)生時間差異較大，需按照上述隨訪頻率及時篩查并至內(nèi)分泌科門診就診。隨訪過程中若出現(xiàn)新發(fā)癥狀或原有癥狀加重，或經(jīng)歷應(yīng)激狀態(tài)(如感染等)，均需再次至內(nèi)分泌科就診；在ACTH和TSH都缺乏的情況下，需要優(yōu)先補充糖皮質(zhì)激素以穩(wěn)定基礎(chǔ)代謝，待臨床情況穩(wěn)定后再行補充甲狀腺激素。推薦建議4：長期隨訪可及時發(fā)現(xiàn)ICPis相關(guān)垂體炎發(fā)生垂體功能減退的時機并評估各軸系的恢復(fù)情況；垂體靶腺軸激素前半年可每月復(fù)查1次，后半年可每3個月復(fù)查，此后至少每2年復(fù)查1次；垂體MRI每3個月復(fù)查1次。5．ICPis相關(guān)垂體炎的管理及隨訪流程見圖1。圖1?免疫檢查點抑制劑相關(guān)垂體炎的管理及隨訪流程(二)ICPis相關(guān)甲狀腺損傷(甲狀腺功能障礙)要點：◆甲狀腺損傷是ICPis治療最常見的內(nèi)分泌irAEs，多見于PD-1抑制劑治療?！鬒CPis相關(guān)甲狀腺損傷通常在用藥后的幾周至幾個月內(nèi)發(fā)生。◆ICPis相關(guān)甲狀腺損傷的癥狀和體征為非特異性，最常見的表現(xiàn)是乏力、疲勞等?！鬒CPis相關(guān)甲狀腺損傷的主要臨床問題是多數(shù)患者早期無明顯癥狀，易漏診；部分患者病程中出現(xiàn)甲狀腺毒癥向甲狀腺功能減退的轉(zhuǎn)變，需嚴密監(jiān)測調(diào)整治療方案；半數(shù)患者甲狀腺功能損傷為不可逆，需終身激素替代治療?！糁委煈?yīng)結(jié)合有無甲狀腺功能障礙和甲狀腺功能障礙的類型，決策能否繼續(xù)使用ICPis以及是否給予干預(yù)藥物。1．流行病學：(1)發(fā)病率：ICPis相關(guān)甲狀腺功能障礙的發(fā)生率為6%～20%。其中，PD-1抑制劑治療引發(fā)甲狀腺功能紊亂最為常見，發(fā)病率約5%～10%，略高于PD-L1抑制劑治療(0～5%)和CTLA-4抑制劑治療(0～5%)。ICPis聯(lián)合應(yīng)用時發(fā)生率較單藥治療更高，文獻中報道風險可達3倍。具體而言，甲狀腺功能減退多于甲狀腺毒癥。其中，致甲狀腺功能減退風險由高到低依次為PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑；致甲狀腺毒癥風險由高到低依次為PD-1抑制劑、CTLA-4抑制劑和PD-L1抑制劑。(2)高發(fā)人群及高危因素：臨床觀察發(fā)現(xiàn)，甲狀腺損傷易發(fā)生于女性、年齡較輕的群體，與種族相關(guān)，但尚無定論，需大樣本數(shù)據(jù)進一步明確。ICPis引起甲狀腺損傷與患者基礎(chǔ)甲狀腺疾病、TSH水平、自身抗體滴度(基礎(chǔ)自身免疫性疾病)、氟代脫氧葡萄糖(fludeoxyglucose,FDG)攝取，以及腫瘤免疫微環(huán)境狀態(tài)[22](循環(huán)免疫細胞表型如T細胞、NK細胞、CD56、CD16等，HLA-DR等)等因素相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，某些特異的分子標志物，如PD-L1表達、非小細胞肺癌中甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(thyroidtranscriptionfactor-1,TTF-1)、黑色素瘤中IL-17等也與其發(fā)病密切相關(guān)。此外，研究顯示，與PD-1抑制劑相比，CTLA-4抑制劑所致甲狀腺功能障礙具有劑量依賴性(在用藥量超過10mg/kg的患者中尤為明顯)，提示藥物劑量可能也是ICPis引起甲狀腺損傷的另一重要危險因素[3]。(3)發(fā)病時間：ICPis相關(guān)甲狀腺損傷出現(xiàn)較早，但其確診時間跨度較大，短則用藥后1周，長則可達停藥后2～3年，這與患者多為無癥狀或癥狀較輕，或僅表現(xiàn)疲勞等非特異癥狀有關(guān)。目前各類指南普遍認為，ICPis所致甲狀腺功能障礙的發(fā)病時間主要在ICPis給藥后的2～6周。大量臨床觀察發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能受損患者中約半數(shù)是不可逆的，能否恰當管理甲狀腺損傷直接影響患者預(yù)后，因此盡早診斷、及時給予相應(yīng)干預(yù)治療很重要。推薦建議5：曾患其他自身免疫性疾病、既往有基礎(chǔ)甲狀腺疾病的患者，在應(yīng)用ICPis，尤其是PD-1/PD-L1抑制劑時，需加強甲狀腺功能的監(jiān)測。原有甲狀腺基礎(chǔ)疾病的患者使用ICPis后病情可出現(xiàn)不同程度加重，需調(diào)整藥物劑量。推薦建議6：患者在進行ICPis治療前，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測甲狀腺功能。前3個月發(fā)生不良反應(yīng)的概率更大，因此每個治療周期開始前(2～3周)應(yīng)監(jiān)測甲狀腺功能變化，且至少持續(xù)5～6個治療周期。治療中，如患者出現(xiàn)甲狀腺功能異常癥狀則立即行相關(guān)檢查，以明確診斷。不推薦常規(guī)監(jiān)測甲狀腺自身抗體，如甲狀腺功能異常則需完善甲狀腺自身抗體檢查。2．診斷：(1)臨床表現(xiàn)：ICPis引起的甲狀腺損傷多數(shù)無癥狀或癥狀較輕，有癥狀者多表現(xiàn)為甲狀腺功能減退，如疲勞、厭食、便秘、心動過緩或體重增加等；部分患者首發(fā)癥狀為甲狀腺毒癥，表現(xiàn)為心悸、出汗、怕熱、腹瀉、震顫、消瘦等；部分患者經(jīng)歷短暫的甲狀腺毒癥期(多為2～12周)后轉(zhuǎn)為甲狀腺功能減退，與甲狀腺炎的自然病程相似。部分存在基礎(chǔ)甲狀腺疾病患者，用藥后可出現(xiàn)不同程度的病情加重。(2)激素水平：ICPis相關(guān)甲狀腺損傷在診斷時常有激素水平異常及甲狀腺相關(guān)抗體陽性。因此，對于懷疑ICPis相關(guān)甲狀腺損傷的患者應(yīng)行甲狀腺功能及自身抗體檢查。ICPis引起甲狀腺毒癥時，其血清TSH水平降低，血清FT4和(或)FT3水平升高。ICPis引起原發(fā)性甲狀腺功能減退時，血清TSH水平升高，血清FT4和(或)FT3水平降低；如果血清TSH水平不升或降低，血清FT4和(或)FT3水平降低，考慮垂體損傷。ICPis引起甲狀腺炎時，患者可出現(xiàn)高或低甲狀腺素血癥，或甲狀腺激素水平在正常范圍內(nèi)，僅表現(xiàn)為甲狀腺相關(guān)抗體[23]，如甲狀腺抗過氧化物酶抗體(TPOAb)滴度不同程度的