【摘要】侵襲性纖維瘤病(aggressivefibromatosis,AF)是一種臨床罕見的、起源于軟組織的交界性腫瘤，盡管不具備遠處轉移能力，然而其局部侵襲性強，手術切除后復發(fā)率高，使臨床治療存在一定難度。近些年，隨著對AF研究的不斷深入，其治療措施與管理模式發(fā)生了較大的變化。鑒于AF不可預測的自然病史，目前觀察等待是指南推薦的一線治療方案。此外，目前以手術根治性切除為主聯(lián)合局部與全身系統(tǒng)性治療等多學科綜合診療模式可以在保留患者組織器官功能的同時，最大程度地控制腫瘤，延緩疾病的進展甚至達到根治。本文就AF的臨床特征與診療進展展開綜述。一、引言侵襲性纖維瘤病(aggressivefibromatosis,AF)是一種臨床罕見的起源于間葉組織的克隆性纖維母細胞增生性腫瘤。1832年Farlances首次描述此病，后該病被命名為硬纖維瘤、韌帶樣纖維瘤病、成纖維細胞性纖維瘤等[1]。盡管AF是不具備遠處轉移能力的交界性腫瘤，然而其對局部組織有著較強的侵襲性，局部復發(fā)率可高達17.6%~30.7%[2-5]。頻繁的復發(fā)與隨之而來的反復治療嚴重損害患者組織器官功能，降低患者日常生活質量，甚至危及生命。因此，臨床醫(yī)生對AF持有較為積極的治療態(tài)度。近些年來，手術切除聯(lián)合放療[1,?6]、全身性藥物[7]、冷凍消融[8-9]等多學科聯(lián)合治療手段取得了較好的療效，然而，由于AF的罕見性與不可預測的疾病發(fā)展史，目前國內外對最佳的治療方案尚未達成一致的定論。二、AF的流行病學特征據統(tǒng)計，AF在歐洲和美國的發(fā)病率約為百萬分之五，約占所有軟組織腫瘤的3%及全部惡性腫瘤的0.03%，且近年有逐步上升的趨勢[10]。AF可在任何年齡起病，其中10~40歲的青少年較為多見。在兒童患者中，發(fā)病無明顯性別差異，多位于腹部外。青春期至40歲患者中，女性發(fā)病比例明顯高于男性。40歲以后男女發(fā)病比例基本持平。三、發(fā)病機制相關研究從分子水平闡述了AF的發(fā)病機制。研究表明Wnt/β-catenin具有調節(jié)細胞增殖、分化、運動、凋亡等多個生理過程[13]。AF患者由于Wnt信號通路的激活，導致腺瘤樣結腸息肉基因(APC)和編碼β-catenin的TNNB1基因發(fā)生突變，導致β-catenin在細胞中過度表達，從而引起細胞過度增殖，具有一定侵襲性[14]。此外，研究發(fā)現(xiàn)睪酮類雄性激素可以提高β-catenin表達水平，促進腫瘤細胞的增殖代謝[15]。四、分型特點根據腫瘤生長位置的不同，可將AF分為腹外型、腹壁型與腹內型，其中腹外型較為常見，約占50%~60%[16]，且腹外型局部復發(fā)率可高達50%,預后較差[5]。此外，根據是否與家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatouspolyposis,FAP)存在相關性，將AF分為散發(fā)型與FAP相關型。散發(fā)型AF常位于頭頸部、四肢、胸壁等腹部外，通常發(fā)現(xiàn)較早，然而復發(fā)率較高，臨床治療較為棘手。FAP相關型AF呈家族聚集性，多好發(fā)于腹腔內。相關研究表明，在已確診的FAP患者中約10%~15%的患者同時或相繼合并AF。雖然FAP相關性AF發(fā)病率僅占所有病例的2%左右，但FAP患者AF發(fā)病率約為一般人群的800~1000倍[17-18]。五、臨床癥狀臨床癥狀的差異性表現(xiàn)主要取決于AF的發(fā)病部位。腹外型AF常表現(xiàn)為無痛性腫塊，常由于腫塊較大或局部侵犯周圍組織與神經時產生相應的臨床癥狀，手術切除后局部復發(fā)率明顯較高[20]。腹壁型AF多見于行剖宮產術后的育齡婦女，多起源于腹直肌與既往手術切口。腫瘤通常表現(xiàn)為無痛、質韌，邊界不清，常浸潤鄰近的肌肉、腱膜、血管與神經等，由于體表位置較淺，往往可以早期發(fā)現(xiàn)。腹內型AF起病隱匿，常通過影像學檢查或行其他腹部手術時無意間發(fā)現(xiàn)。多見于腸系膜，其次為胃網膜韌帶、大網膜、腹膜后等。腹內型AF具有潛在威脅性，由于AF具有浸潤性生長的特點，當腫瘤浸透腸壁、血管時，會出現(xiàn)彌漫性腹膜炎、腹腔內出血等嚴重并發(fā)癥[21]。六、分子生物學診斷特點由于AF的罕見性，加之無特異性的臨床與影像學表現(xiàn)，因此，B型超聲、CT、MRI診斷的敏感度與特異性較低[22-23]。免疫組織化學是目前最可靠的診斷方法。CTNNB1(編碼β-catenin的基因)與APC(腺瘤腸息肉基因)的突變導致β-catenin磷酸化障礙，從而使大量β-catenin聚集于細胞內誘發(fā)AF[14]。研究表明85%~90%的AF患者β-catenin彌漫性陽性表達，具有明顯診斷價值[24]，然而特異性較低，黑色素瘤、結腸癌患者可同樣出現(xiàn)CTNNB1突變。同時，Colombo等研究發(fā)現(xiàn)CTNNB1基因測序可監(jiān)測腫瘤復發(fā)，對預后有指導意義[25]。此外，Vimentin、SMA、Desmin與雄激素受體β在AF患者中也可不同程度地呈陽性表達[22]。七、治療策略6.1觀察等待由于AF生長、穩(wěn)定與退縮的周期難以預測，加上手術和放射治療相關的顯著并發(fā)癥，使保守觀察等待成為一種合理可行的治療方法[26]。20%~30%的患者在觀察等待中腫瘤出現(xiàn)退縮。退縮可發(fā)生在身體任何部位的AF，其中以腹部較為多見[27]。Bonvalot等[28]對142例AF患者進行生存分析，72例患者采取保守觀察策略，另外45例患者采用積極的藥物治療，控制兩組患者性別、年齡、腫瘤大小等干擾因素，結果顯示中位隨訪時間為76月，兩組患者的3年無進展生存率差異無統(tǒng)計學意義(65%?vs.68%,?P?>0.05)。值得注意的是，觀察等待過程中需對患者進行密切的隨訪，觀察等待的前1~2年應每3~6月行CT或MRI檢查評估腫瘤有無進展。觀察等待策略需在患者充分了解病情的前提下進行，有賴于患者充分的理解與配合。6.2局部治療6.2.1手術治療目前，切除病灶及周圍浸潤組織的外科治療模式仍作為AF的一線治療手段。然而，即使達到根治性切除要求，AF的局部復發(fā)率仍然高達20%~30%。因此，學者致力于尋找探索AF患者手術切除術后復發(fā)的危險因素。目前，多項研究與共識表明腹外型AF、青年、腫瘤較大、β-catenin突變是公認的AF術后復發(fā)的危險因素[3-5,?29]。然而，陽性切緣是否對局部復發(fā)存在影響仍存在較大的爭議。Mullen等[3]的回顧性研究顯示，對167例AF患者進行預后分析，在40月的中位隨訪期間內，局部復發(fā)率為29%，10年無進展生存率為60%，多因素分析顯示切緣陰性(R0)切除是唯一預測局部復發(fā)的保護性因素(OR=0.32,95%CI:0.15~0.66,?P=0.002)。與之相反的是，Salas等[30]一項包含426例AF患者的研究表明，盡管行肉眼切緣陽性(R2)切除的患者有著明顯較差的預后，然而分層分析結果顯示，行R0與鏡下切緣陽性(R1)手術切除的AF患者的5年無進展生存率差異無統(tǒng)計學意義。為了準確驗證手術切緣對局部復發(fā)的影響，He等[5]對陽性切緣重新定義，將近距離切緣(<1mm)納入陽性切緣組，重新分析手術切緣對復發(fā)的影響，結果顯示陽性切緣組(n=53)與陰性切緣組(n=61)患者的五年無進展生存率差異有統(tǒng)計學意義(84.5%?vs.55.6%,?P=0.027)。多因素Logistic回歸分析進一步證實陽性切緣是AF患者獨立不良預后因素。因此，筆者認為AF因其無包膜、局部浸潤性生長的特點，應充分評估手術切緣，術中應取多方位、多點切緣行冰凍病理以確保陰性切緣，但畢竟AF是交界性腫瘤，應在盡可能保留患者器官功能的前提下獲取足夠的切緣。6.2.2放射治療放射治療作為AF的術后重要補充治療手段，其療效得到肯定。特別是位于頭頸部、腹膜后、骨盆等重要器官毗鄰交錯，操作難度大、手術風險高，很難達到根治性切除的AF，術后輔助放療可以控制局部復發(fā)[22,?31-34]。Niu等[31]的一項病例對照研究顯示，將34例行單純手術治療的AF患者與另34例行手術聯(lián)合術后放療的患者相匹配，控制兩組患者性別、年齡、腫瘤大小、切緣等干擾因素，結果表明術后聯(lián)合放療較單純手術相比可以明顯提高患者3年無進展生存率(74.6%?vs.13.3%,?P?<0.001)；Baumert等[33]一項多中心研究顯示，在顯著提高保肢率的同時，手術聯(lián)合放療相比于單純手術治療的5年無進展生存率顯著提高(95%?vs.84%,?P=0.0028)。目前，臨床常規(guī)推薦應用劑量為50~56Gy，單次推薦劑量為1.8~2Gy，長期有效局部控制率可達81%。然而AF多為年輕患者，預期生存期長，放療引起的組織纖維化、缺血性壞死甚至繼發(fā)惡性腫瘤等不良反應遠期將會出現(xiàn)，因此，筆者認為放療應作為手術切除后切緣陽性的補充治療，不應作為常規(guī)治療手段。6.2.3射頻消融治療針對腹外型與腹壁型AF，經皮冷凍消融技術可達到較好的治療效果。Schmitz等[34]對23例腹外型AF患者采用冷凍消融治療并取得滿意的療效。在平均16月的隨訪期間內，僅1例患者出現(xiàn)疾病進展。此外，與傳統(tǒng)射頻消融相比，冷凍消融引起皮膚蜂窩組織炎、皮膚潰瘍感染等并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低。6.3全身治療6.3.1內分泌與非甾體類藥物治療AF常見于孕期和妊娠后婦女，絕經后部分患者腫瘤逐漸消退，且雌激素受體(ER)與抗雌激素受體結合位點(AEBS)在多數(shù)AF中表達，表明AF是一種激素依賴性腫瘤。托瑞米芬與他莫昔芬作為目前常用雌激素受體調節(jié)劑在臨床工作中取得了較為滿意的治療效果。Fiore等[7]對44例AF患者采取了托瑞米芬治療并取得滿意療效，2年無進展生存率為89.6%，只有10%的患者出現(xiàn)疾病進展。非甾體類藥物(NSAIDs)通過抑制環(huán)氧合酶2(COX2)介導的血小板衍生生長因子受體(PDGFR)的活化，抑制Wnt/β-catenin的激活，從而在延緩AF的增殖生長方面具有一定作用[35]。Hamada等[36]納入33例AF患者的前瞻性試驗顯示，美洛昔康作為初始用藥對AF的緩解率為24.2%，局部進展率為39.4%。Skapek等[37]一項前瞻性Ⅱ期臨床研究評估了內分泌聯(lián)合NSAIDs治療AF的治療效果，研究納入了自2004年至2009年共59例AF患者，1例完全緩解，4例部分緩解，緩解率為8.4%，2年無進展生存率為36%?？勾萍に厮幬锱cNSAIDs藥物毒副作用較少，安全性高，僅有少數(shù)會引起眩暈、心悸等短暫不良反應，減量或停藥后即可緩解，可用于觀察等待后腫瘤出現(xiàn)進展或相應臨床癥狀而拒絕外科治療的患者。6.3.2化療與靶向治療目前，甲氨蝶呤和長春堿是臨床針對AF的常用化療方案之一[38-39]。一項Ⅱ期臨床試驗首次報道了該方案治療AF患者的預后效果，共27例兒童患者納入研究，在43月的中位隨訪期間內，18例患者未出現(xiàn)疾病進展[39]。然而目前文獻多以回顧性研究為主，樣本量少，且存在較大的選擇偏倚，其臨床緩解率有待進一步觀察。此外，化療所帶來的肺損傷、骨髓抑制、神經損傷等副損傷遠多于內分泌與非甾體類藥物。因此，指南不推薦化療作為AF的常規(guī)治療措施。近些年來，伊馬替尼、舒尼替尼、索拉非尼等靶向藥物的興起，為AF的治療提供了更多的可能[40-42]。相關研究表明，AF患者對伊馬替尼的總體反應率僅為10%~23%，僅可作為挽救治療[42]。7結語AF是一種罕見的具有局部侵襲性的良性腫瘤，目前仍缺乏前瞻性、多中心、大樣本及隨機對照研究為AF診療提供可靠的循證醫(yī)學證據。本文就其發(fā)病機制、臨床特點及治療措施進行了系統(tǒng)性綜述，旨在為臨床工作提供參考。因其異質性與不可預測的自然病史，AF患者的管理需要更加個體化與靈活化。對于初發(fā)、無癥狀的AF，可考慮采用觀察等待策略。對于疾病進展迅速或出現(xiàn)相應臨床癥狀AF患者可聯(lián)合采取局部或全身治療等措施。隨著影像學與腫瘤治療技術的不斷進步，目前以手術為主的多學科診療模式可以在保留患者組織器官功能的同時，最大程度地控制腫瘤，延緩疾病的進展甚至達到根治。

硬纖維瘤，是一種少見的良性纖維組織來源的腫瘤，屬纖維瘤病范疇，具有豐富的膠原形成。臨床表現(xiàn)為侵襲性生長，易復發(fā)。腫瘤組織中細胞稀少，含卵圓形或紡錘形細胞核。細胞缺乏多形性，和有絲分裂活動減弱的病理表現(xiàn)，可以將之與纖維肉瘤相區(qū)別。此腫瘤大多發(fā)生于軟組織，可起源于筋膜、肌腱，浸潤骨骼肌，約占軟組織腫瘤的0.03%。對該疾病目前仍沒有明確的病因，但可能與創(chuàng)傷、內分泌因素和遺傳因素有關。據報道患者更年期以后或者卵巢切除術后此病表現(xiàn)自然消退，提示硬纖維瘤可能與雌激素水平相關。目前大約90%的硬纖維瘤是偶發(fā)的，而其余10%患者常伴APC基因突變的家族遺傳性腺瘤息肉病。【病理】腫瘤堅硬的，邊界不清的，邊緣無明顯包膜的腫塊。切面表面呈灰白色，質地堅韌，纖維組織呈小梁樣排列。組織學上，腫瘤由細長的纖維組織和成纖維細胞組成。相對于骨內發(fā)病，本病更常發(fā)生在軟組織。任何年齡均可發(fā)病，以30～50歲發(fā)病率最高。女性發(fā)病率稍高于男性。本病常見于腹壁或腹部纖維瘤病、臀部、大腿上部、肩胛帶，偶爾見于腹壁后、闊筋膜、乳腺、髂窩、腸系膜等。臨床表現(xiàn)輕微，起病隱匿，早期常無明顯癥狀。腫塊常是主要表現(xiàn)，質地很硬且生長緩慢。發(fā)展到后期，約50%患者局部有鈍痛。一般腫瘤無壓痛。腫瘤大小不一，小者如鴿蛋，大者可達整個腰背部及肩胛部。腫瘤常無明顯邊界，活動度較差，一般循肌間隙、血管神經鞘生長，因而可引起神經壓迫癥狀，表現(xiàn)為受壓神經支配區(qū)域刺痛或放射痛，感覺減退，麻木，肌肉萎縮，壓迫腓總神經可致足下垂等。鄰近關節(jié)腫瘤，常可伴有該關節(jié)活動障礙，關節(jié)腫脹。發(fā)生于骨骼的硬纖維瘤可導致病理性骨折?！居跋駥W表現(xiàn)】軟組織的硬纖維瘤在X線平片上一般無明顯特征。MRI上呈高信號軟組織腫塊影，邊界不清，常無明顯包膜。腫塊可侵及鄰近骨組織，形成骨皮質壓跡和侵蝕，有時可刺激骨膜產生一種特殊的“棕櫚葉”樣骨膜反應，呈放射狀進入軟組織腫塊內。骨內硬纖維瘤在X線片上呈膨脹性溶骨性表現(xiàn)，邊界較清，起源于骨髓腔中央，骨皮質變薄，但無骨膜反應。可誤診為惡性骨腫瘤。CT和MRI有助于診斷和術前判斷腫瘤邊界。但有時也難于將其與其他間充質來源腫瘤相區(qū)別。【鑒別診斷】1.纖維肉瘤本病腫瘤生長較快，常有假性包膜。質地較軟，常有壞死灶，甚至形成液化囊腔。瘤細胞豐富，排列致密，核分裂明顯，細胞異型顯著。而硬纖維瘤不同于纖維肉瘤之處在于生長類型一致，腫瘤細胞分化成熟，有絲分裂相缺乏，具顯著的侵襲性生長表現(xiàn)。2.反應性纖維化(reactivefibrosis)損傷、輕微肌肉斷裂、肌內注射等創(chuàng)傷后局部過度的成纖維細胞增殖，除生長類型變化多端和局部出血與硬纖維瘤不一致外，其表現(xiàn)有時很接近硬纖維瘤。較陳舊病損出血的依據可為巨噬細胞內有含鐵血黃素沉積，這些含鐵血黃素沉積物常沿血管結構分布。若與硬纖維瘤難以鑒別時，可行細胞鐵染色以明確是否有含鐵血黃素的存在。

?如果你是一個善于觀察的人，可能會發(fā)現(xiàn)，很多老人的脖子、腋下會有幾個膚色的小肉球，大小、形態(tài)各異。?那是什么？會影響身體健康嗎？會不會傳染？?其實，這種小肉球在醫(yī)學上被稱為軟垂疣（軟纖維瘤），俗稱“皮贅”，是一種常見的正常生理現(xiàn)象，約50%的成人都會有。?一．軟纖維瘤定義軟纖維瘤，又名纖維上皮性息肉、皮贅、軟瘊，是一種有蒂的良性腫瘤，常見于中年或老年，尤以圍絕經期后婦女多見，也可見于妊娠期。?二．常見的原因：①遺傳因素；②體重增加和激素變化，體重增加會導致更多的皮膚褶皺，進而帶來皮贅，而激素變化，比如懷孕期間雌激素和孕激素發(fā)生較大波動，也有可能誘發(fā)類似狀況；③胰島素抵抗或者代謝問題，這是一個很有趣的原因，長期高胰島素水平會引發(fā)成纖維細胞（一種皮膚細胞）的異常生長，從而產生皮贅，也就是說如果發(fā)現(xiàn)有皮贅，很可能就是代謝紊亂的早期信號。④摩擦，衣服在皮膚上經常摩擦（比如襯衫領口），或者皮膚長出褶皺后反復摩擦而出現(xiàn)。?三．臨床表現(xiàn):?????1、多發(fā)性皺紋樣小丘疹，質軟，多發(fā)于頸部，約1－2mm大小?！?2、單個或多發(fā)性絲狀軟纖維瘤，呈絲狀增生的柔軟突起，寬約2mm，長約5mm。???3、單發(fā)性有蒂軟纖維瘤，可發(fā)生于面部、胸背乃至腋窩，多見于軀干下部、腹股溝等，單個一般體積較大，直徑約1cm，或更大，質軟，表面光滑，常呈膚色或色素增多。??4、也可發(fā)生在外生殖器，如陰囊等處。損害初為粟粒大小的乳頭狀突起，正常色或淡褐色。多有蒂(圖375)。隨著病程延長，緩慢增大，發(fā)展成有蒂的粗糙息肉樣或光滑柱狀。??四．誘發(fā)因素：?1、肥胖??有研究發(fā)現(xiàn)，偏胖或者肥胖的人更容易患該病2、病毒感染??研究表明，低危型HPV感染可能和軟纖維瘤發(fā)病有一定相關性3、糖尿病??學者發(fā)現(xiàn)，軟纖維瘤的發(fā)生可能與外周循環(huán)中胰島素的水平有關，且發(fā)病數(shù)量與糖尿病發(fā)病率呈正相關。及時就醫(yī)的必要性：該病與脂溢性角化伴發(fā)，同時伴發(fā)腸息肉，如發(fā)現(xiàn)皮膚上長有小腫物，應提高警惕及時就醫(yī)。?五．檢查?1.超聲表現(xiàn)：皮膚層凸起，邊界清楚，形態(tài)規(guī)則或不規(guī)則，內部可以呈低回聲、等回聲、高回聲或不均勻回聲（隨脂肪成分多少而變化），內可見條狀高回聲，一般無囊性變及鈣化，CDFI乏血供，大部分血流不明顯。???2.病理在大體病理上，軟纖維瘤呈乳頭狀，可有長短不一的蒂；無蒂者則表現(xiàn)為皮膚層內隆起或不隆起的包塊；表面較光滑，質地柔軟，切面呈淡紅色，可見包膜。在鏡下，軟纖維瘤內部以成熟纖維細胞為主，并散在分布膠原纖維，部分可見由成纖維細胞所構成的中心灶；此外，部分軟纖維瘤內部可見血管狀裂隙。?六．鑒別診斷1.如何區(qū)分皮贅和絲狀疣？?我們可以通過年齡、部位、形態(tài)等方面來初步區(qū)分皮贅和絲狀疣。?1）年齡皮贅：多見于中老年人和妊娠期女性。絲狀疣：各個年齡段均可見。?2）部位皮贅：常發(fā)生在身體容易摩擦的部位，比如頸部、腋窩、乳房下、腹股溝等皮膚部位。絲狀疣：常發(fā)生在眼瞼、臉部、嘴唇、脖子、手指、腿上等部位。?3）形態(tài)皮贅：膚色小肉球，表面光滑，質地柔軟，呈單個或聚眾生長。絲狀疣：呈膚色或褐色的細長、絲狀凸起，遠看似倒掛的“小釘子”，通常整體比皮贅細小，有指狀角化性突起。?當然，在自己無法確定的情況下，建議直接尋求專業(yè)皮膚科醫(yī)生的幫助。?2.皮角與皮贅區(qū)別皮角與皮贅的區(qū)別，通常在于病因不同、癥狀不同。1）病因不同皮角是由于病損處角質物異常增多而形成突起狀角化性皮損，形似動物的角。多與慢性炎癥刺激有關，尋常疣、脂溢性角化、汗孔角化癥等都會繼發(fā)形成皮角。皮贅又叫做皮膚軟纖維瘤，可以單發(fā)，也可能多發(fā)，通常是由于人體表皮的纖維組織增生發(fā)生突起性改變，部分增生會逐漸形成有蒂的袋狀形態(tài)，被稱作皮贅。2）癥狀不同皮角好發(fā)于頭面、手背、兩髖及腰骶部，基底發(fā)紅，質地比較堅硬，表面呈灰褐色，有的長達三公分左右，部分病例可能會發(fā)生癌變，需要早期切除。皮贅多發(fā)生在頸部、腋窩，質地比較柔軟，可以單發(fā)，也可能多發(fā)，是一種良性增生性皮膚腫瘤，一般不需要治療，如果患者為了美觀，可以選擇激光、冷凍等方法去除。??七．治療如果你不介意歲月往身體上添的這一筆，皮贅通常不需要特殊處理。?如果你覺得它影響了美觀，則可以前往醫(yī)院皮膚科通過激光、手術、冷凍、電凝等方式去除。?1）二氧化碳激光祛除，術前先外用皮膚局部麻醉制劑外敷2－4小時，無痛苦，創(chuàng)傷小，不留疤痕，術后滿意度高。術后注意事項：激光后局部皮膚48小時內保持干燥，后期結痂后，勿抓撓，勿強行揭痂；一次激光手術不一定能全部祛除，待恢復后可進行重復治療。2）用電凝固破壞基底部。3）較大，可以考慮手術切除。?最后提醒大家，如果出現(xiàn)以下三種情況，請及時前往醫(yī)院就診！?1）皮膚出現(xiàn)不明確的增生物；?2）皮贅開始出現(xiàn)疼痛；?3）皮贅不小心發(fā)生扭轉，導致缺血顏色變化。?八．如何預防？1、避免對局部皮膚進行持續(xù)性、過度的刺激，如長時間搓揉局部皮膚等；2、定期身體檢查；3、減少汗液刺激。??