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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥(NCL)是一組兒童最常見的遺傳上異質(zhì)性的、進行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性神經(jīng)性疾病，其特征是在細胞內(nèi)以不同的超微結(jié)構(gòu)模式積聚脂肪色素儲存材料。多數(shù)患者在兒童期發(fā)病，偶爾也出現(xiàn)在成年人。臨床表現(xiàn)包括喪失先前獲得的技能、易怒、因腦組織喪失而導(dǎo)致的小腦袋、低肌張力、智力和運動障礙，以及無法說話或行走。其他癥狀可能包括重復(fù)的手部運動、肌抽搐、癲癇發(fā)作、視力喪失、呼吸道感染和喂養(yǎng)困難。在病理上表現(xiàn)為脂色素沉積在神經(jīng)細胞和其他細胞內(nèi)，導(dǎo)致以大腦皮質(zhì)和視網(wǎng)膜為主的神經(jīng)細胞脫失。這些脂色素沉積物除在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細胞內(nèi)沉積外，可以在皮膚和血淋巴細胞的超微結(jié)構(gòu)檢查中。二、臨床癥狀與分型（一）臨床癥狀本病具有隱性遺傳的特點，偶爾在成年型NCL出現(xiàn)顯性遺傳，僅有大約20%的患者有家族史，14%的家族可以出現(xiàn)2個患病的兒童，一個家族出現(xiàn)3個和4個患者分別為3.2%和1.17%。80%NCL患者的首發(fā)癥狀為癲癇、癡呆、失明或者運動障礙。20%的患者出現(xiàn)其他的首發(fā)癥狀，主要集中在青少年型的NCL，如行為異常、精神病、周圍神經(jīng)病、不隨意運動和共濟失調(diào)。出現(xiàn)非典型的NCL臨床表現(xiàn)，可能是常見亞型的個體變異，如合并多發(fā)性周圍神經(jīng)病、關(guān)節(jié)病和骨硬化病，有時很難區(qū)別是NCL的非典型表現(xiàn)，還是兩種病的巧合。（二）分型CLN最初按發(fā)病年齡大致分類。隨著分子缺陷的識別，CLN現(xiàn)在根據(jù)潛在的基因缺陷進行數(shù)字分類，文獻上分為14個亞型。1.嬰兒型（CLN1）CLNl基因位于常染色體1p32，在223A→G和451C→T發(fā)生突變。發(fā)病年齡在0～2歲，表現(xiàn)為幾乎完全的精神和運動功能衰竭，患者出現(xiàn)耐藥性癲癇發(fā)作和類似于脊髓休克的癥狀，如：腱反射減低和肌張力低下，無視網(wǎng)膜的累及癥狀。有的嬰兒表現(xiàn)為類似Rett綜合征的臨床癥狀，患者表現(xiàn)為智能和語言發(fā)育倒退，不伴有癲癇和視網(wǎng)膜變性。晚期嬰兒型NCL及其變異型.(1)經(jīng)典的晚期嬰兒型NCL（CLN2）：CLN2基因位于常染色體11p15，在523→1G→C和636C→T發(fā)生突變。發(fā)病年齡在2～4歲半，耐藥性癲癇和智力發(fā)育倒退為主要表現(xiàn)，后出現(xiàn)肌強直、共濟失調(diào)、視力喪失和視神經(jīng)萎縮，大部分患者在發(fā)病后3年半左右臥床不起，在10～15歲死亡。除此之外，該亞型有最多的變異型。Wisniewski變異型發(fā)病年齡在2歲半～3歲半，首發(fā)癥狀是由于小腦和錐體外系病變引起的運動異常，后出現(xiàn)癡呆、肌陣攣癲癇發(fā)作，在5～6歲出現(xiàn)視力障礙。Edathodu變異型的發(fā)病年齡在9歲，患者主要表現(xiàn)為精神異常，不伴有癲癇、癡呆、運動異常和視網(wǎng)膜病變。(2)芬蘭變異型NCL（CLN5）：CLN5基因位于常染色體13q22，可能編碼一種膜蛋白。發(fā)病年齡在3～6歲，開始出現(xiàn)注意力不集中和運動的笨拙，后出現(xiàn)表現(xiàn)為智能發(fā)育遲緩、視力喪失、共濟失調(diào)、肌陣攣和難治性癲癇。(3)早期青少年型NCL（CLN6）：CLN6基因位于常染色體15q21-23，編碼蛋白不明確。即Lake-Cavanagh病)，屬于晚期嬰兒型的變異型，發(fā)病年齡在4～5歲，表現(xiàn)為共濟失調(diào)，后出現(xiàn)視力喪失、癲癇發(fā)作和癡呆。在血淋巴細胞中出現(xiàn)非空泡性指紋體，類似于青少年型的NCL。2.青少年型（CLN3）CLN3基因位于常染色體16p12，該基因發(fā)生至少23個突變或1.02-kb的缺失編碼一種功能不明的438氨基酸的跨膜蛋白。臨床表現(xiàn)也有明顯的差異，典型患者的發(fā)病年齡在4～10歲，視力喪失和視網(wǎng)膜變性為主要表現(xiàn)，同時伴有癲癇和輕度的精神和智力損害。青少年型NCL的變異型，首先表現(xiàn)為學(xué)習障礙，后出現(xiàn)進行性的全腦性癡呆，失明、失語，在12～18歲出現(xiàn)不能進食和不能行走。延遲性青少年型在10～20歲出現(xiàn)視力損害，繼而出現(xiàn)癲癇和癡呆?；颊呖梢陨娴?0歲，病理改變表現(xiàn)是線樣體和指紋樣體。過去此型被作為成年型NCL，但延遲性青少年型的遺傳和病理改變特點不同于成年型的NCL。3.成年型(CLN4)常染色體顯性神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積?。–LN4）是由染色體20q13上的DNAJC5基因的雜合突變引起，DNAJC5基因編碼半胱氨酸串蛋白，這是一種突觸前的J蛋白，在神經(jīng)組織以及突觸和凝乳蛋白包裹的囊泡中表達。發(fā)病年齡在10～40歲，平均發(fā)病年齡30歲左右，可有顯性和隱性家族史。臨床以慢性、進行性病程為主，亦有急性發(fā)作或遲發(fā)性(老年期發(fā)病)發(fā)病者。主要表現(xiàn)為進行性的癡呆和精神行為異常，肢體無力，咽喉肌麻痹癥狀、錐體系和錐體外系癥狀，肌陣攣性癲癇出現(xiàn)在部分患者。根據(jù)患者的臨床癥狀，把成年型NCL分成2個亞型。A型出現(xiàn)肌陣攣性癲癇或癡呆。B型出現(xiàn)精神和行為異常，后出現(xiàn)癡呆和運動障礙。運動障礙包括錐體系和錐體外系運動障礙，一般沒有視力減退。也可以有不典型的臨床表現(xiàn)，如伴隨出現(xiàn)心臟癥狀、累及膠質(zhì)細胞為主的腦白質(zhì)營養(yǎng)不良。個別患者有癡呆合并肌萎縮側(cè)索硬化的癥狀。以精神分裂癥起病的Kufs病不在少數(shù)，這些患者表現(xiàn)出思維混亂、情感淡漠、偏執(zhí)、幻覺、行為失常、抑郁等，持續(xù)很長時間后才出現(xiàn)神經(jīng)病學(xué)表現(xiàn)，詳細的神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯然對疾病的診斷具有提示意義。4.進行性癲癇伴智能發(fā)育延遲(CLN8)CLN8基因位于常染色體8p23，可能編碼一種286個氨基酸的跨膜蛋白。此型是一種出現(xiàn)在芬蘭的東北部的NCL亞型，也是常染色體隱性遺傳性疾病。此病早期正常發(fā)育，有非常拖延的病程，發(fā)病年齡在5～10歲，主要表現(xiàn)為癲癇大發(fā)作，而后出現(xiàn)進行性的智能發(fā)育延遲。癲癇在青春期以前發(fā)作頻率增加，而后發(fā)作減少，癡呆出現(xiàn)在癲癇發(fā)作后2～5年，持續(xù)到成年部分患者出現(xiàn)構(gòu)音障礙和行為異常。視力的改變比較輕微或后期出現(xiàn)?；颊叩膲勖绕渌鸑CL長。三、診斷目前診斷此病主要依靠臨床表現(xiàn)、病理檢查結(jié)果和基因檢查結(jié)果。其中病理檢查發(fā)現(xiàn)病理性脂褐素顆粒是診斷NCL的金標準。產(chǎn)前診斷NCL也主要依靠電子顯微鏡和基因技術(shù)。通過絨毛膜活檢，檢查基質(zhì)血管壁幾乎可以100%地診斷嬰兒型NCL。產(chǎn)前診斷主要依靠基因檢查。目前各型均可以根據(jù)基因的異常來進行產(chǎn)前診斷。四、發(fā)病機制在NCL的8個分型中目前已經(jīng)有6個亞型發(fā)現(xiàn)基因異常，這些基因編碼的蛋白有兩種，一種是溶酶體蛋白酶，另一種是膜蛋白。CLNl編碼溶酶體酶棕櫚酰蛋白硫脂酶(PPTT1)，這種NCL的病理特點是嗜鋨性顆粒沉積，以出現(xiàn)嗜鋨性顆粒為特點的青少年型NCL的致病基因也是編碼PPTTl的基因。CLN2編碼胃蛋白酶抑制素不敏感的溶酶體肽酶(三肽酰肽酶，TPPl)。CLN3基因發(fā)生至少23個突變或1.02-kb的缺失編碼一種功能不明的438氨基酸的跨膜蛋白，命名為Battenin。CLN4的編碼基因為DNAJC5基因，編碼半胱氨酸串蛋白。CLN5可能編碼一種膜蛋白，CLN6編碼蛋白不明確。CLN7的編碼基因為MFSD8基因，編碼一種溶酶體轉(zhuǎn)運體。CLN8可能編碼一種286個氨基酸的跨膜蛋白。ATP合成酶C亞單位出現(xiàn)在線粒體和溶酶體膜上，它的賴氨酸末端出現(xiàn)甲基化而導(dǎo)致形成儲存型的ATP合成酶C亞單位，肌線粒體呼吸鏈的功能在青少年型NCL的沒有明顯的改變，線粒體ATP合成酶C亞單位在細胞內(nèi)的沉積，可能與該蛋白不能被溶酶體酶正常分解代謝所致。在疾病狀態(tài)下作為代謝旁路，泛素溶酶體外蛋白降解系統(tǒng)在線粒體ATP合成酶C亞單位的分解可能發(fā)揮重要的代償作用。五、臨床檢查本病一般實驗檢查，如血、尿、便、腦脊液常規(guī)檢查大多數(shù)無明顯異常。MRI檢查對于NCL沒有特異性，但有助于NCL的鑒別診斷。基因檢查目前已經(jīng)成為診斷NCL的重要方法，是除形態(tài)學(xué)檢查之外一個可靠的診斷手段。產(chǎn)前診斷主要依靠基因檢查，各型均可以根據(jù)基因的異常來進行產(chǎn)前診斷。產(chǎn)前診斷NCL也主要依靠電子顯微鏡技術(shù)。絨毛膜活檢，檢查基質(zhì)血管壁幾乎可以100%地診斷嬰兒型NCL。六、并發(fā)癥隨著病情發(fā)展，不同臨床亞型的癥狀體征復(fù)雜多樣，可以是本病表現(xiàn)，也可以看作本病并發(fā)癥。特別是應(yīng)注意合并的智能發(fā)育遲緩、癡呆、失明、失語、肺部感染、跌傷等。有的嬰兒表現(xiàn)為類似Rett綜合征的臨床癥狀，患者表現(xiàn)為智能和語言發(fā)育倒退，不伴有癲癇和視網(wǎng)膜變性。七、治療目前尚無有效治療，可給予抗癲癇藥物等對癥處理。本病預(yù)后不良。嬰兒型表現(xiàn)為幾乎完全的精神和運動功能衰竭，智能和語言發(fā)育倒退。晚期嬰兒型NCL及其變異型的大部分患者，在發(fā)病后3年半左右臥床不起，在10～15歲死亡。青少年型NCL的變異型首先表現(xiàn)為學(xué)習障礙，而后出現(xiàn)進行性的全腦性癡呆、失明、失語，最后在12～18歲出現(xiàn)不能進食和不能行走。進行性癲癇伴智能發(fā)育延遲發(fā)病年齡在5～10歲，主要表現(xiàn)為癲癇大發(fā)作，后出現(xiàn)進行性的智能發(fā)育延遲，持續(xù)到成年部分患者出現(xiàn)構(gòu)音障礙和行為異常。八、遺傳咨詢建議在常染色體隱性遺傳模式下咨詢。1.建議隨診受檢者臨床表型，必要時行相關(guān)檢查，進一步明確檢出變異臨床意義；2.受檢者將來婚育，其下一代有100%概率遺傳到上述兩個變異之一，為攜帶者。建議受檢者將來配偶行遺傳咨詢和基因檢測;3.受檢者父母均為雜合子攜帶者，雜合子攜帶者一般不表現(xiàn)疾病病理表型。受檢者父母若再生育，子代有25%的概率同時遺傳到上述兩個變異。建議生育前再行遺傳咨詢。該根據(jù)胡雪靈等人資料編輯2022年07月05日
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述22號染色體22q11.2缺失綜合征是人類最常見的缺失綜合征。該綜合征有三個亞型：DiGeorge綜合征（DGS）、腭心面綜合征（VCFS）及椎干異常綜合征（CAFS）。DGS主要表現(xiàn)為先天性心臟病、免疫缺陷及低血鈣癥，常見于新生兒。VCFS主要表現(xiàn)為腭裂、先天性心臟病、特殊面容、手指細長及精神行為異常。CAFS主要表現(xiàn)為特殊面容及心臟流出道畸形。綜合的臨床表現(xiàn)包括先天性心臟病(74%)，特別是圓椎動脈干畸形(法洛四聯(lián)癥、主動脈弓離斷、室間隔缺損及永久動脈干)；腭異常(69%)，特別是腭咽不全、粘膜下腭裂、懸雍垂裂和腭裂；特殊面容(多數(shù)在北歐人中)及學(xué)習困難(70%-90%)；免疫缺陷(77%)。其他臨床表型包括：低鈣血癥(50%)；喂養(yǎng)與吞咽困難；便秘伴或不伴胃腸道結(jié)構(gòu)異常、腎異常(31%)、聽力喪失、喉氣管食道異常、生長激素缺乏、自身免疫性疾病、癲癇發(fā)作；中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、骨骼畸形(脊柱側(cè)凸伴或不伴椎體異常；馬蹄內(nèi)翻足，多趾畸形，顱縫早閉)、眼部異常、牙釉質(zhì)發(fā)育不全及惡性腫瘤(罕見)。發(fā)育遲緩、智力障礙和學(xué)習困難；精神疾病及自閉癥。在在該綜合征中，大約20%的兒童有自閉癥或自閉癥譜系障礙，25%的成年人中有精神疾?。怀Ｒ姷倪€有注意力缺陷障礙、焦慮、持續(xù)言語和社會交往的困難等。22q11.2缺失綜合征通過熒光原位雜交(FISH)、多重連接探針擴增(MLPA)技術(shù)或染色體微陣列(CMA)技術(shù)對22號染色體上的亞顯微缺失進行診斷。目前，在臨床發(fā)現(xiàn)的22q11.2缺失綜合征患者中，有不到5%的患者的常規(guī)細胞遺傳學(xué)檢測和FISH檢測為正常結(jié)果22q11.2缺失綜合征是常染色體顯性遺傳連續(xù)性基因缺失綜合征。大約93%的先證者是22q11.2的新發(fā)缺失，7%的22q11.2缺失是由父母遺傳的。受影響個體的后代有50%的機會遺傳到22q11.2缺失。二、臨床描述1.心臟?在該綜合征中，有74%的受累者有先天性心臟缺陷，這是導(dǎo)致死亡的主要原因(在死亡個體中的比例>90%)。最常見的異常是流出道的圓錐動脈干缺陷。值得注意的是，有一部分受影響者發(fā)現(xiàn)有主動脈根部擴張。2.腭部?69%的22q11.2缺失患者有腭異常，最常見的是腭咽功能不全(VPI)。黏膜下腭裂或懸雍垂裂也相當普遍，明顯的腭裂和唇腭裂較少見。腭異常發(fā)生率因多種因素而異，這些因素包括診斷技術(shù)，求診斷的意愿，患者初診年齡，以及任何檢查機構(gòu)的測量偏差等。大約17%的人無腭部異常。吞咽異常伴或不伴呼吸困難，蠕動異常及口咽和食管吞咽異常，可能與呼吸系統(tǒng)疾病或反復(fù)的肺部感染和反應(yīng)性呼吸道疾病有關(guān)。消化道結(jié)構(gòu)異常如肛門閉鎖、小腸扭轉(zhuǎn)畸形、腸道不旋轉(zhuǎn)、先天性膈疝、食道閉鎖、氣管食管瘺、巨結(jié)腸疾病、血管環(huán)引起的喂養(yǎng)困難等，可以導(dǎo)致嚴重的喂養(yǎng)和吞咽問題，甚至導(dǎo)致便秘。3.免疫功能?免疫缺陷是胸腺發(fā)育不全的結(jié)果。由于胸腺的作用是支持T細胞的成熟，受損T細胞的產(chǎn)生是主要缺陷。T細胞功能缺陷和抗體缺陷較不常見，為T細胞生產(chǎn)異常而繼發(fā)的。在60名受影響的6個月齡以上的兒童免疫功能研究中，77%有免疫缺陷。67%有T細胞生產(chǎn)受損，19%有T細胞功能受損，23%有體液免疫缺陷，13%有IgA缺陷。4.甲狀旁腺功能?17%-60%的該綜合征患者有低鈣血癥，在新生兒期最嚴重。在兒童期晚期和/或青春期或懷孕期間低鈣血癥可能會復(fù)發(fā)，隨著年齡的增長，鈣水平逐漸正?；?。5.顱面部?顱面部癥狀包括耳部異常、鼻畸形、閉眼眼瞼、眼距過寬、唇腭裂、歪嘴哭面容、顱縫早閉。這些癥狀以及其他面部特征，如長臉和顴骨扁平，都是可變的。一些人的面部特征不能作為診斷依據(jù)。6.眼睛?對33位眼部異常患者的前瞻性評估顯示，上眼瞼懸垂(41%)、上瞼下垂(9%)、下眼瞼懸垂(6%)、內(nèi)眥皺褶(3%)和雙行睫(3%)。其他包括角膜后胚胎環(huán)(69%)、分離的角膜神經(jīng)(3%)、鞏角膜(3%)、深虹膜隱窩(10%)、視網(wǎng)膜血管迂曲(58%)、小視神經(jīng)(7%)和傾斜的視盤(3%)。弱視為13%，斜視為6%。散光、近視、遠視的發(fā)生率與一般人群相同。少數(shù)人患有白內(nèi)障和眼組織殘缺及無眼畸形。7.耳鼻喉?耳部異常包括耳輪過度折疊；杯狀且突起的小耳朵；耳前凹陷或皮贅，外耳道狹窄。鼻根突出，球型鼻尖，鼻部發(fā)育不全，鼻凹陷/鼻尖分叉較常見。血管環(huán)導(dǎo)致的喘鳴、喉軟骨軟化病、喉蹼、喉部、喉閉鎖、舌下狹窄等均可發(fā)生。慢性中耳炎和慢性鼻竇炎很常見。8.中樞神經(jīng)系統(tǒng)?盡管大多該綜合征患者在嬰兒期有肌張力減退和學(xué)習障礙，特定的神經(jīng)癥狀并不常見。有近50%的受影響的個體有小頭畸型。在129名患者中，只有18%有明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。在某些個體中癲癇發(fā)作最常見，可能與低血鈣有關(guān)。9.心理社會發(fā)展和認知功能?該綜合征兒童運動發(fā)育過程延遲，語言發(fā)育延遲，還有大約20%有自閉癥/自閉癥譜系障礙。具體地說，精神發(fā)展是平均水平的占21%，輕度延遲的占32%，重度延遲的占46%；在運動發(fā)展中，8%是平均水平，13%是輕度延遲，79%重度延遲。10.精神疾病?患者的行為和性格包括去抑制和沖動，包括害羞和回避。除了自閉癥和自閉癥譜系障礙外，注意力缺陷、焦慮、執(zhí)拗和社會交往困難很常見。包括精神分裂癥、躁郁癥、焦慮和抑郁在內(nèi)的精神疾病的發(fā)病率在逐年增加。11.身高?大多數(shù)有該綜合征的成年患者身高大多正常。12.自身免疫性疾病?在在該綜合征患兒中，多關(guān)節(jié)青少年類風濕性關(guān)節(jié)炎(JRA)的發(fā)生頻率是一般人群的20倍。JRA的發(fā)病年齡從17個月到5歲不等。與該綜合征相關(guān)的其他自身免疫性疾病包括：特發(fā)性血小板減少癥(ITP)，甲亢，甲狀腺功能減退，白癜風，溶血性貧血，自身免疫性嗜中性白血球減少，再生障礙性貧血和乳糜瀉。在22q11.2的患者中，特發(fā)性血小板減少癥的頻率比一般人群高200倍。13.肌骨骼系統(tǒng)?在108名骨骼異?；颊咧?，6%有上肢異常,包括軸前性和軸后性多指趾畸形，15%有下肢異常包括軸后性多指趾畸形，馬蹄內(nèi)翻足，腳趾重疊彎曲，腳趾第2第3并趾[Mingetal1997]。14.腎?在既往無泌尿科病史的80例該綜合征患者中，31%有腎或其他泌尿生殖系統(tǒng)異常，包括單腎、腎回聲增強、多囊性發(fā)育不良腎/小腎臟、結(jié)石、膀胱壁增厚、馬蹄腎、集合管系統(tǒng)重復(fù)、腎小管酸中毒、腎盂積水(5%)、遺尿。15.基因型-表型相關(guān)性?該綜合征在家庭間和內(nèi)部，甚至在同卵雙胞胎中的臨床異質(zhì)性很強，這使得基因型-表型的相關(guān)性很難確定。在家族病例中，發(fā)育遲緩似乎更為明顯；可能與社會經(jīng)濟因素關(guān)系更密切，而不是遺傳因素。16.外顯率?該綜合征是完全外顯的，但其表型變化非常大。17.發(fā)病率?發(fā)病率為14.1/10萬活產(chǎn)或整體患病率約為1/6000。三、診斷???1.臨床診斷22q11.2缺失綜合征的疑似患者，有以下臨床表現(xiàn)（參見概述內(nèi)容）。骨骼系統(tǒng)異常：手部軸前及軸后性多指，足部軸后性多趾，多余的肋骨，半椎體和顱縫早閉；泌尿生殖系統(tǒng)異常：腎缺如、腎積水、多囊/發(fā)育不良腎、復(fù)腎、馬蹄腎、子宮缺如、尿道下裂、腹股溝疝、隱睪；喉氣管食道異常：血管環(huán)、喉蹼、喉氣管軟化、舌下狹窄；眼科異常：視網(wǎng)膜血管扭曲，上瞼下垂，角膜后胚胎環(huán)，眼組織缺損，白內(nèi)障，無眼畸形，斜視；中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常：小腦萎縮，多小腦回，大腦外側(cè)裂增寬，神經(jīng)管缺陷，栓系脊髓，無誘因性癲癇發(fā)作，歪嘴哭面容；胃腸道異常：肛門前置/閉鎖，食管閉鎖，空腸閉鎖，副脾疝，臍疝，膈疝，小腸旋轉(zhuǎn)畸形，巨結(jié)腸疾病2.遺傳學(xué)分析導(dǎo)致該綜合征最常見的原因是染色體22q11.2區(qū)域上的一個300萬堿基對的缺失，這一區(qū)域由低拷貝數(shù)重復(fù)(LCRs)組成，該區(qū)域被劃分為A-D區(qū)。該缺失是在精子發(fā)生或卵子發(fā)生時，由非等位基因重組導(dǎo)致的。85%的患者最常見的缺失是從A延伸到D，包含TBX1基因。TBX1基因是與該綜合征典型臨床表型相關(guān)的基因，尤其是心臟異常。其余15%的個體有非典型的“嵌合”缺失。到目前為止，非典型性缺失包括A-B、B-D或C-D的缺失。這些非典型缺失可以用CMA或MLPA等高分辨率的技術(shù)進行識別。在臨床上，有一小部分(<1%)的該綜合征個體涉及22q11.2區(qū)域的染色體重排，比如22號染色體和另一條染色體的易位。四、分子遺傳學(xué)檢測???1.基因在DiGeorge染色體區(qū)域(DGCR)中缺失基因是唯一已知與該綜合征相關(guān)的基因異常。2.臨床檢測（FISH）?用于22q11.2的FISH分析的2種探針是TUPLE1和N25。這兩種探針做FISH分析的檢出率是一樣的，但都不夠敏感，無法檢測22q11.2區(qū)域中較小片段的缺失(<40kb)。現(xiàn)在大多數(shù)的缺失是用CMA或MLPA技術(shù)進行檢測，這2種方法都可以檢測到FISH檢測不到的較小片段缺失。五、遺傳咨詢遺傳咨詢的內(nèi)容是向患者及其家庭提供該病的性質(zhì)、遺傳方式及其可能造成的影響方面的信息，幫助他們做出基于足夠背景知識，以及符合個人情況的決定。1.遺傳模式?22q11.2DS是一種連續(xù)的基因缺失綜合征，其遺傳方式為常染色體顯性。2.先證者的父母?超過90%的先證者存在22q11.2區(qū)域的新發(fā)缺失，10%的先證者缺失遺傳自父母。如果輕度受累成年人發(fā)病，建議對先證者的父母做FISH或MLPA檢測進，以便做出評估。3.先證者的同胞?先證者同胞的風險，取決于父母的遺傳狀態(tài)。如果該綜合征患者的父母檢測結(jié)果正常，則患者同胞的風險很低，但比一般人群的風險要大，因為其父母有生殖細胞系嵌合或低比例體細胞嵌合的可能性。如果父母也有該綜合征，則每個同胞的患病風險是50%。4.先證者的后代?該綜合征患者的后代有50%的概率遺傳到該綜合征。5.先證者的其他家庭成員?其他家庭成員的風險，取決于先證者的父母。如果父母存在缺失，他或她的家庭成員則有患病風險。6.生育計劃?家庭人員在懷孕之前，應(yīng)先確定遺傳風險及產(chǎn)前檢查。7.高風險妊娠?羊膜穿刺術(shù)大約在妊娠15到18周進行，或在大約妊娠10到12周進行絨毛穿刺，用獲得的胎兒細胞進行FISH，MLPA或微陣列檢測技術(shù)做產(chǎn)前診斷8.低風險妊娠?對于一些根據(jù)家族史不能明確是否有患該綜合征風險的妊娠,在常規(guī)超聲檢查中，發(fā)現(xiàn)先天性心臟病和/或腭裂/或唇腭裂可能，可以明確診斷，尤其是圓椎動脈干心臟異常，如主動脈弓離斷、永存動脈干、法洛四聯(lián)癥和室中隔缺損。產(chǎn)前檢測到的與該綜合征相關(guān)的結(jié)構(gòu)異常有先天性膈疝、臍疝或腹股溝疝、氣管食管瘺/食管閉鎖/喉閉鎖、多趾畸形、顱骨關(guān)節(jié)病、多小腦回和腎臟異常。也經(jīng)常出現(xiàn)羊水過多。用胎兒細胞可以用CMA、MLPA或FISH進行分析。根據(jù)張月,沈亦平資料編輯。2022年03月09日7172
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述Segawa綜合征，也稱酪氨酸羥化酶缺乏癥（THD），是一種常染色體隱性遺傳的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，致病基因為TH。該綜合征特征是在嬰兒期出現(xiàn)多酪氨酸羥化酶(TH)缺乏癥所致的巴反應(yīng)性肌張力障礙，肌張力不全和陣發(fā)性肌張力增高,智力正?；蜉p度落后，有的易疲勞和震顫。TH基因共發(fā)現(xiàn)8種突變。多巴反應(yīng)性肌張力不全多于嬰兒期起病，智力相對正常；以運動落后、肌張力不全為主要表現(xiàn)，常被誤診為腦性癱瘓。多巴絲肼治療效果顯著。該綜合征發(fā)病率極低，0.5-1：1000000，主要影響女性，女性患者癥狀通常比男性患者更嚴重。、二、分型根據(jù)癥狀/體征的嚴重程度以及對左旋多巴治療的反應(yīng)性，由TH 致病性變異引起的臨床表型可以分為以下3種類型：1.TH 缺乏多巴反應(yīng)性肌張力障礙（THD輕型） 發(fā)病年齡在12個月到12歲之間。最初的癥狀是典型的下肢肌張力障礙和/或行走困難。可能會出現(xiàn)癥狀的晝夜波動（晚上癥狀惡化，早上醒后癥狀減輕）。2.TH 缺乏嬰兒帕金森病伴運動遲緩（重型） 發(fā)病年齡在3到12個月之間。與輕型相比，運動發(fā)展指標明顯延遲。受累嬰兒表現(xiàn)出軀干肌張力減退、帕金森病癥狀和體征（運動功能減退、四肢僵硬和/或震顫）。3.TH 缺乏進行性嬰兒腦?。O重型） 發(fā)病年齡在3到6個月之前。大多數(shù)病例中出現(xiàn)胎兒窘迫的情況。運動發(fā)育明顯延遲，軀干肌張力減退，嚴重運動功能減退，肢體肌張力增高（僵硬和/或痙攣），反射亢進，動眼神經(jīng)危象，上瞼下垂，智力殘疾，陣發(fā)性嗜睡（伴有出汗和流口水增多）與易怒交替出現(xiàn)。三、臨床表現(xiàn)與診斷有以下臨床表現(xiàn)和實驗室檢查異常的患者應(yīng)懷疑患有THD：1. 臨床表現(xiàn) 下肢肌張力障礙/全身性肌張力障礙/其他形式的肌張力障礙；體位性或靜止性震顫；動作緩慢；受累肢體僵硬、強直；姿勢不穩(wěn)定；晝夜波動（夜間癥狀加重，早晨睡醒后癥狀減輕）；運動功能減退；軀干張力減退；運動發(fā)育遲緩；反射亢進；足底伸肌反應(yīng)；紋狀趾；肌躍型抽搐；雙側(cè)上瞼下垂；智力障礙；自主神經(jīng)紊亂；胎兒窘迫，喂養(yǎng)困難，發(fā)育倒退（頭圍，身高，和/或體重）；動眼神經(jīng)危象/肌張力障礙危象/嗜睡易怒危象2. 實驗室檢查 高香草酸(HVA)降低；5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）正常； HVA/5-HIAA比值降低；3-甲氧基-4-羥基苯乙二醇（MHPG；去甲腎上腺素的代謝物）降低；總生物蝶呤（BP）（大多數(shù)以四氫生物蝶呤[BH4]形式存在）正常；總新喋呤（NP）（GTP環(huán)化水解酶1[GTPCH1]反應(yīng)的副產(chǎn)物）正常。四、分子遺傳學(xué)檢查先證者檢出TH 基因雙等位基因致病性變異，建議對有臨床特征的個體做分子遺傳學(xué)檢測。THD為常染色體隱性遺傳，影響兒茶酚胺合成的限速步驟。TH 基因位于染色體11p15上，由14個外顯子組成。由于TH 基因突變只影響兒茶酚胺的合成，而不影響5-TH的合成，因此5-TH代謝產(chǎn)物5-HIAA的濃度正常。這一特征可以與 GCH1 基因突變引起的多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙區(qū)分開來。迄今為止，已有66個致病性TH 基因突變。在這66個突變中，有14個無義突變，其中19個突變在啟動子中，影響了蛋白質(zhì)翻譯的啟動。這表明，如果懷疑THD時，TH 基因分析不僅要包括所有外顯子，也要包括啟動子和內(nèi)含子，啟動子和內(nèi)含子也可能影響蛋白質(zhì)的表達。熱點突變?yōu)閏.698G>A和c.707T>C 。五、治療左旋多巴被認為是治療THD的特效藥，對于THD患者，建議首次使用左旋多巴（與脫羧酶抑制劑合用）治療。另外，其他的藥物可作為輔助藥物用于治療THD。建議幾種藥物聯(lián)合使用，左旋多巴與芐絲肼聯(lián)合使用較為普遍，效果良好。根據(jù)王琳資料編輯。2021年09月14日5157
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袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 這是一種罕見病，是2019年被國內(nèi)專家首先明確突變基因的疾病，主要出現(xiàn)在亞洲。1.??什么表現(xiàn)？依據(jù)發(fā)病年齡可分為嬰幼兒型、青少年型和成人型，我國以及東亞地區(qū)以成年型為主。成年型NIID患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括發(fā)作性腦病、排尿障礙、肢體震顫、小腦性共濟失調(diào)、帕金森綜合征、偏頭痛發(fā)作、視力減退等。出現(xiàn)老年癡呆和額顳葉癡呆樣表現(xiàn)的患者常常伴隨腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，其中發(fā)作性腦病具有很強的診斷價值，其臨床表現(xiàn)為突發(fā)的意識障礙、意識淡漠、譫妄、精神癥狀、虛弱等。部分成年型患者還可以伴隨顯著的自主神經(jīng)功能障礙，表現(xiàn)為尿潴留或尿失禁、雙側(cè)瞳孔縮小、胃腸道功能紊亂、體位性低血壓、心率失常、性功能障礙，雙側(cè)瞳孔縮小具有一定的臨床診斷價值。部分NIID患者在疾病發(fā)展的早期僅出現(xiàn)一些非特異性癥狀，如普通型偏頭痛、快速進展的癡呆、發(fā)作性共濟失調(diào)、復(fù)發(fā)性Miller-Fisher綜合征、肢體無力合并眼外肌麻痹，這些患者需要注意是否存在自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可能對成年型患者的診斷有所提示。2.??是什么?。可窠?jīng)元核內(nèi)包涵體病是NOTCH2NLC基因突變導(dǎo)致的一種主要累及神經(jīng)系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳病。NOTCH2NLC基因5’非翻譯區(qū)域(untranslatedregions,UTR)GGC重復(fù)擴增，臨床表現(xiàn)主要為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害為主的發(fā)作性腦病伴隨自主神經(jīng)病，也可以表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病。3.???怎樣確診？先進行頭顱MRI檢查，成年型患者頭顱MRI的典型影像學(xué)改變主要包括皮髓質(zhì)交界區(qū)曲線樣DWI高信號，胼胝體DWI高信號，累及放射冠和半卵圓中心部位的白質(zhì)對稱性腦白質(zhì)病變，皮層腫脹和增強，廣泛的腦萎縮和沿小腦中軸對稱分布的小腦白質(zhì)病變。其次進行基因檢查，發(fā)現(xiàn)NOTCH2NLC基因5’UTR區(qū)GGC生理性重復(fù)次數(shù)超過60次。還有病理檢查，發(fā)現(xiàn)不同組織的細胞核內(nèi)包涵體依然是診斷該病的金標準之一。4.???怎么治療？該病的治療方面目前主要方法是：（1）使用糖皮質(zhì)激素、胞二磷膽堿和姜黃素治療，減少炎性風暴和腦水腫；（2）給予改善線粒體功能藥物，包括艾迪苯醌、牛磺酸、煙酰胺、大劑量核黃素，減輕代謝風暴；（3）西羅莫斯，促進細胞自噬，減少蛋白的聚集；（4）對于發(fā)作性疾病去除誘發(fā)因素。應(yīng)對家族其他成員進行遺傳咨詢。對攜帶致病基因的成年人在生育下一代時可以通過產(chǎn)前診斷或試管嬰兒技術(shù)阻止疾病在家族里繼續(xù)遺傳下去。5.???找誰看??？該病在國內(nèi)有幾個團隊在研究，北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的專家包括王朝霞、張巍、袁云。產(chǎn)前診斷或試管嬰兒是馬祎楠教授負責，通過以下方式預(yù)約：①“北京大學(xué)第一醫(yī)院服務(wù)號”微信公眾號；②支付寶生活號關(guān)注“北京大學(xué)第一醫(yī)院”；③網(wǎng)絡(luò)預(yù)約請登錄北京市預(yù)約掛號統(tǒng)一平臺www.114yygh.com，實名注冊后預(yù)約；④電話預(yù)約：(010)114。2020年08月05日17789
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葉臻副主任醫(yī)師 武漢兒童醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)中心 男女婚后生育小孩，本是一件值得高興的事。但如果其中一方患有某種遺傳性疾病時，結(jié)婚前需要雙方考慮清楚，建議先做遺傳咨詢，詳細了解遺傳病的危害程度和后代的發(fā)病風險。因為有些遺傳病可能會波及胎兒，導(dǎo)致嚴重的出生缺陷，所以要謹慎。1.不適宜生育的遺傳病(1) 男女雙方之一是嚴重的常染色體顯性遺傳病患者，其婚后生育后代發(fā)病風險是1/2。這類遺傳病包括：遺傳性痙攣性共濟失調(diào)癥、結(jié)節(jié)性硬化、軟骨發(fā)育不全、成骨不全、強制性肌營養(yǎng)不良、面肩肱型進行性肌營養(yǎng)不良、馬方綜合征、雙側(cè)性視網(wǎng)膜母細胞瘤、無虹膜、視網(wǎng)膜色素變性(顯性遺傳型)、雙側(cè)性先天性小眼球(顯性遺傳型)等。(2)男女雙方均為同一種嚴重的常染色體隱性遺傳病攜帶者，此時其后代發(fā)病風險為1/4。這類遺傳病包括：苯丙酮尿癥、糖原貯積癥、肝豆狀核變性、先天性全色盲、小頭畸形等。(3)特定多基因遺傳病高發(fā)家系的患者，這類遺傳病包括精神分裂癥、躁狂抑郁性精神病、先天性心臟病等多基因遺傳病高發(fā)家系的患者，其后代發(fā)病風險高。所謂高發(fā)家系是指除患者本人之外，其家族里父母或兄弟姐妹中有一人或更多人患同樣疾病。2.如果第一胎是下列遺傳病患兒，準備生育二孩前，必須進行遺傳咨詢，接受生育指導(dǎo)。(1)常染色體顯性遺傳病。父母之一是患者， 已生育1名患兒。如果自然生育，每胎都有1/2的機會患病，因此建議慎重考慮是否生育二胎。如果父母無病，第1胎是新發(fā)基因突變致病，應(yīng)注意調(diào)整生活習慣，減少或避免接觸有害環(huán)境因素，可能會增加生育正常胎兒的機會。這類遺傳病包括軟骨發(fā)育不全、成骨不全、骨硬化癥、強制性肌營養(yǎng)不良、馬方綜合征、雙側(cè)性視網(wǎng)膜母細胞瘤、無虹膜、腓骨肌萎縮、遺傳性球形紅細胞增多癥、結(jié)節(jié)性硬化癥、原發(fā)性癲癇等。(2)常染色體隱性遺傳病。父母如果已生育一名患兒，提示父母都是致病基因的攜帶者，再生育患兒的風險為1/4，攜帶者1/2，完全正常1/4。再生育前建議做第三代試管嬰兒，必須做產(chǎn)前診斷。這類遺傳病包括：視網(wǎng)膜色素變性、先天性青光眼、 先天性全色盲、先天性聾啞、先天性肌遲緩、嬰兒進行性肌菱縮、多囊腎(兒童型)、早老癥、白化病、苯丙酮尿癥、半乳糖血癥、糖原貯積癥、黏多糖病(H型)、黑曚性癡呆、肝豆狀核變性、垂體性侏儒、肝腦腎綜合征、小頭畸形等。(3)X連鎖隱性遺傳病。如果父親是患者，女兒都會得到該致病基因，成為攜帶者，兒子則正常。這類疾病包括：脆性X綜合征、假肥大型肌營養(yǎng)不良癥、Becher 型肌營養(yǎng)不良、甲型和乙型血友病、無汗型外胚層發(fā)育不良、導(dǎo)水管阻塞性腦積水、腎性糖尿病、眼腦腎綜合征、口面指綜合征、慢性肉芽腫等。(4) X連鎖顯性遺傳病。抗維生素D性佝僂病和某些遺傳性腎炎等。(5)染色體病。第一胎是染色體病患兒，再生育前必須做產(chǎn)前診斷。(6)多基因遺傳病和原因不明的智力低下。較嚴重的多基因病包括先天性心臟病、先天性髖關(guān)節(jié)脫位、先天性巨結(jié)腸、脊柱裂、少年型糖尿病、哮喘、原發(fā)性癲癇、精神分裂癥等。3.暫時不宜生育的疾病各種性傳播疾病，以及某些傳染性疾病肝炎、肺結(jié)核等，這些疾病有可能影響到后代的質(zhì)量，需要及時治療，宜治愈后再考慮生育。男性除了需重視遺傳病對生育的影響之外，還要注意年齡增大后，很多疾病、環(huán)境、不良飲食生活方式等，也有可能損傷精子的遺傳物質(zhì)，或者誘導(dǎo)了精子DNA改變?，F(xiàn)在隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展，一些認為不適宜生育的遺傳病，如果能夠找到致病突變基因，可以通過第三代試管嬰兒技術(shù)，在胚胎植入前遺傳學(xué)診斷篩查出沒有基因突變的正常胚胎進行移植，有望獲得健康嬰兒出生。因此，對于一些已生育遺傳病患兒的家庭，尤其是診斷未明的遺傳病患兒家庭，如果想再生育，最好能夠保留或提供患兒的血液等生物標本，以及患兒的影像資料等，以便幫助診斷疾病，查找致病基因突變。由于遺傳病有很多種類，對后代的影響也不同，所以遺傳病患者或親屬在考慮生育問題時，應(yīng)該進行遺傳咨詢，在咨詢醫(yī)生指導(dǎo)和幫助下，做出理想而明智的選擇。2020年06月22日2269
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賀晶主治醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 過度驚嚇反應(yīng)癥是一種相對少見的遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其確切的患病率尚不清楚。典型臨床表現(xiàn)為出生后不久即出現(xiàn)對意外的刺激產(chǎn)生過度驚嚇反應(yīng)；驚嚇反應(yīng)后可緊隨短暫的全身僵硬。誘發(fā)因素常為突然不能預(yù)期的聲音、視覺或觸覺刺激，有時甚至在輕觸時也可誘發(fā)。臨床癥狀輕重不一，輕者僅表現(xiàn)為過度的驚嚇反應(yīng)，重者可緊隨出現(xiàn)身體的僵硬，曾以“硬如木棍”來形容。 其實這種情況在其它哺乳動物也可見到，最典型的是田納西肌強直羊，這種山羊與普通山羊表面上看沒有區(qū)別，但卻有一個特點：在遭遇危險時，普通山羊會驚慌逃竄，而這種山羊在驚慌中卻會突然倒地不起， 它們是因為應(yīng)激造成肌肉強直而倒地，倒地過程中羊并不會受傷，過幾秒后就恢復(fù)正常。造成肌肉強直的原因，是一種遺傳缺陷。部分年長兒可出現(xiàn)驚嚇后摔倒，易導(dǎo)致外傷及骨折，并因擔心摔倒以寬基底步態(tài)的方式行走。研究發(fā)現(xiàn)嚴重病例可出現(xiàn)窒息和嬰兒猝死綜合征進而威脅到生命。過度的驚嚇反應(yīng)及身體僵硬常在嬰兒期逐漸減輕或消失，但摔倒?？沙掷m(xù)至成年，某些病例的過度驚嚇反應(yīng)也可持續(xù)存在。點鼻反射為本病較為特征性的體格檢查方法，陽性反應(yīng)可為早期診斷線索之一且不會引起嚴重的臨床癥狀。腦電圖經(jīng)常不伴癲癇樣放電。由于臨床醫(yī)生對本病認識不足，極易因發(fā)作性癥狀為突出表現(xiàn)而誤診。過度驚嚇反應(yīng)癥主要由ＧＬＲＡ１、ＳＬＣ６Ａ５ 及ＧＬＲＢ 基因突變引起。ＧＬＲＡ１ 基因定位于染色體５ｑ３２－３５，為最常見的致病基因，約占８０％。Ｒ２７１Ｑ 為ＧＬＲＡ１ 基因最常見的突變位點。ＳＬＣ６Ａ５ 基因是次要的致病基因，編碼甘氨酸轉(zhuǎn)運蛋白２。ＧＬＲＢ 基因編碼甘氨酸受體β亞基，為第３個主要致病基因。以上３ 種基因突變的遺傳方式均可為常染色體顯性或隱性遺傳，多呈常染色體隱性遺傳。本病確診后給予氯硝西泮治療后癥狀明顯緩解。本病預(yù)后一般較好，智力、運動發(fā)育往往正?；蜉p度落后，多數(shù)發(fā)育落后的患兒可隨年齡增長而逐步恢復(fù)到正常水平。2020年01月19日4751
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袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 以前寫這篇短文是給患者看，由于國家實施DRG收費，患者花錢讓醫(yī)院掏錢，國家給醫(yī)院按病種付費，這篇文章更應(yīng)該讓年輕大夫看看，節(jié)省醫(yī)院的支出，否則一個月的獎金就沒了。神經(jīng)系統(tǒng)罕見病數(shù)量龐大，國家公布的121種罕見病有1/3屬于神經(jīng)系統(tǒng)疾病，要明確其診斷一般只需要1-2個關(guān)鍵的檢查，個別出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的罕見病需要3個關(guān)鍵檢查。少花錢、多辦事才符合醫(yī)療經(jīng)濟學(xué)價值。在進行檢查中要算一算成本／效益比值。越多的檢查說明診斷思路越混亂。要不混亂就需要大夫有很好的臨床基本功，能夠把病看出來，知道做哪些關(guān)鍵檢查，這可能就是大夫之間診斷水平高低的差異。2019年10月11日12215
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袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 關(guān)節(jié)的攣縮和過度活動都是一種病態(tài)，在10月初我們開完國際肌學(xué)大會后，知道有功能性貼扎技術(shù)可以采用，請教了康復(fù)科的同行，他們說這種技術(shù)可以預(yù)防兒童患者關(guān)節(jié)攣縮問題。自然考慮到在肌肉病患者的使用。疾病的治療來自各種手段的綜合運用。運動機能貼布由柔軟透氣且有彈性的棉布配上水波紋狀膠構(gòu)成，類似膏藥，特別適合兒童用，通過貼布的拉力幫助肢體關(guān)節(jié)維持處于正常位置和活動范圍，在一定程度上可以預(yù)防關(guān)節(jié)變形和糾正不良姿勢，延緩兒童肌肉疾病的發(fā)展。一、上肢的應(yīng)用：DMD、Ullrich病和CMT兒童患者存在手指的攣縮或彈性過度現(xiàn)象，進一步限制患者抓握及上肢手功能活動。運動機能貼布通過拉力將異常的關(guān)節(jié)姿勢維持在正確位置預(yù)防關(guān)節(jié)攣縮，長時間持續(xù)的牽拉力還可以緩解關(guān)節(jié)痙攣，改善手部觸覺和深感覺，從而提高上肢和手的功能活動。二、 在下肢的應(yīng)用：許多遺傳性神經(jīng)肌肉病都可以導(dǎo)致患者膝過伸、足下垂、足外翻和跟腱攣縮，運動機能貼布可以保護和支持膝關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)處于正常位置，維持理想的功能性關(guān)節(jié)運動，從而提高患者在站立位和行走中的穩(wěn)定性。對于嚴重關(guān)節(jié)攣縮或畸形患者，運動機能貼布無法代替矯形鞋或手術(shù)治療。其使用需要專業(yè)康復(fù)醫(yī)師的評估和指導(dǎo)。本文系袁云醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2018年11月22日4353
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洪道俊主任醫(yī)師 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 我是看神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的，臨床工作中經(jīng)常會遇到一些懷疑遺傳性疾病，需要進行基因檢查的患者。于是就經(jīng)常會面對患者提出的一個問題：“大夫，我這個病有必要查基因嗎？查出來有什么好的治療方案嗎？”。下面就我的個人經(jīng)驗發(fā)表一些看法：1、人類遺傳性疾病就是指人體的DNA發(fā)生了某種變異，通常是DNA序列發(fā)生了突變，導(dǎo)致相關(guān)蛋白表達異常，導(dǎo)致疾病狀態(tài)。2、基因變異，既可以從父母那里遺傳獲得，也可以個體自己突變發(fā)生，因而祖上沒有相似病例，并不能否認遺傳病的可能，何況還有常染色體隱性遺傳病的存在（父母均是攜帶者，產(chǎn)生的后代有1/4的幾率患病）。3、基因突變導(dǎo)致的疾病，既可以在幼兒、兒童、青少年期發(fā)病，也可以在成年期，成年晚期出現(xiàn)，甚至有時終生不發(fā)病，因而發(fā)病年齡和遺傳沒有絕對的關(guān)系。4、理解上述三個基本觀點，對于理解神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病非常重要。5、患者往往關(guān)系自己的疾病能不能治療，但醫(yī)生既關(guān)心治療，也關(guān)心正確的診斷，因為疾病有效治療的前提是正確的診斷。所以，任何懷疑遺傳性疾病的患者，如果有經(jīng)濟條件，都應(yīng)該接受基因檢查6、非常遺憾的是，目前階段多數(shù)遺傳性疾病缺少特效的治療手段，但并不代表著沒有治療，基因檢查明確診斷后，至少可以給患者帶來如下幾方面的獲益：（1）診斷的終點，很多疑難罕見病診斷非常的困難，有些患者窮其一生也沒有能得到所患疾病的真正原因，而有效的基因診斷流程，可以幫助這其中的很大一部患者；（2）有些遺傳病是可以進行特效治療的，比如MADD，比如MMA等等；（3）有些遺傳病沒有特效藥物，但是明確診斷后，可以明確預(yù)判斷疾病的進展過程，知道患者和醫(yī)生在什么階段做什么干預(yù)，提高患者的生存質(zhì)量和預(yù)后；（4）目前科技日新月異，臨床不斷有一些新藥和新的療法出現(xiàn)，隨時會招募基因明確的患者進行臨床實驗治療，如果沒有基因檢查結(jié)果，即意味著喪失了得到最新治療方案的機會；（5）最有價值的就是產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢了，通過一些手段，可以生產(chǎn)出一個健康的下一代，我想這是目前基因檢查最大的意義所在。本文系洪道俊醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2018年05月11日4756
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高偉主任醫(yī)師 北京大學(xué)首鋼醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 [摘要] 目的 分析中國人家族性Fahr病的臨床特點和發(fā)病機制。方法 報道1個家系Fahr病，并復(fù)習既往國內(nèi)文獻的14個家系49例資料，探討其臨床和影像學(xué)特征。結(jié)果 家族性Fahr病為常染色體隱性或顯性遺傳，臨床主要表現(xiàn)為智能減退、錐體外系損害、癲癎發(fā)作和精神異常；神經(jīng)影像學(xué)檢查顯示雙側(cè)對稱性基底節(jié)、齒狀核及大腦皮質(zhì)鈣化。結(jié)論 家族性Fahr病臨床癥狀多樣，診斷主要依賴于陽性家族史和頭顱CT/MRI檢查；微量元素鐵、鈣、磷等的代謝在發(fā)病機制中起了重要的作用。[關(guān)鍵詞] Fahr；家族 Chinese familial Fahr's disease Gao Wei, WU Liwen. Department of Neurology, Peking University Shougang Hospital, Beijing 100144，China[Abstract] Objective To analysis the clinical features and pathogenesis of chinese familial Fahr's disease（FFD）. Methods We present the family of three patients with FFD and review 14 families withFFD reported previously in China. Forty-nine patients aged 3.5--69 years were diagnosed as having FFD on the basis of the presence on neuroimaging of extensive cerebral calcifications. Results FFD with autosomal dominant or recessive inheritance is characterized by dementia, extra-pyramidal syndrome, epileptic seizures, psychiatric disorders and various neurological conditions. Neuroimaging examinations showed massive bilateral calcifications of the cerebral basal ganglia, the dentate nuclei of the cerebellum and the cerebral cortices. Conclusion FFD is rare and its clinical expression varies greatly, whose diagnosis was depended mostly on positive family history and CT/MRI brain scan. Disorders of iron and calcium-phosphate metabolism are thought to play a important role in its pathogenesis.[Key word] Fahr；Family家族性Fahr病臨床罕見，自1991年王國相描述了第一個中國家系以來[1]，國內(nèi)家系報道不多。我們報道一個新家系Fahr病，并復(fù)習既往國內(nèi)文獻資料完整的14個家系[2-10] [24-26]，共49例患者，結(jié)果如下。資料與方法1.資料：14個家系中患者49例，男21例，女28例，年齡3.5-69歲，發(fā)病年齡2個月-68歲；每個家系三代中有2-6人罹??；伴有腦出血2例、腦梗塞1例、糖尿病1例；生后窒息1例。2.診斷標準：符合Moskowitz于1971年提出的家族性Fahr病的定義[11]：有對稱性的基底節(jié)鈣化；無假性或假假性甲狀旁腺功能減退的臨床表現(xiàn)；血清鈣、磷水平正常；腎小管對甲狀旁腺素反應(yīng)功能正常；有遺傳學(xué)證據(jù)；無感染、中毒和代謝等原因。3.輔助檢查：所有患者均行血鈣、磷和甲狀旁腺激素、頭顱CT或X線檢查，部分患者行頭MRI、腦電圖或肌電圖檢查。4.治療：以對癥處理為主。新家系報道：先證者，女，17歲，第一胎，足月剖腹產(chǎn)，生長發(fā)育良好。16歲開始出現(xiàn)發(fā)作性四肢抽搐、意識喪失、口吐白沫、尿失禁，每次持續(xù)數(shù)分鐘。查體：計算力下降，左耳ACBC，Weber試驗偏向左側(cè)，余未見異常。實驗室檢查血鈣、磷、甲狀旁腺激素、肝功等生化指標正常。電測聽：雙側(cè)神經(jīng)性耳聾。腦電圖示：散在性慢波節(jié)律短程爆發(fā)，未見棘波或尖波發(fā)放。頭顱CT顯示雙側(cè)豆狀核對稱性鈣化，鈣化直徑5cm。家系調(diào)查：3代9人中，無近親婚配史?；颊?例，男1例，女2例，患者的姥爺和母親的頭顱CT均顯示雙側(cè)豆狀核對稱性鈣化；實驗室檢查無異常。其姥爺68歲時出現(xiàn)發(fā)作性四肢抽搐、頭眼向左轉(zhuǎn)，每年發(fā)作1-2次；伴有發(fā)作性愣神和胃氣上升感，瞬間即過；其母46歲，無臨床癥狀。結(jié)果1.臨床癥狀：有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者32例，部分患者同時存在幾種癥狀，其中智能下降29例（59.2%）、錐體外系癥狀11例（%）、癲癎發(fā)作10例（22.4%）、語言障礙7例（14.3%）、肢體麻木無力6例（12.2%）、精神異常5例（10.2%）、聽力下降2例（4.08%）。3.遺傳方式：4個家系為肯定的常染色體顯性遺傳，4個家系為可能的常染色體顯性遺傳，余遺傳方式不能明確。4.血清學(xué)檢查：血鈣、磷和甲狀旁腺激素代謝均在正常范圍內(nèi)。4.神經(jīng)影像學(xué)檢查：頭顱CT顯示49例患者中鈣化灶位于基底節(jié)49例（100%）、小腦及齒狀核17例（34.7%）、大腦皮層灰白質(zhì)交界區(qū)15例（30.6%）、丘腦4例（8.16%）；部分患者行頭顱MRI檢查為短T1、短T2信號。5.電生理檢查：5例腦電圖為散在性慢波，3例可見局灶性棘波。6.療效：臨床癥狀和鈣化灶改變不明顯。討論Fahr病也稱為家族性特發(fā)性基底節(jié)鈣化，1930年Fahr報告了此病的尸檢資料，其特征為腦血管壁內(nèi)大量的鈣沉積，尤以豆狀核和齒狀核的血管為甚。Geschwind發(fā)現(xiàn)本病的基因位于14號染色體長臂上[12]。關(guān)于基底節(jié)鈣化的機制，多數(shù)研究認為以血管因素為主[13]，鐵、鈣、磷、鋁等微量元素的代謝異常起了關(guān)鍵性作用[14]。不同部位微量元素分布的變化在Fahr病的發(fā)病機制中可能只起間接性的作用[15]。Schmitt則認為在同一腦組織中各部位微量元素分布無差別，差異存在于不同的腦組織中[16]。組織生化學(xué)檢查證實血管外膜細胞的損傷在疾病的發(fā)生中起了重要的作用[17]。Ivanyi等進行15000例尸檢才發(fā)現(xiàn)4例原發(fā)性對稱基底節(jié)鈣化[18]。Gomille檢查2318例頭顱CT，基底節(jié)鈣化的檢出率為12.5% ，其中蒼白球鈣化的發(fā)生率最高，為96.4%，其次為小腦、大腦白質(zhì)和腦干[19]。常見的癥狀是智能減退、癲癎發(fā)作、運動失調(diào)、肌張力障礙和精神異常等；神經(jīng)系統(tǒng)檢查可見錐體系、錐體外系和小腦損害的體征。多數(shù)國外的研究認為FCBG的主要癥狀為智能障礙或錐體外系損害，約50%左右，而癲癎發(fā)作只占4.5%，還有約45.5%的病例并無明顯的臨床癥狀而只有影像學(xué)變化[20][21]。國外研究對于FCBG臨床癥狀與鈣化灶的部位及程度的關(guān)系結(jié)論不一致。通常鈣化灶的部位和體積與臨癥狀無關(guān)，但當體積明顯增大時，似乎錐體外系損害和癡呆更顯著[22]。Avrahami認為基底節(jié)鈣化灶的大小應(yīng)該在800mm2以上才有診斷學(xué)意義[23]。由于MRI對于鈣化的信號辨別差，CT診斷基底節(jié)鈣化的敏感性要優(yōu)于MRI。但MRI的T2相顯示的信號異常區(qū)常較CT顯示的鈣化灶要多，由于顯示的是鈣化灶形成前的代謝或炎癥過程的慢性進展[23]，可以更為準確地反映與臨床癥狀之間的關(guān)系。FCBG的腦電圖沒有特異性的表現(xiàn)，伴有癲癎發(fā)作的部分患者也只能發(fā)現(xiàn)局灶性癲癎樣放電，放電的部位與鈣化灶的分布并不吻合。腦電圖檢查只能作為輔助性的診斷手段。此病的治療無特效藥物，一般以對癥處理為主，療效不佳。臨床上時必須注意由于其它原因引起的顱內(nèi)鈣化，如假性甲狀旁腺功能低下、結(jié)節(jié)性硬化、Cokayne綜合征、線粒體腦病和Wilson’病等。 2011年10月28日8171
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