血液病患者幾乎都有口腔問(wèn)題，如牙齦炎癥和出血，粘膜潰瘍/血泡，口腔真菌感染，舌乳頭萎縮和味覺(jué)異常。常見(jiàn)原因：1 白細(xì)胞減少/粒細(xì)胞減少和缺乏白細(xì)胞減少：外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4000×109/L，或者中性粒細(xì)胞<1500×109/L，為白細(xì)胞減少，粒細(xì)胞減少；中性粒細(xì)胞<500×109/L，為粒細(xì)胞缺乏癥。在上述情況時(shí)，引發(fā)口腔粘膜炎和潰瘍，且發(fā)反復(fù)發(fā)作，難以治愈。常見(jiàn)的繼發(fā)感染首先是病毒感染，會(huì)加重粘膜炎癥和潰瘍。咽部和扁桃體常見(jiàn)是細(xì)菌和真菌感染，引發(fā)高熱，喉頭腫痛，吞咽困難等。嚴(yán)重免疫功能低下合并的感染會(huì)引發(fā)牙齦壞死，粘膜潰爛，局部滲血和出血（見(jiàn)于爆發(fā)型重型造血功能衰竭、剝脫性皮炎等）。2 凝血機(jī)制異常血小板減少是最常見(jiàn)原因，還有凝血止血機(jī)制異常。牙齦、粘膜易滲血出血不止，形成血泡和潰瘍（血泡破潰后）?？谇淮植谑澄锞捉乐信c牙齦、粘膜的摩擦和擠壓引發(fā)出血和血泡。3 藥物毒性非常多的血液疾病用藥損傷粘膜組織，如常見(jiàn)各類化療藥物。藥物應(yīng)用后影響食欲或者營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收代謝，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良，葉酸維生素和鐵等微量元素缺乏。常用對(duì)策：每日早晚行口腔檢查。食物柔軟，避免口腔黏膜損傷。保持口腔清潔，三餐后(在吃飯后5分鐘內(nèi))和睡前刷牙。三餐之間少吃零食，保持牙齦縫隙干凈。溫水浸泡牙刷，可軟化刷毛。合適的漱口水。口腔癥狀，盡快找出原因和治療。當(dāng)然，積極有效地控制血液病才會(huì)有良好的治療效果。

華氏巨球蛋白血癥（Waldenstrm macrogloulinemia，WM）是一種慢性淋巴系統(tǒng)增殖性疾病，以血中出現(xiàn)異常增多的單克隆IgM和骨髓中淋巴樣漿細(xì)胞浸潤(rùn)為主要特征，并伴有貧血、出血、高粘滯綜合征等一系列臨床表現(xiàn)。通常累及骨髓、淋巴結(jié)及脾臟，節(jié)外受累較為少見(jiàn)，好發(fā)于中老年，人群發(fā)病率約為5/1,000,000，男性多于女性，白種人常見(jiàn)。常表現(xiàn)為組織浸潤(rùn)癥狀：B癥狀、貧血、血小板減少、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大；血液中單克隆IgM相關(guān)癥狀：高粘滯血癥、神經(jīng)系統(tǒng)異常、腎臟異常、淀粉樣變性、視網(wǎng)膜病、出血傾向（鼻/口腔慢性滲血）、冷球蛋白血癥等。診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：1．血清中檢測(cè)到單克隆性的IgM（不論數(shù)量）。2．骨髓中漿細(xì)胞樣或漿細(xì)胞分化的小淋巴細(xì)胞呈小梁間隙侵犯（不論數(shù)量）。3．免疫表型：CD19 （+），CD20 （+），sIgM （+），CD22（+），CD25（+），CD27（+），F(xiàn)MC7（+），CD5（+/-），CD10（-），CD23（-），CD103（-）。10%~20%的患者可部分表達(dá)CD5、CD10、或CD23，此時(shí)不能僅憑免疫表型排除WM。4．除外其他已知類型的淋巴瘤。5．有研究者報(bào)道MYD88 L265P突變?cè)赪M中的發(fā)生率高達(dá)90％以上，但其陽(yáng)性檢出率與檢測(cè)方法和標(biāo)本中腫瘤細(xì)胞的比例等有關(guān)，MYD88 L265P突變也可見(jiàn)于其他小B細(xì)胞淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤等。因此MYD88 L265P突變是WM診斷及鑒別診斷的重要標(biāo)志，但非特異性診斷指標(biāo)。本病需要和IgM-MGUS、IgM相關(guān)性疾?。ㄏ嚓P(guān)冷球蛋白血癥、淀粉樣變性、冷凝素病，周圍神經(jīng)病等）、IgM型多發(fā)性骨髓瘤（MM）、小B細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL, MZL, MCL, FL）相鑒別。治療指征：無(wú)癥狀的WM患者不需要治療。WM治療指征為：B癥狀；癥狀性高黏滯血癥；周圍神經(jīng)病變；器官腫大；淀粉樣變；冷凝集素病；冷球蛋白血癥；疾病相關(guān)的血細(xì)胞減少（HGB≤100 g/L、PLT <100 × 109/L ）；髓外病變，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變（Bing-Neel綜合征）；巨大淋巴結(jié)；或有證據(jù)表明疾病轉(zhuǎn)化時(shí)。單純血清IgM水平升高不是本病的治療指征。若血細(xì)胞減少考慮是自身免疫性因素所致，首選糖皮質(zhì)激素治療，若糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效，則針對(duì)原發(fā)病治療。治療：常用藥物有CD20單抗、硼替佐米、COP-CD20單抗，苯達(dá)莫司汀、克拉屈斌、苯丁酸氮芥、BTK抑制劑。其中，苯達(dá)莫司汀、克拉屈斌、苯丁酸氮芥具干細(xì)胞毒性。1．伴有癥狀性高黏滯血癥、冷球蛋白血癥的患者，建議先行血漿置換2~3次后續(xù)以化療。并避免直接應(yīng)用CD20單抗化療，建議先以硼替佐米或氟達(dá)拉濱為主的方案降低IgM水平，再考慮應(yīng)用含CD20單抗的方案或其他方案化療。2．主要癥狀為WM相關(guān)的血細(xì)胞減少或器官腫大者，首選含R為基礎(chǔ)的方案化療，如RCD（利妥昔單抗＋環(huán)磷酰胺＋地塞米松）方案或苯達(dá)莫司汀+R，可以較快降低腫瘤負(fù)荷。3．伴有IgM相關(guān)的神經(jīng)性病變患者，首選含R的方案化療，應(yīng)避免使用有潛在神經(jīng)毒性的藥物如長(zhǎng)春新堿、硼替佐米和沙利度胺等。4．雖然R-CHOP方案仍是被推薦方案，但蒽環(huán)類藥物在WM中的地位受到質(zhì)疑，有研究結(jié)果顯示R-CVP（環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春新堿，潑尼松）或R-CP（環(huán)磷酰胺，潑尼松）方案與R-CHOP療效相當(dāng)，不良反應(yīng)發(fā)生率更低。5．氟達(dá)拉濱聯(lián)合利妥昔單抗治療的有效率達(dá)95%，環(huán)磷酰胺的加入似乎并不增加療效，反而增加不良反應(yīng)的發(fā)生。6. ASCT在WM中的適應(yīng)證并不十分明確，有研究結(jié)果顯示ASCT可延長(zhǎng)部分患者的總生存時(shí)間?？紤]行ASCT的患者應(yīng)盡可能避免應(yīng)用干細(xì)胞毒性藥物，以免影響造血干細(xì)胞的采集。異基因造血干細(xì)胞移植僅在年輕、病情進(jìn)展較快，或者多次復(fù)發(fā)、原發(fā)難治且一般狀況較好的患者中選擇性進(jìn)行。維持治療利妥昔單抗維持治療在WM中的地位尚不明確，有研究表明部分患者可能獲益，對(duì)于考慮進(jìn)行維持治療者，可選擇利妥昔單抗375 mg/m2，每3個(gè)月1次，連用2年。新藥治療近年來(lái)在WM中開(kāi)展的新藥試驗(yàn)較多，包括新型抗CD20單抗奧法木單抗（Ofatumumab），新一代蛋白酶體抑制劑卡非佐米（Carfilzomib ），mTOR抑制劑依維莫司（Everolimus），新一代BTK抑制劑澤布替尼。中樞侵犯（Bing-Neel綜合征）患者的治療中樞侵犯是WM一種罕見(jiàn)的并發(fā)癥，中位發(fā)生時(shí)間為診斷WM后3~9年不等，表現(xiàn)多樣，常見(jiàn)的癥狀包括四肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能障礙、神志狀態(tài)改變和顱神經(jīng)麻痹，可侵犯腦實(shí)質(zhì)或腦軟膜。個(gè)案報(bào)道顯示氟達(dá)拉濱、苯達(dá)莫司汀、依魯替尼等治療有效，ASCT也是一種有效選擇。新一代強(qiáng)效BTK抑制劑澤布替尼最新研究（ASPEN研究）數(shù)據(jù)顯示：澤布替尼相較于伊布替尼，在治療復(fù)發(fā)/難治性華巨球蛋癥（WM）的療效與安全性上具有一定優(yōu)勢(shì)，且使用澤布替尼單藥治療MYD88野生型WM同樣獲得了良好的療效,隨訪17.9個(gè)月，澤布替尼治療ORR 80%，主要緩解率（MRR）為54%，VGPR率15.4%，12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期72.4%。澤布替尼相較于伊布替尼，在12 個(gè)的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率（89.7% vs 87.2%）和總生存（OS）率（97% vs 93.9%）上均展示出存延的趨勢(shì)。經(jīng)澤布替尼治療的患者，尤其獲得VGPR的患者，生活質(zhì)量較伊布替尼組改善更明顯。隨著時(shí)間的推移，澤布替尼組比伊布替尼組IgM降低的程度更深且持久（P=0.04），意味著對(duì)于病情較重的WM患者，或能獲得更深、更持久的緩解。且對(duì)于CXCR4突變，澤布替尼在CXCR4患者中具有較的VGPR/CR率（40%），而伊布替尼在CXCR4野型和突變型患者群中的療效相差較（VGPR/CR率：44%vs10%）。為進(jìn)一步驗(yàn)證澤布替尼在中國(guó)初治及復(fù)發(fā)進(jìn)展華氏巨球蛋白血癥的有效性及安全性，我中心設(shè)計(jì)了一個(gè)單臂、前瞻性真實(shí)世界臨床試驗(yàn)（注冊(cè)臨床實(shí)驗(yàn)編號(hào)：ChiCTR2000038140）。入選標(biāo)準(zhǔn):1. 年齡大于等于18歲。2. 新診斷和復(fù)發(fā)進(jìn)展WM患者（符合IWWM共識(shí)小組標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)），病理報(bào)告支持WM診斷，預(yù)期壽命至少4月。排除標(biāo)準(zhǔn)：1.伴有WM相關(guān)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。2.具有疾病轉(zhuǎn)化的證據(jù)。3. 當(dāng)前活躍的具有臨床意義的重要心血管疾病，例如失控的心律失常，高血壓，充血性心力衰竭，紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）功能分類定義的任何3級(jí)或4級(jí)心臟病，或篩查后6個(gè)月內(nèi)的心肌梗塞病史；QTcF延長(zhǎng)（QTc> 480毫秒）或其他嚴(yán)重的ECG異常，包括II型房室（AV）房室傳導(dǎo)阻滯或3級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯；與WM無(wú)關(guān)的心臟，肺臟及肝臟等重要臟器功能嚴(yán)重異常（心臟射血分?jǐn)?shù)低于50%，慢性呼吸系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的一氧化碳彌散能力低于預(yù)計(jì)值50%，血清膽紅素水平超過(guò)2mg/dl， 或者ALT或AST水平高于正常上限2.5倍， ）。4.對(duì)澤布替尼成分過(guò)敏者。

陳伯又中風(fēng)住院了。家住白云區(qū)的陳伯，今年70歲，2016年初曾因突發(fā)頭暈、一側(cè)肢體乏力入住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。經(jīng)檢查頭顱MR等，被診斷為腦血栓形成。經(jīng)留醫(yī)1月余，好轉(zhuǎn)出院。2019年底，陳伯又因頭暈、肢體乏力到我院神經(jīng)內(nèi)科求醫(yī)，復(fù)查MR，提示腦血栓形成再發(fā)。主管醫(yī)生留意到其血分析異常，經(jīng)請(qǐng)血液科專家會(huì)診，考慮骨髓增殖性疾患，后復(fù)查血分析，血小板計(jì)數(shù)970×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.2×109/L，查骨髓穿刺等，確診為特發(fā)性血小板增多癥，經(jīng)中西醫(yī)聯(lián)合治療，病情緩解出院，至今病情穩(wěn)定，血常規(guī)、凝血功能等恢復(fù)正常。經(jīng)查對(duì)，其實(shí)，2016年在當(dāng)?shù)刈≡簳r(shí)，陳伯已出現(xiàn)白細(xì)胞和血小板增多，可惜未引起重視，未能更早地采取干預(yù)措施，以避免血管事件的反復(fù)發(fā)作。一般人都知道，高血壓、冠心病、動(dòng)脈硬化、高血脂或糖尿病患者很容易繼發(fā)中風(fēng)或心肌梗塞。其實(shí)，某些血液病患者，比起動(dòng)脈硬化、高血壓、高脂血癥等疾病患者，更容易反復(fù)發(fā)生中風(fēng)、心肌梗塞、肺栓塞或身體其它部位的血栓形成。這是因?yàn)橐恍╊愋偷难翰。缣匕l(fā)性血小板增多癥、真性紅細(xì)胞增多癥、骨髓纖維化、慢性白血病等骨髓增生性腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、易栓癥等慢性血液疾病，由于病人血液中的血球成份（血小板或紅細(xì)胞、白細(xì)胞等）或血漿成分（M蛋白或凝血因子）異常增多，血液處于高黏或高凝狀態(tài)，特別容易發(fā)生全身各部位的血栓栓塞，臨床可表現(xiàn)為腦梗塞、心肌梗塞、肺梗塞、脾梗塞、肢體動(dòng)脈或深靜脈血栓形成、腸系膜血栓形成等等。另外，還有一些嚴(yán)重的急性血液疾病或急慢性嚴(yán)重的出血性疾病，如高白細(xì)胞性急性白血病、睡眠性血紅蛋白尿、播散性血管內(nèi)凝血、血栓性血小板減少性紫癜、抗磷脂綜合征等等，因高黏和低凝狀態(tài)，在出現(xiàn)嚴(yán)重出血傾向的同時(shí)，也常常發(fā)生血栓栓塞性疾病。凡此種種，均屬于中醫(yī)學(xué)血瘀證范圍，應(yīng)當(dāng)根據(jù)辨證，采用活血化瘀法為基礎(chǔ)的治療法則，辨病辨證相結(jié)合，才能取得最佳療效。治療這些血液病，常用的活血化瘀方藥可根據(jù)血瘀的部位等選用血府逐瘀湯、通竅活血湯、身痛逐瘀湯、膈下逐瘀湯、四妙勇安湯、失笑散等，辨證配合祛瘀止血、益氣行氣、養(yǎng)陰?kù)顫?、清熱化痰、溫化寒痰、泄?jié)衢_(kāi)竅等法等，并根據(jù)需要適當(dāng)加用抗腫瘤的中藥。當(dāng)然，對(duì)于血液病并發(fā)的高黏高凝狀態(tài)，或高黏、低凝狀態(tài)，還應(yīng)堅(jiān)持中醫(yī)治療學(xué)標(biāo)本緩急的原則，急則治標(biāo)，活血化瘀、通絡(luò)緩急為先。緩則治本，需要強(qiáng)調(diào)積極治療原發(fā)病，包括酌情使用西醫(yī)西藥療法有效地抗腫瘤、降低血細(xì)胞數(shù)量、降低血黏度或糾正遺傳性易栓癥的基因缺陷，等等。只有原發(fā)病得到控制，導(dǎo)致凝血功能異常和血流動(dòng)力學(xué)改變的病理基礎(chǔ)得到控制，繼發(fā)血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)才能根本解決。標(biāo)本俱急者，則宜標(biāo)本同治。還需注意，出血、凝血功能是對(duì)立統(tǒng)一的矛盾，只有設(shè)法糾正出血、凝血功能的失衡，保證“營(yíng)行脈中、衛(wèi)行脈外”，陰平陽(yáng)秘，精神愉悅，氣血?jiǎng)蛘{(diào)，臟腑安和，血液運(yùn)行的正常與暢順，才能維持人體的健康與長(zhǎng)壽。