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袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病是一種常染色體顯性遺傳性、成人發(fā)病的多系統(tǒng)性疾病，主要特征為進(jìn)行性加重的周圍神經(jīng)病伴隨其他系統(tǒng)損害。發(fā)病原因是TTR基因突變導(dǎo)致轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白四聚體不穩(wěn)定，分解為突變的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白單體，后者發(fā)生異常折疊并沉積在周圍神經(jīng)和其他器官中，形成淀粉樣纖維，引起周圍神經(jīng)病和自主神經(jīng)病以及其他器官損害。表型和遺傳變異性以及非疾病-特異癥狀的出現(xiàn)，往往會(huì)延遲診斷并導(dǎo)致誤診。紅旗癥是一個(gè)病具有診斷提示意義的表現(xiàn)，有利于疾病的早期診斷。各個(gè)國(guó)家中TTR基因突變類型、發(fā)病年齡、遺傳率和臨床癥狀差異大。需要注意的是成年人發(fā)病的慢性進(jìn)行性感覺運(yùn)動(dòng)多發(fā)性神經(jīng)病和至少出現(xiàn)1個(gè)下列紅旗體征/癥狀，就提示該病，包括：周圍神經(jīng)病家族史、自主神經(jīng)功能障礙、心臟受累、腕管綜合征、胃腸道功能紊亂、不明原因的體重減輕、免疫治療耐藥性、腰部椎管狹窄。05月28日
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顧衛(wèi)紅醫(yī)師 北醫(yī)三院 神經(jīng)內(nèi)科 這個(gè)還是一個(gè)有關(guān)IC3的重復(fù)數(shù)的意義是什么啊啊，這個(gè)我給大家講一講這個(gè)基本的道理啊，就是IC3啊，還有一些像IC12啊6啊7啊，它都是什么叫動(dòng)態(tài)突變疾病。 動(dòng)態(tài)突變疾病什么意思呢？就是它的這個(gè)基因里面的這個(gè)突變的類型啊，它是。 這個(gè)一段兒，比如說(shuō)三個(gè)核苷酸，三個(gè)核苷酸挨著吧，它重復(fù)次數(shù)，它重復(fù)次數(shù)多了以后呢，它就會(huì)對(duì)這個(gè)基因的功能有影響了，你就這么理解啊。 我們每個(gè)正常人呢，他也有這個(gè)重復(fù)，但是他重復(fù)次數(shù)在一個(gè)范圍里面，他是正常人，他超過(guò)這個(gè)范圍了。 他就會(huì)有問(wèn)題，那么抄的越多。 它這個(gè)對(duì)這個(gè)基因影響越大。 那么他的這個(gè)發(fā)病年齡越早，他有這么一個(gè)趨勢(shì)。 就是。 這個(gè)ISC3啊或ISC3IC幾，它的這個(gè)只要?jiǎng)討B(tài)突變疾病，它是顯性遺傳的，這種情況，它只是一個(gè)等于疾因是長(zhǎng)的，還有一個(gè)短的，就是你上一代有一個(gè)是病人的傳給，傳給這個(gè)病人傳給這個(gè)后代的是吧，還有一個(gè)是正常人那個(gè)親代對(duì)吧，正常人正常那個(gè)清代傳的是正常的，重復(fù)次數(shù)有問(wèn)題的，那個(gè)傳的有問(wèn)題的。 而且傳的過(guò)程中呢，可能會(huì)更長(zhǎng)，比上一代還長(zhǎng)。 那么上一比上一代還長(zhǎng)的情況呢，它就可能比上一代發(fā)病年齡要早2024年06月15日235
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吳娜主任醫(yī)師 盛京醫(yī)院 小兒內(nèi)分泌科 1、什么是威廉姆斯綜合征綜合癥（Williams綜合征）(Williamssyndrome，WS)？Williams綜合征(Williamssyndrome，WS)又稱Williams-Beuren綜合征，是由7號(hào)染色體上26～28個(gè)基因缺失導(dǎo)致的先天遺傳性疾病，是一種常染色體遺傳的多系統(tǒng)疾病。臨床以心血管疾病、特殊面容、智力低下、生長(zhǎng)發(fā)育障礙以及內(nèi)分泌異常等為特點(diǎn)。2、威廉姆斯綜合征綜合癥的患者，是什么樣的？WS患者具有特殊的精靈樣面容(圓臉、寬前額、寬眼距、蒜頭鼻、大耳、長(zhǎng)人中、寬厚嘴唇和面頰下垂)、熱情奔放的人格特征，伴有神經(jīng)認(rèn)知功能障礙、骨骼發(fā)育障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙和心血管異常。它累及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等全身多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)的描述包括前瓣膜動(dòng)脈狹窄、智力低下以及特征性面容。尤以心血管系統(tǒng)受累多見，其患者心源性猝死的發(fā)生率明顯高于正常人群。3、威廉姆斯綜合征綜合癥，如何治療？目前尚無(wú)有效的治療方案，一般通過(guò)控制相關(guān)并發(fā)癥延長(zhǎng)患者生存期。4、威廉姆斯綜合征綜合癥的發(fā)病率如何？威廉姆斯綜合征在挪威的發(fā)病率為1/7500，中國(guó)香港活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率為1/2.35萬(wàn)，中國(guó)大陸地區(qū)暫無(wú)相關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。5、威廉姆斯綜合征綜合癥的患者，有哪些臨床表現(xiàn)？外觀方面表現(xiàn)為精靈樣面容，身材矮小;神經(jīng)認(rèn)知方面表現(xiàn)為智力發(fā)育落后，行為表現(xiàn)為高度社會(huì)性、破壞性行為等，精神心理方面表現(xiàn)為焦慮、對(duì)聲音敏感性增加等;視聽功能表現(xiàn)為進(jìn)行性聽力受損和視覺功能障礙;運(yùn)動(dòng)功能方面表現(xiàn)為骨骼關(guān)節(jié)發(fā)育障礙(肌張力低、關(guān)節(jié)松弛)、眼球運(yùn)動(dòng)障礙和步態(tài)異常等。1）特殊面容眶周皮下組織飽滿、眶距增寬、星狀虹膜、人中長(zhǎng)、嘴唇厚、寬嘴以及小下頜。2）心血管疾病75％～80％的患者存在彈性蛋白動(dòng)脈病，可影響任何動(dòng)脈。周圍型肺動(dòng)脈狹窄（37％～61％）在嬰兒期較常見，但隨著時(shí)間的推移可有改善。瓣上型主動(dòng)脈狹窄較常見（35％～65％），并且隨著時(shí)間的推移在5歲前惡化。動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。同時(shí)存在周圍肺動(dòng)脈狹窄和主動(dòng)脈狹窄（雙心室流出道梗阻）的威廉姆斯綜合征患者心律失常、猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加。另外，部分猝死患者與冠狀動(dòng)脈狹窄有關(guān)。麻醉和鎮(zhèn)靜會(huì)使患者發(fā)生不良748事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括心臟驟停。其他異常包括腎動(dòng)脈狹窄、胸主動(dòng)脈狹窄、腹主動(dòng)脈狹窄、二尖瓣脫垂和主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、腸系膜動(dòng)脈狹窄、顱內(nèi)血管異常等。威廉姆斯綜合征患者高血壓患病率為40％～50％。高血壓可出現(xiàn)在任何年齡，部分可能和腎動(dòng)脈狹窄有關(guān)。3）認(rèn)知能力75％的威廉姆斯綜合征患者有智力障礙，通常較為輕微。認(rèn)知障礙具有特征性，表現(xiàn)為短期記憶和語(yǔ)言表達(dá)能力相對(duì)較好，但在視覺空間結(jié)構(gòu)性認(rèn)知方面卻極其薄弱。因此，兒童患者在言語(yǔ)測(cè)試中的得分通常高于在視覺空間結(jié)構(gòu)的測(cè)試中的得分。在智商方面沒有性別差異的報(bào)道，且隨著時(shí)間的推移，兒童的智商是穩(wěn)定的。4）性格、行為、心理異常包括過(guò)度友好、社會(huì)抑制、過(guò)度移情、注意力缺陷、焦慮、恐懼。5）睡眠異常睡眠問(wèn)題的發(fā)生率為65％，包括睡眠潛伏期增加和睡眠效率降低，這可能和夜間褪黑素異常分泌有關(guān)。6）眼睛淚道阻塞、遠(yuǎn)視（67％）和斜視（50％）常見。成人也有白內(nèi)障的報(bào)道。7）耳鼻喉50％的患者有慢性中耳炎，90％對(duì)聲音的敏感性增加，63％的兒童和92％的成人有輕度至中度聽力損失，多為進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽力損失。由于彈力蛋白缺乏引起的聲帶異常，導(dǎo)致大多數(shù)患者聲音嘶啞或聲音低沉。8）牙齒可有小牙、牙釉質(zhì)發(fā)育不良和錯(cuò)位咬合。9）消化系統(tǒng)慢性腹痛是兒童和成人威廉姆斯綜合征患者的常見癥狀，可能的病因包括胃食管反流、裂孔疝、消化性潰瘍、膽石癥、憩室炎、缺血性腸病、慢性便秘和焦慮軀體化。高鈣血癥也可能導(dǎo)致易怒、嘔吐、便秘和肌肉痙攣；在嬰兒期更常見，在成人中還可能復(fù)發(fā)。10）泌尿系統(tǒng)由于患者膀胱容量減少，逼尿肌過(guò)度活動(dòng)，尿頻和遺尿癥（50％）在兒童患者中很常見。11）神經(jīng)、肌肉幼童的肌張力偏低，關(guān)節(jié)松弛，導(dǎo)致代償性姿勢(shì)異常，以保持身體平衡。年齡較大的兒童和成人有典型的肌張力增高和深肌腱反射活躍，導(dǎo)致步態(tài)僵硬而笨拙，精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能受損，所有年齡段患者都有使用工具和書寫困難。成人患者會(huì)有小腦共濟(jì)失調(diào)和震顫。12）生長(zhǎng)發(fā)育威廉姆斯綜合征患者有特定生長(zhǎng)曲線。70％的嬰兒體重增長(zhǎng)不佳。在兒童時(shí)期線性生長(zhǎng)不佳、青春期生長(zhǎng)加速時(shí)間較短，最終身高低于第3百分位。13）特發(fā)性高鈣血癥多在嬰幼兒期出現(xiàn)，見于15％～50％的患者，最常見的癥狀為易激惹、嘔吐和便秘。14）內(nèi)分泌甲狀腺功能減退（10％）、青春期提前（50％）。糖耐量受損在青少年中的發(fā)生率為26％。6、威廉姆斯綜合征綜合癥的患者，需要做哪些輔助檢查？1.生化與內(nèi)分泌檢查可見血清鈣或離子鈣濃度升高，尿鈣/肌酐比升高；甲狀腺功能減低等。2.心電圖可見各種心律失常。3.超聲心動(dòng)圖可見周圍型肺動(dòng)脈狹窄、瓣上型主動(dòng)脈狹窄、二尖瓣脫垂和主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全等。4.血管檢查超聲檢查可見腎動(dòng)脈狹窄、胸主動(dòng)脈狹窄、腹主動(dòng)脈狹窄、腸系膜動(dòng)脈狹窄等。CT、MRA或心導(dǎo)管檢查可發(fā)現(xiàn)心臟及血管其他病變。5.眼科檢查可見遠(yuǎn)視和斜視等。6.聽力檢查可以發(fā)現(xiàn)中度聽力損失，多為進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽力損失。7.多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)可以發(fā)現(xiàn)慢波睡眠增加、呼吸相關(guān)的覺醒增加等。8.基因檢查可見染色體7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb雜合微缺失?；蛟\斷方法包括微陣列比較基因組雜交分析（array-CGH）、熒光原位雜交（FISH）等技術(shù)等。7、如何診斷威廉姆斯綜合征？1）臨床診斷如患者有典型面容、心臟改變（瓣上型主動(dòng)脈狹窄、周圍型肺動(dòng)脈狹窄）時(shí)應(yīng)注意威廉姆斯綜合征的可能。2）美國(guó)兒科學(xué)會(huì)診斷評(píng)分法≥3分應(yīng)高度懷疑威廉姆斯綜合征，建議行基因診斷。3）基因診斷?檢出染色體7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb雜合微缺失可明確診斷為威廉姆斯綜合征。8、威廉姆斯綜合征，需要與何疾病鑒別診斷威廉姆斯綜合征應(yīng)與其他以發(fā)育遲緩、注意力缺陷多動(dòng)障礙、身材矮小，特殊面容和（或）先天性心臟病為特征的綜合征進(jìn)行鑒別診斷，如Noonan綜合征，22q11.2缺失綜合征（DiGeorge綜合征），Smith-Magenis綜合征，Kabuki綜合征等。9、如何治療威廉姆斯綜合征？1）心血管系統(tǒng)手術(shù)治療主動(dòng)脈瓣上狹窄、二尖瓣關(guān)閉不全或腎動(dòng)脈狹窄等?？刂聘哐獕海壳把芯勘砻麾}通道阻滯劑對(duì)威廉姆斯綜合征高血壓效果較好。2）精神、心理與發(fā)育應(yīng)通過(guò)早期干預(yù)、特殊教育來(lái)解決精神發(fā)育障礙問(wèn)題，鼓勵(lì)學(xué)習(xí)掌握日常的生活技能。通過(guò)心理評(píng)估，由精神科專業(yè)醫(yī)師來(lái)指導(dǎo)個(gè)體治療。3）高鈣血癥?增加液體攝入量；調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，減少飲食攝入鈣；避免食用含有維生素D制劑；可口服類固醇藥物進(jìn)行治療。4）內(nèi)分泌甲狀腺功能減退者口服甲狀腺素治療。青春期提前可使用促性腺激素釋放激素拮抗劑進(jìn)行治療。5）胃腸道應(yīng)根據(jù)不同的胃腸道問(wèn)題，例如G-E反流、高鈣血癥、食管裂孔疝和（或）憩室炎、便秘等進(jìn)行治療。6）遺傳咨詢大多數(shù)威廉姆斯綜合征患者的染色體微缺失為新發(fā)缺失，偶爾可見父母?jìng)鬟f給子女的情況。父母攜帶7q11.23微缺失時(shí)，再次生育再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為50％；患者父母如不是患者，再次生育再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)＜1％。應(yīng)對(duì)所有患者及其家庭成員提供必要的遺傳咨詢，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。參考文獻(xiàn)：1、Williams綜合征的臨床特點(diǎn)及診療研究進(jìn)展[J].廣西醫(yī)學(xué),2023,45(2):215-219.2、《罕見病診療指南（2019版）》2024年05月30日487
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述鉬輔因子缺乏癥(MoCD)又稱鉬輔酶缺陷癥，是一種由于鉬輔因子合成中斷，導(dǎo)致鉬依賴性酶活性缺乏，引起的常染色體隱性遺傳病，極其罕見，通常在出生后的頭幾天發(fā)作。由于身體缺乏鉬輔酶(一種人體發(fā)育所必須的物質(zhì))，患者會(huì)因毒亞硫酸鹽代謝積累而出現(xiàn)嚴(yán)重、迅速的神經(jīng)系統(tǒng)損害，包括頑固性癲癇發(fā)作、喂養(yǎng)困難、肌無(wú)力和腦損傷。MoCD的臨床表現(xiàn)不典型，可能類似于缺氧缺血性腦病或其他新生兒癲癇發(fā)作疾病，容易誤診和漏診。該病進(jìn)展迅速，嬰兒死亡率極高，中位生存期不到4年，大多數(shù)患者在幼兒期就死于感染。二、臨床表現(xiàn)1.主要體征MoCD是一種兒童起病的罕見常染色體隱性遺傳的神經(jīng)代謝性疾病。臨床癥狀大多比較嚴(yán)重，患兒多干生后不久即出現(xiàn)明顯癥狀,句括難治性癲癇、肌張力異常、喂養(yǎng)困難、面容異常(長(zhǎng)臉、眼距寬、長(zhǎng)人中等)、呼吸困難等，有些在新生兒期或嬰兒期夭折，而幸存的患兒會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如難治性癲癇、嚴(yán)重的發(fā)育遲緩、小頭畸形、痙攣型四肢癱等，并可能出現(xiàn)非神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，如晶狀體脫位和泌尿系結(jié)石等;但也有少部分發(fā)病較晚、癥狀相對(duì)較輕，這類患兒多于2歲內(nèi)起病,通常臨床表現(xiàn)發(fā)育遲緩、錐體外系和錐體癥狀,癲癇發(fā)作相對(duì)少見。包括新生兒期出現(xiàn)的難治性癲癇、顯著的全身發(fā)育遲緩、小頭畸形、肌張力異常以及預(yù)期壽命縮短等。隨后會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性錐體系和錐體外系功能障礙。外形特征包括長(zhǎng)臉、厚嘴唇、鼻唇溝過(guò)長(zhǎng)以及小鼻子。大部分受累的患兒在出生后數(shù)天或數(shù)周內(nèi)死亡。晚發(fā)型癥狀較輕的患者可存活至成人期，偶可見無(wú)癥狀患者。2.影像學(xué)特征頭顱MRI的異常隨時(shí)間有所改變。早期表現(xiàn)為全腦范圍內(nèi)的缺血和水腫?；坠?jié)、丘腦、大腦腳和丘腦底核也可早期受累。這些最終會(huì)被囊性白質(zhì)軟化所代替，并呈現(xiàn)前后梯度分布的特征，后部受累更嚴(yán)重?？赡艹霈F(xiàn)胼胝體發(fā)育不良，灰白質(zhì)交界區(qū)出現(xiàn)獨(dú)特的中等信號(hào)強(qiáng)度的區(qū)帶。后顱窩異常包括腦橋小腦萎縮以及小腦后囊腫。孤立性蒼白球高信號(hào)和骨骼異常很罕見。3.遺傳和病理特鉬是人體內(nèi)必須的微量元素之一，作為輔酶參與復(fù)雜的生物合成通路；后者由4種基因介導(dǎo)：MOCS1（定位于6p21.2區(qū)域）、MOCS2（基因定位在5號(hào)染色體5q11.2區(qū)域）、MOCS3(定位于20q13.13區(qū)域)以及GPHN（橋尾蛋白基因，定位于14q23.3-q24.1區(qū)域）。MOCS1、MOCS2和GPHN這3種基因有60多種致病性基因突變，導(dǎo)致MoCD發(fā)生以及鉬輔酶依賴性酶活性喪失。在已報(bào)道病例中，2/3是由MOCSI基因變異引起，其次是MOCS2基因，然后是GPHN基因。MoCD以常染色體隱性遺傳方式遺傳，以上4種基因變異所致的MoCD在臨床表型、嚴(yán)重程度無(wú)明顯差異。三、分類MoCo的生物合成途徑可分為3步（下圖）：通過(guò)MOCS1將三磷酸鳥苷合成環(huán)吡喃喋呤單磷酸(cPMP)，由MOCS2和MOCS3將cPMP轉(zhuǎn)化為鉬喋呤，再由GEPH插入鉬形成MoCo。根據(jù)生物合成通路中缺陷位點(diǎn)的不同，MoCD分為3種不同的類型（A、B、C型，下圖）。其中A型最常見，但不同的類型之間臨床表型無(wú)顯著差異。四、神經(jīng)功能障礙的發(fā)病機(jī)制MoCD神經(jīng)功能障礙的主要致病機(jī)制可能與亞硫酸鹽氧化酶活性缺乏導(dǎo)致亞硫酸鹽蓄積有關(guān)。亞硫酸鹽蓄積會(huì)導(dǎo)致大腦彌漫性髓鞘丟失,皮質(zhì)和中樞神經(jīng)元丟失，腦實(shí)質(zhì)膠質(zhì)增生和囊性改變，最明顯的是基底節(jié)區(qū):同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致小腦神經(jīng)元丟失,髓鞘缺失,并伴有膠質(zhì)增生。而黃嘌呤脫氫酶活性喪失會(huì)導(dǎo)致嘌呤代謝礙,尿液中黃嘌呤、次黃嘌呤排泄增加,同時(shí)因尿酸生產(chǎn)減少，導(dǎo)致血清和尿中尿酸水平低,但黃嘌呤脫氫酶活性喪失對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)明顯影響。醛氧化酶活性喪失多無(wú)明顯臨床表現(xiàn)。已報(bào)道的變異在MOCS2基因所有外顯子中都被檢測(cè)到。MOCS2基因變異多為無(wú)義變異及移碼變異，且純合變異多見，大多由于近親結(jié)婚所致。尚未發(fā)現(xiàn)MOCS2基因型與表型有明確的相關(guān)性，相同的變異會(huì)導(dǎo)致不同的表型。五、預(yù)后及治療MoCD患者預(yù)后較差。尿酸是一種抗氧化劑，并可清除興奮性毒性的自由基。理論上，尿酸補(bǔ)充治療可能減少或限制神經(jīng)損傷，但其實(shí)際臨床應(yīng)用仍有待研究明確。NMDA受體抑制劑右美沙芬，硫氨酸和半胱氨酸補(bǔ)充治療以及低硫氨基酸飲食等均被作為治療手段，但均無(wú)顯著效果。六、遺傳咨詢按照常染色體隱性遺傳規(guī)律做做遺傳咨詢。七、要點(diǎn)小結(jié)1.任何伴有面部畸形、晶狀體脫位、低尿酸血癥的患兒出現(xiàn)全面性發(fā)育遲緩和癲癇時(shí)，應(yīng)該考慮MoCD的診斷。2.頭顱MRI可用于鑒別MoCD和缺血缺氧性腦病。3.及時(shí)做基因檢查。4.早期診斷對(duì)于及時(shí)進(jìn)行治療十分關(guān)鍵。2023年02月22日625
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田沃土醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 導(dǎo)語(yǔ)：通過(guò)前幾期，相信大家對(duì)遺傳性痙攣性截癱（HSP）有了一定的了解。那么，還有哪些疾病的臨床表現(xiàn)和HSP十分相似，又如何鑒別？今天，和大家聊聊Krabbe病。01.什么是Krabbe病？Krabbe病，又稱“球樣細(xì)胞腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（GLD）”或“半乳糖神經(jīng)酰胺脂貯積病”,該疾病于1916年由丹麥神經(jīng)學(xué)家KnudH.Krabbe首次發(fā)現(xiàn)，因此得名。發(fā)病率為1/100000至1/200000，是罕見病中的罕見病。02.為什么會(huì)得Krabbe病？Krabbe病是呈常染色體隱性遺傳的先天性疾病。在某些國(guó)家或人種中，該基因突變的人群攜帶率較高，例如以色列人群攜帶率為6/1000，其發(fā)病率相比其他人群要高。半乳糖腦苷脂酶（GALC）基因，定位在14號(hào)染色，基因突變導(dǎo)致GALC酶活性異常從而致病。在神經(jīng)系統(tǒng)中，GALC酶，是分解代謝某些物質(zhì)必不可少的重要酶之一，當(dāng)它的功能或數(shù)量發(fā)生異常，引起半乳糖腦苷脂不能被順利降解為神經(jīng)酰胺和半乳糖，具有神經(jīng)毒性的鞘氨醇半乳糖苷和半乳糖腦苷脂發(fā)生異常蓄積，從而破壞神經(jīng)軸突周圍包裹的髓鞘，導(dǎo)致中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)廣泛脫髓鞘。臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、認(rèn)知、視力和周圍神經(jīng)功能等的異常。03.Krabbe病有哪些癥狀？按照起病時(shí)間，分為早發(fā)型（≤6月齡起?。┖屯戆l(fā)型（6月齡后起?。?。（1）早發(fā)型：患兒常有喂養(yǎng)困難、易激惹、陣哭、淡漠、發(fā)育遲緩等。該類型發(fā)展迅速、預(yù)后差，很快出現(xiàn)進(jìn)行性軀干和四肢肌張力降低、肌陣攣、腱反射亢進(jìn)和錐體束征陽(yáng)性，如無(wú)治療，常于2-3歲內(nèi)死于感染或球麻痹。（2）晚發(fā)型：僅占10%，可進(jìn)一步細(xì)分為晚發(fā)嬰兒型（6月齡-3歲）、幼兒型（3-8歲）、青少年-成人型（＞8歲）。起病越晚，癥狀相對(duì)越輕、進(jìn)展也越慢。成人型，常于30歲前起病，幾乎全部病例都表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性加重的行走困難、下肢僵硬（痙攣步態(tài)）。部分患者有不對(duì)稱的肢體無(wú)力、錐體束征陽(yáng)性，也可能伴有認(rèn)知功能損害和癲癇發(fā)作。病程后期，可出現(xiàn)視乳頭蒼白、球麻痹等。單從臨床表型上，極易診斷為痙攣性截癱；而結(jié)合電生理檢查結(jié)果、肢體的不對(duì)稱上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害，易被誤診為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。但是，絕大多數(shù)成人型患者的頭顱MRI有異常，從運(yùn)動(dòng)皮層經(jīng)內(nèi)囊后肢、延伸至腦干的T2相和FLAIR高信號(hào)（這能解釋患者的下肢痙攣、錐體束征陽(yáng)性），腦白質(zhì)也可以呈彌漫性受累、以頂枕部為明顯，胼胝體壓部多受累，這與腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的影像學(xué)特點(diǎn)極為相似。04.做什么檢查有助于診斷？（1）GALC酶活性檢測(cè)：外周血白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中GALC酶活性測(cè)定（低于正常的5%），是幫助診斷的簡(jiǎn)便且行之有效的證據(jù)。酶活性高低與病情嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。（2）GALC基因檢測(cè)：通過(guò)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)GALC致病性突變，是診斷金標(biāo)準(zhǔn)。（3）頭顱MRI檢查：可有腦白質(zhì)病變、小腦萎縮等表現(xiàn)，是幫助鑒別診斷的重要檢查。（4）神經(jīng)電生理檢查：可提示運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。05.Krabbe病應(yīng)該如何預(yù)防及治療？首先應(yīng)避免近親婚配。患者本人或親屬，在備孕前應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢，優(yōu)生優(yōu)育。在某些國(guó)家，干血濾紙片法進(jìn)行酶活性測(cè)定，已被用于疾病診斷和新生兒篩查。如有類似癥狀，應(yīng)盡早就醫(yī)！嬰兒型，應(yīng)盡早行造血干細(xì)胞移植。晚發(fā)型，可使用肌松劑緩解下肢肌張力增高，進(jìn)行康復(fù)等對(duì)癥治療。近年，基因治療、酶替代療法、小分子伴侶療等新型治療方法，分別處于不同的研究階段。從目前動(dòng)物模型研究所獲得的結(jié)果來(lái)看，其中一些療法有望進(jìn)一步應(yīng)用于臨床，為患者帶來(lái)新的希望。筆者和團(tuán)隊(duì)會(huì)進(jìn)一步關(guān)注研究結(jié)果，與大家及時(shí)分享前沿動(dòng)態(tài)。參考文獻(xiàn)：1.SuzukiYandSuzukiKKrabbe‘sgloboidcellleukodystrophy:deficiencyofglactocerebrosidaseinserum,leukocytes,andfibroblasts.Science,1971,171(3966):73-5.2.KomatsuzakiS,ZielonkaM,MountfordWK,etal.Clinicalcharacteristicsof248patientswithKrabbedisease:quantitativenaturalhistorymodelingbasedonpublishedcases.GenetMed,2019,21(10):2208-2215.DOI:10.1038/s41436-019-0480-7.3.ZhaoS,ZhanX,WangY,etal.Large-scalestudyofclinicalandbiochemicalcharacteristicsofChinesepatientsdiagnosedwithKrabbedisease.ClinGenet,2018,93(2):248-254.DOI:10.1111/cge.13071.4.BradburyAM,BagelJH,NguyenD,etal.Krabbediseasesuccessfullytreatedviamonotherapyofintrathecalgenetherapy.JClinInvest,2020,130(9):4906-4920.DOI:10.1172/jci133953.2023年01月14日1340
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述腦腱黃瘤病(CTX)是一種罕見的常染色體隱性遺傳代謝性疾病,是CYP27A1基因突變?cè)斐晒檀缉?7羥化酶缺陷致病。固醇-27羥化酶缺乏，膽固醇合成膽汁酸受阻，引起不同組織膽固醇代謝障礙。由于體內(nèi)沉積的膽甾烷醇和膽固醇有神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致中樞-周圍神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛損害，出現(xiàn)癡呆、小腦性共濟(jì)失調(diào)、延髓麻痹、進(jìn)行性下肢疼攣性癱瘓和周圍神經(jīng)病，肌腱黃瘤、青少年白內(nèi)障和早發(fā)的動(dòng)脈硬化。磁共振檢查可見雙側(cè)小腦齒狀核、小腦白質(zhì)T2高信號(hào)，可累及小腦腳、腦干錐體束及內(nèi)側(cè)丘系走行區(qū)、腦室周圍白質(zhì)、胼胝體和基底核區(qū)，隨病情進(jìn)展可出現(xiàn)齒狀核T2低信號(hào)，可見小腦萎縮。二、臨床表現(xiàn)CTX在不同年齡人的身上，癥狀表現(xiàn)有所不同，嬰幼發(fā)病的患兒以慢性腹瀉癥狀表現(xiàn)；幼年型患二常出現(xiàn)白內(nèi)障;少年至青年型患者，則易于多處肌腱出現(xiàn)脂肪堆積的黃瘤;成人型患者可能表現(xiàn)出退行性中樞病變。1.眼睛白內(nèi)障:約75%患者發(fā)生干10歲前，其余25%常發(fā)生于40歲之后。其它表征有眼瞼黃瘤、視神經(jīng)萎縮、眼球突出。發(fā)生視神經(jīng)盤蒼白者占50%，發(fā)生早發(fā)性視網(wǎng)膜衰老合并視網(wǎng)膜血管硬化者為30%。青少年時(shí)期發(fā)生雙眼白內(nèi)障者占90%。2.神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)在20-30歲間出現(xiàn)錐體系癥狀者占67%，小腦性共濟(jì)失調(diào)占60%，智能低下(20歲后)占57%，癲癇(約50%)與周圍神經(jīng)病各占24%。小腦體征以及錐體外系有肌張力障礙、類帕金森癥狀等；神經(jīng)精神病學(xué)癥狀有幻覺、行為改變、躁動(dòng)、憂郁等。32%表現(xiàn)為智能發(fā)育遲緩，24%出現(xiàn)步態(tài)異常。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀中，錐體系小腦性共濟(jì)失調(diào)占60%，智能低下占57%,癲癇與周圍神經(jīng)病各占24%。3.周圍神經(jīng)病變感覺異常、肢體末端肌肉萎縮及高弓足等。4.黃瘤介于20-30歲間。發(fā)生在跟腱、手及手肘伸肌、膝蓋及頸部等處；肌腱黃瘤的發(fā)生率占56%。跟腱腫物邊界清、質(zhì)硬、動(dòng)度差、輕度壓痛，無(wú)搏動(dòng)感。跟腱MR顯示跟腱顯著增粗，肌腱中有黃色瘤形成。5.心血管早發(fā)的動(dòng)脈硬化及冠狀動(dòng)脈疾病。6.胃腸道嬰幼兒慢性腹瀉(最早發(fā)生的癥狀)；膽結(jié)石(較少見)。7.提早老化早發(fā)性白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松、掉牙、動(dòng)脈硬化及神經(jīng)損傷性的癡呆等。8.內(nèi)分泌甲狀腺功能低下。9.影像學(xué)表現(xiàn)頭顱MRI典型表現(xiàn)有小腦、側(cè)腦室周圍白質(zhì)、基底節(jié)、腦干對(duì)稱性的長(zhǎng)T2信號(hào)，同時(shí)伴有大、小腦萎縮，可見小腦齒狀核軟化及鈣化灶。MRS病灶處乳酸峰及脂質(zhì)峰增高，NAA峰降低。三、化驗(yàn)檢查1實(shí)驗(yàn)室檢查血漿膽甾烷醇及尿膽汁醇含量異常升高，是診斷CTX的實(shí)驗(yàn)室檢查最有用的指標(biāo)。烷醇含量較正常水平高5~10倍，,血漿膽汁醇含量可較正常水平高500~1000倍。腦脊髓液中膽甾烷醇及載體蛋白β上升；皮膚切片培養(yǎng)細(xì)胞、血中及肝中的固醇27-羥化酶活性顯著偏低。2.影像學(xué)檢查顱腦MRI見齒狀核及小腦，大腦白質(zhì)的異堂信號(hào)。3.基因檢查CYP27A1基因缺陷率為99%-100%。四、發(fā)病機(jī)制本病的可能發(fā)病機(jī)制是膽酸合成障礙、膽固醇代謝產(chǎn)物膽甾烷醇異常蓄積。健康人體內(nèi)，固醇27-羥化酶催化膽固醇氧化反應(yīng)，生成27-羥基膽甾醇，后者再經(jīng)膽固醇-7α-羥化酶（CYP7A1）催化生成膽酸及鵝去氧膽酸(CDCA)，是人體生成膽酸的最主要途徑。CTX患者膽固醇27-羥化酶活性不足導(dǎo)致CDCA合成不足，進(jìn)一步引起膽固醇負(fù)反饋調(diào)節(jié)性升高，通過(guò)膽固醇-膽酸經(jīng)典代謝途徑，使膽甾烷醇及膽汁醇含量升高，并在多個(gè)系統(tǒng)內(nèi)大量堆積而引發(fā)相應(yīng)臨床癥狀。五、遺傳機(jī)制本病的致病基因是CYP27A1,該基因位于2號(hào)染色體長(zhǎng)臂q33-qter。CYP27A1編碼由498個(gè)氨基酸組成的固醇27-羥化酶，該基因突變?cè)斐晒檀?7-羥化酶活性大大降低。CYP27A1突變有70余種，其中45%屬錯(cuò)義突變，20%無(wú)義突變，18%剪接突變，4%缺失突變，2%插入突變。超過(guò)50%的突變發(fā)生于6號(hào)至8號(hào)外顯子之間，14%位于2號(hào)外顯子，14%位于4號(hào)外顯子區(qū)域。:絕大多數(shù)的錯(cuò)義突變通過(guò)影響血紅素結(jié)合位點(diǎn)及腎上腺鐵氧還原蛋白結(jié)合位點(diǎn)，破壞固醇27-羥化酶活性；剪接突變導(dǎo)致mRNA快速變性，使翻譯表達(dá)失敗?；蛲蛔冾愋团c臨床表型之間并無(wú)相關(guān)性：有相同癥狀患者的CYP27A1突變位置及類型可完全不同，在同一家系不同個(gè)體之間，臨床表現(xiàn)也可有很大差異。六、治療本病用補(bǔ)充膽酸治療有效?？诜﨏DCA750mg/d可使血漿膽甾烷醇、尿膽汁醇水平恢復(fù)正常,并使患者臨床癥狀明顯改善。2022年12月12日1102
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述X-連鎖腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(X-ALD)是最常見的過(guò)氧化物酶體脂質(zhì)代謝病，是X染色體上的基因突變所致過(guò)氧化物酶功能異常，導(dǎo)致極長(zhǎng)鏈飽和直鏈脂肪酸不能正常進(jìn)行代謝，使極長(zhǎng)鏈脂肪酸堆積在血液、腎上腺及腦白質(zhì)等，引起腦白質(zhì)脫髓鞘、脊髓退行性變和腎上腺皮質(zhì)功能減退。本病系A(chǔ)BCD1基因突變導(dǎo)致其編碼的蛋白ALDP功能異常。成人X-ALD最主要類型為腎上腺脊髓神經(jīng)病，臨床常表現(xiàn)為痙攣性截癱。本病為X連鎖隱性遺傳病，95%以上為男性患者。兒童常在3~10歲發(fā)病，約占所有患者的35%。青年以腎上腺脊髓神經(jīng)病型為主，占所有患者的40%~45%，大多在20~30歲發(fā)病。本病預(yù)后較差，患者多在出現(xiàn)癡呆、行為障礙等神經(jīng)相關(guān)癥狀后1~3年內(nèi)死亡。X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良男性發(fā)病率為1/21000，女性攜帶率約為1/14000。二、臨床類型與癥狀X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良分7型，不同類型，臨床表現(xiàn)不同，主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)障礙、走路不穩(wěn)、癱瘓等。本病預(yù)后極差，可能會(huì)引起一系列并發(fā)癥，如癱瘓、多個(gè)系統(tǒng)功能障礙等疾病，兒童腦型、腎上腺脊髓神經(jīng)病型患者通常在出現(xiàn)神經(jīng)癥狀后3年內(nèi)死亡。1.兒童腦型10歲以前發(fā)病，占35%，臨床表現(xiàn)為發(fā)病初期患兒注意力不集中、記憶及學(xué)習(xí)能力下降、行走不穩(wěn)、視力及聽力異常等。部分患者伴有腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀，大部分患兒病情進(jìn)展迅速，逐漸出現(xiàn)肢體痙攣性癱瘓、共濟(jì)失調(diào)，2~4年內(nèi)患者完全癱瘓，呈植物人狀態(tài)或死亡。2.青少年腦型?發(fā)病年齡稍晚，一般11~21歲發(fā)病，占4%~7%，癥狀與兒童腦型類似。3.腎上腺脊髓神經(jīng)病型21~37歲發(fā)病，此型約占40%，平均發(fā)病年齡為(28±9)歲，根據(jù)是否同時(shí)合并腦白質(zhì)脫髓鞘改變，又可進(jìn)一步分為2個(gè)亞型，單純腎上腺脊髓神經(jīng)病型和腦型腎上腺脊髓神經(jīng)病型。前者僅表現(xiàn)為進(jìn)行性雙下肢痙攣性癱、性功能喪失等，部分患者有腎上腺皮質(zhì)功能受損，其病程常超過(guò)10年。后者除上述癥狀外，尚有人格改變、認(rèn)知功能倒退等腦白質(zhì)受累癥狀，病情進(jìn)展迅速。4.成人腦型?21歲后發(fā)病，占1%~2%，腦部呈急性進(jìn)行性炎癥性脫髓鞘改變，不伴腎上腺脊髓神經(jīng)病變。本型臨床表現(xiàn)與兒童型相似，有行為、情緒異常及視力、聽力減退等。5.雜合子型?攜帶致病基因的女性60歲以后可出現(xiàn)本型，極其少見，以周圍神經(jīng)病變?yōu)橹鳌?.單純Addison病?通常在8歲前發(fā)病，約占兒童患者的50%，主要表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)病變，大多數(shù)患者最終發(fā)展為腎上腺脊髓神經(jīng)病型。7.無(wú)癥狀型?僅有基因異常以及生化改變，臨床無(wú)明顯表現(xiàn)。三、病因X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良是由于基因突變所致，基因突變導(dǎo)致大量極長(zhǎng)鏈脂肪酸不能進(jìn)入過(guò)氧化物酶體內(nèi)進(jìn)行代謝，堆積在組織與體液中，引發(fā)脫髓鞘病變，其好發(fā)人群主要是兒童、青年、男性等。1.遺傳因素ABCD1基因突變所致。ABCD1位于Xq28，編碼ALD蛋白，該蛋白參與將飽和的極長(zhǎng)鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)至過(guò)氧化物酶體內(nèi)進(jìn)行β氧化。ALD蛋白功能異常后，極長(zhǎng)鏈脂肪酸β氧化缺陷，進(jìn)而在組織與體液中大量蓄積，蓄積到一定程度時(shí)，腦白質(zhì)和腎上腺皮質(zhì)內(nèi)的膽固醇酯的脂肪酸構(gòu)成比發(fā)生顯著變化，形成膽固醇結(jié)晶，使髓鞘的穩(wěn)定性下降，引發(fā)脫髓鞘病變。2.飲食因素?患者飲食長(zhǎng)期以極長(zhǎng)鏈飽和直鏈脂肪酸為主，食用大量高脂食物，屬于誘發(fā)因素。3.精神因素?長(zhǎng)期高度緊張、精神緊繃、過(guò)度疲勞等。四、并發(fā)癥1.多系統(tǒng)功能障礙?X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，尤其是兒童腦型，病情后期臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，可出現(xiàn)以神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)橹鞯亩鄠€(gè)系統(tǒng)功能障礙，如括約肌障礙、深感覺障礙、性功能障礙等，治療效果一般較差。2.死亡?兒童腦型、腎上腺脊髓神經(jīng)病型患者發(fā)病后3年內(nèi)，可迅速發(fā)展成失明、耳聾及完全癱瘓，最終呈植物狀態(tài)或死亡，其他分型的患者發(fā)展較為緩慢。五、檢查1.MRI?顱腦MRI有特征性改變，腦白質(zhì)呈對(duì)稱性長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，可累及胼胝體及腦干，病變由后向前發(fā)展，逐一累及枕、頂、顳、額葉，增強(qiáng)掃描病灶的周邊區(qū)強(qiáng)化，呈“蝴蝶”狀。成人X-ALD的MRI特點(diǎn):（1）腎上腺脊髓神經(jīng)病患者可見皮質(zhì)脊髓束、脊髓后索、胼胝體和腦室旁白質(zhì)信號(hào)異常。（2）雙側(cè)額葉白質(zhì)可先受累，對(duì)稱性的由前向后進(jìn)展，病灶周圍可呈鑲邊樣強(qiáng)化;（3）表現(xiàn)為不對(duì)稱的局部病灶，容易和腫瘤混淆，部分病例可能與先前頭部創(chuàng)傷有關(guān)。2.基因檢測(cè)?腦型X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良患者均有ABCD1突變，準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)突變類型和突變位點(diǎn)，為攜帶者篩查、產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢提供可靠證據(jù)。3.內(nèi)分泌檢查?成人患者有相當(dāng)一部分有性功能異常的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常（如血漿睪酮下降、黃體生成素和卵泡刺激素升高）。腎上腺皮質(zhì)功能不全者24小時(shí)尿17-羥類固醇和17-酮類固醇排出減少，血漿促腎上腺皮質(zhì)激素升高，促腎上腺皮質(zhì)激素興奮試驗(yàn)呈低反應(yīng)或無(wú)反應(yīng)。六、診斷標(biāo)準(zhǔn)X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)的診斷依靠臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和基因突變分析，頭顱MRI檢査等，為本病的診斷提供首要線索。有如下4種情況時(shí)應(yīng)考慮本病的可能。1.男性具有癡呆表現(xiàn)、進(jìn)行性動(dòng)作發(fā)育倒退、視力下降、閱讀或語(yǔ)言障礙、書寫倒退、協(xié)調(diào)障礙和其他神經(jīng)系統(tǒng)表型。2.青年或中年男性有進(jìn)行性的步態(tài)異常，下肢肌力下降或升高，括約肌控制障礙，有或沒有腎上腺皮質(zhì)功能減退等。3.所有具備腎上腺皮質(zhì)功能減退者，不一定有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。4.中年或老年男性表現(xiàn)為進(jìn)行性截癱、括約肌控制障礙、下肢感覺障礙等。七、治療X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的治療原則包括飲食治療、皮質(zhì)激素替代治療糾正腎上腺皮質(zhì)功能不全、他汀類降脂藥治療、對(duì)癥治療、骨髓移植及基因治療等治療方法。X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良患者應(yīng)注重低脂飲食，與此同時(shí)，應(yīng)該合理飲食，注重飲食均衡，多攝入富含維生素和蛋白質(zhì)的食物，補(bǔ)充體力。兒童注意補(bǔ)充維生素D和鈣，促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)，年長(zhǎng)兒與大人同食，嚴(yán)重植物人狀態(tài)的患兒可通過(guò)鼻飼提供足夠營(yíng)養(yǎng)。八、遺傳咨詢X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良為罕見遺傳病，防治關(guān)鍵是產(chǎn)前檢查、孕期定期產(chǎn)檢、基因檢測(cè)，早診斷、早治療，改善患者生存質(zhì)量。1.早期篩查?產(chǎn)前篩查，定期進(jìn)行孕檢，關(guān)注胚胎發(fā)育情況。2.預(yù)防措施?應(yīng)科學(xué)備孕，進(jìn)行遺傳咨詢，優(yōu)生優(yōu)育。3.進(jìn)行定期孕檢，確保有無(wú)遺傳病史。4.按照X連鎖隱性遺傳方式咨詢。早診斷、早治療是防治關(guān)鍵，因此一旦發(fā)現(xiàn)相應(yīng)癥狀要及時(shí)就診，同時(shí)患者父母、直系親屬應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)。2022年12月03日672
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尚麗副主任醫(yī)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 癲癇中心 進(jìn)行性核上性麻痹（Progressivesuperanuclearpalsy，PSP）又稱Steele-Rchardson-Olszewski綜合征，是一種少見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以假球麻痹、垂直性核上性眼肌麻痹、錐體外系肌僵直、步態(tài)共濟(jì)失調(diào)和輕度癡呆為主要臨床特征。PSP的臨床表現(xiàn)變異較大，且無(wú)特異的實(shí)驗(yàn)室檢查，極易被誤診。通常開始于中年晚期，進(jìn)行性核上性麻痹引起肌肉強(qiáng)直，眼球活動(dòng)不能以及咽部肌肉無(wú)力，表現(xiàn)為雙眼不能向上轉(zhuǎn)動(dòng)。由于同時(shí)伴發(fā)有帕金森病的癥狀，隨著病情的發(fā)展，患者可出現(xiàn)嚴(yán)重強(qiáng)直并失去活動(dòng)能力。本病破壞基底節(jié)及腦干，其病因不明，尚無(wú)有效的治療方法。治療帕金森病的藥物有時(shí)可減輕其癥狀。病因可能為變性疾病或病毒感染所致，本病在一定程度上可與Lhermitte綜合征、Creutzfeldt-Jakob綜合征、Hirano震顫-癡呆綜合征以及神經(jīng)原性色素缺乏綜合征的皮質(zhì)變性重疊，且不能根據(jù)其臨床表現(xiàn)或解剖變化加以區(qū)別，因而目前把這些綜合征歸為同一類的綜合征。臨表PSP是一種少見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以假性延髄性麻痹、垂直性核上性眼肌麻痹、錐體外系肌僵直、步態(tài)共濟(jì)失調(diào)和輕度癡呆為主要臨床特征。因本病有核上性眼球運(yùn)動(dòng)麻痹，故命名為進(jìn)行性核上性麻痹。本病的臨床表現(xiàn)多樣，Steele將本病的臨床經(jīng)過(guò)分為3期，第Ⅰ期（初期）的臨床癥狀為步行不穩(wěn)、易跌倒、動(dòng)作緩慢、視物模糊、語(yǔ)言表達(dá)障礙。健忘、易怒、人格改變也可在疾病初期出現(xiàn)。隨著病情的發(fā)展進(jìn)入Ⅱ期（中期），會(huì)出現(xiàn)眼球運(yùn)動(dòng)障礙，主要表現(xiàn)為垂直方向的眼球運(yùn)動(dòng)障礙，第Ⅲ期（晚期）則表現(xiàn)為眼球各方面運(yùn)動(dòng)不能、軀體僵硬、頸項(xiàng)強(qiáng)直、頸部肌張力障礙明顯、不能起立甚至翻身困難。癡呆和語(yǔ)言障礙更加明顯，常常出現(xiàn)緘默無(wú)動(dòng)狀態(tài)。PSP的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：中年或中年后起病，進(jìn)行性非家族性核上性眼肌麻痹至少出現(xiàn)下列5項(xiàng)中的2項(xiàng)：姿勢(shì)不穩(wěn)，向后跌倒；假性延髄性麻痹（構(gòu)音障礙和吞咽困難）；少動(dòng)和強(qiáng)直；額葉綜合征（智力遲鈍，強(qiáng)握和模仿動(dòng)作）；中軸肌張力異常和強(qiáng)直。多發(fā)生于51～60歲男性，平均初診年齡66.4±7歲，男性多于女性，男女之比約為5：3。隱襲起病，逐漸加重，于發(fā)病后2～3年內(nèi)出現(xiàn)下列癥狀。1.精神癥狀逐漸出現(xiàn)性格改變，記憶力減退，智能衰退，很少至嚴(yán)重癡呆。2.核上性眼球運(yùn)動(dòng)障礙主要表現(xiàn)為對(duì)稱性眼球垂直運(yùn)動(dòng)障礙。最早為向下注視障礙，繼則發(fā)生上視運(yùn)動(dòng)困難，最后不能水平運(yùn)動(dòng)，眼球同定于正中位，瞳孔多縮小，對(duì)光反射存在。輻輳反射障礙，呈玩偶眼現(xiàn)象。3.錐體外系癥狀頸部肌張力障礙為本病的重要癥狀。出現(xiàn)頸部過(guò)伸、仰臉、下頦突出的特殊姿勢(shì)。頭頸部和軀干肌肉明顯強(qiáng)硬，四肢較輕，面部表情刻板，皺紋加深，步態(tài)不穩(wěn)，平衡障礙，轉(zhuǎn)身時(shí)容易向后方倒傾，但指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)多正常，一般不出現(xiàn)震顫。4.假性球麻痹表現(xiàn)為構(gòu)音障礙，吞咽困難，下頜反射增強(qiáng)，腱反射增強(qiáng)，可出現(xiàn)病理反射?？捎懈鞣N非恒定的小腦和錐體束癥狀和體征。血液、腦脊液和腦電圖等檢查無(wú)異常。氣腦造影和CT可見腦室輕度擴(kuò)大。輔助檢查1.腦脊液檢查可發(fā)現(xiàn)約1/3的患者CSF蛋白含量增高。2.腦電圖約1/2的患者腦電圖出現(xiàn)非特異性彌漫性異常。3.頭顱CT、MRI檢查CT對(duì)PSP的診斷很有價(jià)值，表現(xiàn)有中腦被蓋萎縮、中腦水管擴(kuò)大、腳間池及四疊體池增寬、第三腦室擴(kuò)大、外側(cè)裂增寬、大腦皮質(zhì)特別是額葉皮質(zhì)萎縮、側(cè)腦室擴(kuò)大等。這些變化會(huì)隨著病情發(fā)展而加重?？梢姶竽X萎縮，MRI檢查可顯示中腦及腦橋萎縮，伴第三腦室后部擴(kuò)大，顳葉前部萎縮；T2WI上部分患者可顯示殼核低信號(hào)。由于MRI可以進(jìn)行矢狀斷層，PSP患者萎縮的中腦被蓋可以顯示得更為淸晰。在PSP患者的磁共振成像正中矢狀位上，萎縮的中腦被蓋喙在矢狀位MRI形似蜂鳥的嘴，因而Kato等首先提出“蜂鳥征”這一征象，其認(rèn)為蜂鳥征有助于PSP的診斷。盡管中腦被蓋的萎縮能為診斷提供重要的依據(jù)，但CT、MRI顯示PSP患者的外側(cè)裂增寬、額葉萎縮及第三腦室擴(kuò)大等為PSP的早期影像學(xué)表現(xiàn)。中腦被蓋的萎縮常較第三腦室、外側(cè)裂增寬及額葉萎縮等出現(xiàn)得晚，所以早期不應(yīng)過(guò)于強(qiáng)調(diào)這種改變，以免引起誤診。中腦萎縮和腦干被蓋部T2加權(quán)像彌散性高信號(hào)損害是PSP不同于Alzheimer病和橄欖腦橋小腦萎縮的關(guān)鍵要點(diǎn)。診斷PSP的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：中年或中年后起病，向上或向下垂直性核上性眼肌麻痹伴至少有下列5項(xiàng)中的2項(xiàng)：1.對(duì)稱性運(yùn)動(dòng)不能或強(qiáng)直，近端重于遠(yuǎn)端2.假性球麻痹（構(gòu)音障礙和吞咽困難）。3.頸部體位異常，尤其頸后仰。4.額葉綜合征（智力遲鈍，強(qiáng)握和模仿動(dòng)作）。5.對(duì)左旋多巴反應(yīng)欠佳或無(wú)反應(yīng)Parkinson綜合征。一、診斷所需條件(一)納入條件1．隱匿起病，病程逐漸進(jìn)展。2．發(fā)病年齡≥30歲。3．臨床癥狀：臨床癥狀為并列條件可以同時(shí)具有或單獨(dú)存在。(1)姿勢(shì)不穩(wěn)：①病程第1年出現(xiàn)明顯的反復(fù)跌倒；②1年后出現(xiàn)反復(fù)跌倒。(2)病程2年內(nèi)出現(xiàn)：①垂直性核上性向下或向上掃視緩慢；②凝視麻痹。(3)病程2年后出現(xiàn)：①垂直性核上性向下或向上掃視緩慢；②凝視麻痹。(二)支持條件1．中軸性肌強(qiáng)直或多巴抵抗的帕金森癥。2．早期的吞咽困難或構(gòu)音障礙。3．存在額葉認(rèn)知功能障礙、凍結(jié)步態(tài)、非流利性失語(yǔ)或假性球麻痹等無(wú)法用排除條件中所列疾病解釋的臨床表現(xiàn)。4．頭顱MRI：正中矢狀位T1WIMRI：(1)表現(xiàn)為以中腦萎縮為主的特征性征象：中腦背蓋上緣平坦及蜂鳥征；(2)核磁共振帕金森綜合征指數(shù)(MRPI)＝腦橋與中腦的面積比值×小腦中腳/小腦上腳寬度比值>13.55；(3)中腦和腦橋長(zhǎng)軸的垂直線比值<0.52或中腦長(zhǎng)軸垂直線<9.35mm。5．嗅覺檢查和心臟間碘芐胍(MIBG)閃爍顯像正常。(三)排除條件1．有其他帕金森綜合征病史。2．與多巴胺能藥物無(wú)關(guān)的幻覺和妄想。3．嚴(yán)重不對(duì)稱性帕金森癥。4．采用多巴胺受體阻滯劑或多巴胺耗竭劑治療，且劑量和時(shí)間過(guò)程與藥物誘導(dǎo)的帕金森綜合征一致。5．神經(jīng)影像學(xué)有結(jié)構(gòu)損害的依據(jù)(如基底核或腦干梗死、占位性病變等)。6.阿爾茨海默型皮質(zhì)性癡呆。7．局限性額葉或顳葉萎縮。8．早期出現(xiàn)明顯小腦共濟(jì)失調(diào)。9．早期顯著的自主神經(jīng)功能障礙。二、診斷標(biāo)準(zhǔn)(一)臨床確診的PSP-RS必備納入條件為1、2、3(1)①和(2)②及支持條件4中的兩項(xiàng)；無(wú)排除條件。(二)很可能的PSP-RS必備納入條件為1、2、3(1)①和(2)①及支持條件5；無(wú)排除條件。(三)很可能的PSP-P必備納入條件為1、2、3(3)①或②和支持條件1、5；無(wú)排除條件。(四)可能的PSP必備納入條件為1、2、3(1)②或(2)①或(3)①伴有支持條件1、2、3其中一項(xiàng)；無(wú)排除條件1-6。鑒別診斷應(yīng)與早老性癡呆、小腦變性、Parkinson綜合征、Alzheimer病及Creutzfeldt-Jacob綜合征鑒別。治療目前對(duì)PSP尚無(wú)有效治療方法，神經(jīng)遞質(zhì)替代療法是臨床治療的基礎(chǔ)。小量抗膽堿能藥物可能對(duì)控制流涎有幫助；美西麥角可能改善某些患者的吞咽障礙；左旋多巴可能會(huì)緩解肌強(qiáng)直，但常因中毒性精神癥狀而使用藥受限；阿米替林小劑量對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙有改善，但大劑量則出現(xiàn)智能及行為障礙等毒副作用，建議用藥個(gè)體化。預(yù)后預(yù)后較差，發(fā)病后的平均存活期約5.6年(4.8-7.1年)，首診后的平均存活期約為2.7年。常見死亡原因是肺炎包括吸人性肺炎，其次是心血管病如肺栓塞、心肌梗塞、充血性心力衰竭及腎臟感染。2022年10月20日1202
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、簡(jiǎn)述腭心面綜合征（VCFS)是人類常見的染色體缺失綜合征之一，缺失基因大多定位于22q染色體長(zhǎng)臂的22q11.21q11.23區(qū)，是人類最常見的基因(組)疾病之一。主要的臨床表現(xiàn)包括特征性面容、腭裂、心血管畸形、學(xué)習(xí)困難和語(yǔ)言障礙等。大部分的病例都伴有22q11．2的微缺失，表型有個(gè)體差異，并非每個(gè)病例都會(huì)表達(dá)全部的畸形。約75%患有先天性心臟畸形，主要為動(dòng)脈錐體干畸形，75%的患有腭部發(fā)育不良，其中大部分是黏膜下裂或者腭隱裂二、臨床表現(xiàn)本綜合征臨床表型差異較大,如DGS（本綜合征的一種類型）是以CTD（心臟圓錐動(dòng)脈干畸形)、免疫缺陷和低鈣血癥為特點(diǎn)；VCFS則主要表現(xiàn)為腭裂、面容畸形、CTD及學(xué)習(xí)障礙；CAFS（椎干異常綜合征）則以CTD和特殊面容為特征。缺失片段大小與臨床癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)。1.心臟畸形本綜合征約75%患有先天性心臟畸形,主要是CTD,包括法洛四聯(lián)癥(ITF)、主動(dòng)脈弓離斷(IAA)、永存動(dòng)脈干(TA)、室間隔缺損(VSD)等。各類心臟畸形在22q11DS中的發(fā)生率并不相同,其中17.2%為主動(dòng)脈弓離斷,永存動(dòng)脈干為10.4%,法洛四聯(lián)癥為25.5%,肺動(dòng)脈狹窄為14.4%。2.顱面畸形腭異常是綜合征的主要表現(xiàn)之一,75%的患有腭部發(fā)育不良,其中大部分是黏膜下裂或腭隱裂。面部特征在幼兒患者中比較明顯,在新生兒或者成年患者中無(wú)明顯表現(xiàn)。腭部異常是導(dǎo)致喂養(yǎng)困難、語(yǔ)言障礙的重要原因。其他畸形有:眶距過(guò)寬、瞼裂過(guò)短、小眼,眼下斜、瞼裂小、眼距寬；鼻梁低凹、鼻根狹小、鼻翼小、鼻道狹窄、鼻尖突呈燈泡樣；小耳、疊耳、方形耳郭;小口、唇薄、人中長(zhǎng)；長(zhǎng)臉等。3.免疫異常本綜合征常伴細(xì)胞免疫缺陷。表現(xiàn)為T細(xì)胞數(shù)量減少,胸腺體積變小。隨著兒童年齡增大,細(xì)胞數(shù)量增加,感染減少;但也有胸腺萎縮、T細(xì)胞缺如等現(xiàn)象?；颊呙庖吖δ芘c胸腺大小、缺失片段長(zhǎng)短無(wú)明確關(guān)聯(lián)。綜合征中除常見細(xì)胞免疫缺陷外,還可出現(xiàn)體液免疫缺陷。4.內(nèi)分泌異常甲狀旁腺發(fā)育不良可導(dǎo)致低鈣血癥,新生兒發(fā)生低鈣性抽搐、堿性磷酸酶升高、甲狀旁腺素降低。約70%的腭心面綜合征患者在新生兒期出現(xiàn)低鈣血癥。因甲狀旁腺功能在不同患者乃至不同時(shí)期內(nèi)并非一致,低鈣血癥的發(fā)生率或許更高。隱性低甲狀旁腺激素血癥也可能轉(zhuǎn)變?yōu)榈外}性低甲狀旁腺激素血癥。VCFS患者還可表現(xiàn)為生長(zhǎng)遲緩,其中部分為生長(zhǎng)激素缺乏。5.認(rèn)知與精神異常學(xué)習(xí)障礙、認(rèn)知異常、精神分裂危險(xiǎn)增高通常是腭心面綜合征患者的伴隨癥狀,其中35%為精神分裂，成為精神分裂癥的第二大致病因素。注意力缺陷或多動(dòng)癥是綜合征中，最常見的精神錯(cuò)亂表現(xiàn)。成年患者中，強(qiáng)迫癥發(fā)病率較高，占32.6%;近30%的患者表現(xiàn)為精神分裂。92.3%的患者有智力障礙。關(guān)于精神異常相關(guān)的基因，目前認(rèn)為與COMT、PRODH、ZDHHC8、CLDN5、DGCR14和DGCR2等基因有關(guān)聯(lián)性，對(duì)COMT的研究較多。2022年10月18日284
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述遺傳性共濟(jì)失調(diào)是一組以慢性進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)為特征的遺傳變性病，為常染色體顯性遺傳，曾稱橄欖橋小腦萎縮。本組疾病病理改變累及小腦及其傳入和傳出徑路，除有小腦神經(jīng)元脫失外，也可見脊髓、腦橋、橄欖核、基底節(jié)、視神經(jīng)、視網(wǎng)膜及周圍神經(jīng)病變。臨床特點(diǎn)是進(jìn)行性軀干共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、辨距不良、意向震顫等單純小腦癥狀，也可見不自主運(yùn)動(dòng)、視覺或聽覺障礙、眼外肌麻痹、錐體束征、感覺異常、顱神經(jīng)麻痹等。臨床癥狀復(fù)雜、交錯(cuò)重疊，即使同一家族也可表現(xiàn)高度異質(zhì)性。好發(fā)人群多于成年發(fā)病（大于30歲）。顯性共濟(jì)失調(diào)的起病年齡差別較大，許多類型在成年人起病，也可見嬰兒型和兒童型。起病年齡在2～65歲間，在14歲以前起病者占10%。首發(fā)癥狀多以腦干共濟(jì)失調(diào)開始。二、癥狀（一）Friedreich型共濟(jì)失調(diào)Friedreich型共濟(jì)失調(diào)是表現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào)的最常見特發(fā)性變性疾病，有獨(dú)特的臨床特征。1.發(fā)病年齡?通常4～15歲起病，偶見嬰兒和50歲以后起病者，男女均可受累，首發(fā)癥狀為進(jìn)展性步態(tài)共濟(jì)失調(diào)，步態(tài)蹣跚，左右搖晃，易跌倒;2年內(nèi)出現(xiàn)雙上肢共濟(jì)失調(diào)，表現(xiàn)動(dòng)作笨拙和意向性震顫;早期階段膝腱反射和踝反射消失，出現(xiàn)小腦性構(gòu)音障礙或暴發(fā)性語(yǔ)言，雙上肢反射及部分患者仍有雙膝腱反射，雙下肢關(guān)節(jié)位置覺和振動(dòng)覺受損，輕觸覺、痛溫覺不受累，雙下肢無(wú)力發(fā)生較晚，為上或下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害，或二者兼有。2.發(fā)病前的癥狀?在出現(xiàn)癥狀前5年內(nèi)，通常出現(xiàn)伸性跖反射，足內(nèi)側(cè)肌無(wú)力和萎縮導(dǎo)致弓形足伴爪型趾，進(jìn)行性嚴(yán)重脊柱后側(cè)凸畸形，可導(dǎo)致功能殘疾和慢性限制性肺部疾病，超聲心動(dòng)圖可檢出心肌病，可導(dǎo)致充血性心力衰竭，是主要的死亡原因；其他異常有視神經(jīng)萎縮、眼球震顫、、感覺異常、震顫、聽力喪失、眩暈；痙攣；下肢疼痛和糖尿病等。3.查體?跟-膝-脛試驗(yàn)及閉目難立征陽(yáng)性，部分病例有上胸段脊柱畸形、視神經(jīng)萎縮、弓形足、伴心律失?；蛐呐K雜音，少數(shù)伴糖尿病。（二）脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)是遺傳性共濟(jì)失調(diào)(SCA)的主要類型，包括SCA1～28，成年期發(fā)病，常染色體顯性遺傳及共濟(jì)失調(diào)等是本病的共同特征，遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象是SCA的典型表現(xiàn)，癥狀逐代加重。1.SCA共同癥狀體征30～40歲隱襲起病，緩慢進(jìn)展，也有兒童期及70歲起病者;下肢共濟(jì)失調(diào)為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)走路搖晃，突然跌倒和講話含糊不清，以及雙手笨拙，意向性震顫，眼球震顫，癡呆和遠(yuǎn)端肌萎縮等;檢查可見肌張力障礙，腱反射亢進(jìn)，病理征，痙攣步態(tài)，音叉振動(dòng)覺及本體覺喪失，通常起病后10～20年不能行走。2.各亞型有各自的特點(diǎn)可以分為28種亞型，在中國(guó)以第一種亞型最常見（詳見另文）。SCA1眼肌麻痹；SCA2上肢腱反射減弱或消失，眼球慢掃視運(yùn)動(dòng)較明顯；SCA3肌萎縮，面肌及舌肌纖顫，眼瞼退縮形成凸眼；SCA4發(fā)音困難；SCA5病情進(jìn)展非常緩慢，癥狀較輕，不影響壽命;SCA6早期大腿肌痙攣，下視震顫，復(fù)視和位置性眩暈;SCA7視力減退或喪失，視網(wǎng)膜色素變性，心臟損害也較突出。SCA10純小腦征和癲癇發(fā)作;（三）遺傳性痙攣截癱多數(shù)呈常染色體顯性遺傳，也有呈常染色體隱性遺傳或性連隱性遺傳，大多在兒童起病，男性多見，主要表現(xiàn)為逐漸進(jìn)展的下肢痙攣性癱瘓，早期癥狀為行走時(shí)雙腿僵硬、不靈活、肌力減弱，由于下肢伸肌張力增高呈剪刀步態(tài)，跟-膝-腱反射活躍，病理征陽(yáng)性，感覺多無(wú)障礙，多數(shù)有弓形足，；有時(shí)伴有眼球震顫和脊柱側(cè)凸。疾病緩慢進(jìn)展，隨著年齡增大，雙上肢也受影響；當(dāng)累及延髓支配肌群時(shí)，可出現(xiàn)構(gòu)音障礙、吞咽困難，晚期括約肌功能也發(fā)生輕度障礙。三、病因小腦性共濟(jì)失調(diào)為常染色體顯性遺傳。近年來(lái)部分亞型基因已被克隆和測(cè)序，致病基因三核苷酸(CAG)重復(fù)序列動(dòng)態(tài)突變，拷貝數(shù)逐代增加為致病原因。三核甘酸動(dòng)態(tài)突變是一種新型的突變形式，其是由于DNA中的基重復(fù)單位拷貝數(shù)不穩(wěn)定擴(kuò)增而導(dǎo)致。正常情況下，重復(fù)單位拷貝數(shù)有一定限制，在動(dòng)態(tài)突變下，則顯著增加。四、檢查（一）實(shí)驗(yàn)室檢查1.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)腦脊液檢查正常。2.外周血白細(xì)胞檢測(cè)相應(yīng)基因CAG擴(kuò)增，證明SCA的基因缺陷。3.Friedreich型共濟(jì)失調(diào)DNA分析，F(xiàn)RDA基因18號(hào)內(nèi)含子GAA大于66次重復(fù)。（二）影像學(xué)檢查1.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)CT或MRI顯示小腦萎縮很明顯。2.Friedreich型共濟(jì)失調(diào)X片可見脊柱和骨骼畸形;MRI可見脊髓變細(xì)。五、預(yù)防應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢，預(yù)防措施包括避免近親結(jié)婚，攜帶者基因檢測(cè)及產(chǎn)前診斷和選擇性人工流產(chǎn)等，防止患兒出生，本病發(fā)展緩慢，如無(wú)嚴(yán)重的的心肺并發(fā)癥，多數(shù)不影響壽命，少數(shù)患者臥床不起而殘廢。2022年10月07日300
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