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任曉暾主任醫(yī)師 北京兒童醫(yī)院 神經內科 俗話說，種瓜得瓜，種豆得豆。在所有生物中，上一代的一些性狀(如人體的身高、體重、膚色等)都可以傳給下一代，這就是遺傳。是什么物質控制著遺傳和變異呢？是位于細胞內染色體上的DNA，或者說是基因控制著生物性狀的表現(xiàn)，代代相傳。如果基因的突變造成所編碼的蛋白質功能異常，就會導致機體發(fā)生疾病，包括染色體畸變以及在染色體水平上看不見的基因突變而導致的疾病。這些都是我們常常說到的遺傳病。在日常的生活中，您見過或聽過這樣的情況嗎？孩子頻繁抽搐伴隨智力、運動落后甚至倒退、頭顱MRI異常、視力逐漸減低至喪失；曾經正常生長發(fā)育的幼兒逐漸出現(xiàn)面容粗陋、骨骼異常、關節(jié)活動受限、肝脾腫大、智力下降；以往沒有明顯異常的兒童逐漸出現(xiàn)貧血、血小板減少、肝脾腫大、骨骼疼痛；嬰兒生后不久出現(xiàn)嚴重肌張力減低、呼吸肌無力、心臟擴大；風華正茂的青少年不明原因的出現(xiàn)難以忍受的四肢疼痛、皮疹、腹部不適、心臟及腎臟功能不全……當臨床上遇到患者出現(xiàn)這些全身多系統(tǒng)受累、呈進行性加重、一般治療無效的臨床癥狀和體征時，您是否考慮過患兒可能患有罕見的遺傳性疾病—溶酶體貯積癥？溶酶體貯積癥是指一大類由于細胞內溶酶體的酶、激活蛋白、轉運蛋白及溶酶體蛋白加工校正酶的缺乏，引起溶酶體功能缺陷，導致特定生物大分子不能正常降解而在溶酶體中貯積，使得溶媒體發(fā)生腫脹，細胞功能受到嚴重影響，最終導致相應系統(tǒng)功能殘障的疾病。自20世紀60年代發(fā)現(xiàn)第一個溶酶體貯積癥——龐貝?。≒ompe?。┮詠恚褚呀洶l(fā)現(xiàn)的溶酶體貯積癥約達50種，常見類型有戈謝病、法布雷病(Fabry病)、粘多糖貯積癥(MPS)等，除MPS II型、Fabry病和Danon肌病屬于X連鎖遺傳外，其余均為常染色體隱性遺傳，而這些隱性遺傳病往往被忽視的原因，可能與家族中缺乏相似的病史有關。溶酶體貯積癥最常見的癥狀和體征包括：（1）進行性智力、活動倒退，或先有一段正常生長發(fā)育，然后出現(xiàn)進行性倒退；（2）發(fā)育延遲、共濟失調、驚厥、無力等神經肌肉癥狀；（3）面容粗陋、骨骼異常、肝脾腫大、貧血、皮膚黏膜異常等貯積性疾病的體征；（4）不能解釋的肢體疼痛及骨痛等。視力、聽力異常等?；颊甙Y狀呈進行性加重。所以，當發(fā)現(xiàn)孩子有相類似的癥狀時，一定要想到患遺傳性疾病的可能。長期以來，多數(shù)溶酶體貯積癥等遺傳性代謝病缺乏有效的治療方法，只能進行對癥治療。隨著生物技術的發(fā)展，國際生物制藥公司已研發(fā)、上市了一些遺傳代謝病的特效治療方法——酶替代療法。目前，酶替代療法已可以治療至少6種溶酶體貯積癥，這些藥物的治療原則是特異性地補充體內由于遺傳缺陷造成缺乏的代謝酶，以保持體內某種底物代謝的平衡。但早期診斷、早期治療，特別是在癥狀出現(xiàn)前開始治療，對提高生存質量至關重要，國外已將溶酶體貯積癥的酶學檢測用于新生兒期及產前篩查診斷。本文系任曉暾醫(yī)生授權好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經授權請勿轉載。2011年08月10日
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顧衛(wèi)紅醫(yī)師 北醫(yī)三院 神經內科 遺傳病給患者帶來軀體不適的同時，明顯影響他們的心態(tài)，在我曾接觸的患者中，絕大部分處于焦慮無助的狀態(tài)，雖然不可能做到感同身受，但我對此非常理解。如果一個人得知自己患有某種迄今沒有特異治療方法的疾病而不擔憂，那么他（她）肯定還有其他精神疾病。大部分遺傳病尤其是顯性遺傳病并非出生時就發(fā)病，很多要到成年期才會有感覺，但是在發(fā)病之前和病程初期的很多年中，盡管并不影響生活質量，但是患者往往由父代的情形聯(lián)想到自身，感覺好像有一把“達摩克利斯劍”懸在頭頂之上，總是處于一種憂慮狀態(tài)難以自拔。很多患者更為自己的后代擔心?？梢赃@樣講，由遺傳病所引起的這種種煩惱對患者的危害要大于疾病本身。這些就是患者和醫(yī)生需要共同面對的現(xiàn)實，但我想告訴遺傳病患者一些你們可能不了解的事。隨著科學的進展，遺傳病的概念產生了深刻的改變。經典的遺傳病指單基因病，即某種基因突變肯定會引起一定的臨床表型，如脊髓小腦共濟失調（SCA），目前已經定位了超過30個基因位點（知道了這些基因在染色體上的位置），克隆了其中17種致病基因（知道了這些基因的結構），其中SCA3為最常見的類型，目前國內已診斷近千個SCA3家系。正是由于單基因病的病因學研究相對簡單，人們才對它們有比較明確的認識。然而，遺傳因素與疾病的關系遠不止于此。隨著人類全基因組計劃的逐步實施，人們認識到幾乎所有的疾病均與遺傳有關，只是程度不同而已，而研究的難度也完全不同。即使是單基因病，其研究難度也遠遠超出大多數(shù)人的想象。由于我們研究組開展了15種神經遺傳病的基因學檢測，經常有患者和家屬向我咨詢：是否沒有發(fā)現(xiàn)突變就意味著不是遺傳??？我總是要耐心地向他們解釋：并不是這樣，我們沒有發(fā)現(xiàn)突變，可能是因為致病基因不在我們檢測的范圍。與此同時，我也經常感覺到一種無奈，為什么我們不能進行所有致病基因的檢測呢？這要提到基因檢測與普通檢驗的巨大差異。每個人幾乎都到醫(yī)院檢查過身體，作血常規(guī)和肝腎功能等檢測，抽血后經過1-2天就能得到結果，這些化驗均是基于簡單的化學反應，且?guī)缀跞繉崿F(xiàn)自動化。而基因學檢測的難度要遠遠大于此。盡管已經獲得人類基因組序列，但是由30億個堿基對組成的序列中所蘊含的秘密卻遠沒有被揭示，也許永遠不可能被徹底揭示。在大自然面前，人類實在是太渺小了。人類基因組是由23對染色體（共46個）所構成，預計含有5-10萬個基因。每一個染色體皆含有數(shù)百個基因，在基因與基因之間，是調控序列和非編碼DNA序列。最大的染色體約含有2億5千萬個堿基對，最小的則約有3800萬個堿基對。這些染色體通常以細絲狀存在于細胞核內，若將單一細胞內的染色體拉成直線，大約有 6英尺長（1英尺=30.48公分）。而我們身體內到底有多少細胞呢？據(jù)科學家粗略地估計，大約是500－600兆個。經過全世界科學家的不懈努力，目前克隆的基因已超過3萬個，而其中已發(fā)現(xiàn)功能的只有1萬余個。因此大量新基因及其蛋白功能還有待發(fā)掘。針對某一類臨床表型如共濟失調，可能有多種致病基因，這就是遺傳異質性；而來自不同家系的患者即使攜帶同一種致病基因，其臨床表現(xiàn)也經常不同，這就是臨床變異性。而我們要進行基因檢測，只能基于序列已知的基因，即便是這樣也僅能檢測基因內部的編碼序列。有些基因比較小，突變種類單一，易于檢測，比如SCA3；而更多的基因較大且突變可達數(shù)百種，需將全部編碼序列進行測序才能檢測突變，即使這樣還不能排除大片段的突變和調控區(qū)的突變。這些是基于目前的科學水平人們可以預見的情形，還有更多的想像不到的問題。了解了這些信息，是否就能理解基因檢測的難度了呢？實際上還有一座更高的山在等著我們。從遺傳學角度來看，人類的疾病分為3種：染色體病、單基因病和多基因病，其發(fā)病率存在很大差異（下圖）。目前認為高血壓、糖尿病、腫瘤、高脂血癥、腦卒中、帕金森病、老年癡呆等常見多發(fā)病均可歸于多基因病，由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用而致病。對于這些疾病來講，某一個基因可能僅發(fā)揮很小的作用，多種基因的組合將明顯提高發(fā)病風險。在今天這樣一個全球性環(huán)境危局中，大量的環(huán)境致病因素在起作用，而人們對此卻束手無策。對于大部分疾病來講，復雜的遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的組合已遠遠超出人們的想象力和理解力。那些散發(fā)性疾病看似偶然，其實是由很多的必然所組成。以遺傳因素為橫坐標，環(huán)境因素為縱坐標，所有疾病均位于第一象限中（下圖）。如此看來，在蕓蕓眾生頭頂上懸著多少把“達摩克利斯劍”呢？絕大多數(shù)人是否仍在渾然不覺中坦然地生活呢？借用一句話：無知者無畏，此處的“無知”并不是指某一個人，而是指我們人類。清醒往往會使人痛苦，對于某些簡單的單基因病來講，基于目前的研究水平已經可以發(fā)現(xiàn)病因。但明確診斷對于患者及其家庭是否真正有益？是否給他們造成了心理壓力？我們有時也在反思這一問題，并不主張家系中沒有疾病表現(xiàn)的未成年人進行基因檢測。期望那些經過基因檢測診斷明確的患者清醒后能夠釋然，由于自己的疾病比較簡單，無知的人類才會有所發(fā)現(xiàn)。這絕不是安慰，這是事實。同時請記住，全世界的醫(yī)生和科研人員從未間斷過對于疾病的研究，一直在不懈地探索各種可能的治療方法，當然在這一過程中也很需要患者的理解和支持。釋然并不意味著放棄，每個人的一生都要面對這樣或那樣的壓力和挑戰(zhàn),人生就是一個不斷追求的過程。疾病只是人生的一部分，別讓它肆意占據(jù)你的全部生活?？催^“2012”后，就別再擔心2012年后自己會怎樣了；看過“唐山大地震”后，就應當慶幸我們腳下的大地此刻是如此的平靜。好好活著，珍惜每一天，做自己喜歡的事，做有益于別人的事。我想對遺傳病患者說，其實你并不孤獨，在大自然面前我們都是一樣的。 博客鏈接：顧衛(wèi)紅－神經遺傳研究室 http://blog.sina.com.cn/guwhjane2010年07月29日10898
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