移植后并非一勞永逸，除了大家熟知的排斥反應(yīng)和感染之外，還有一個比較棘手就是移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病（post-transplantationlymphoproliferativediseases，PTLD）是發(fā)生在造血干細(xì)胞移植（HCT）或?qū)嶓w器官移植后的一類淋巴細(xì)胞異常增殖性疾病，疾病譜從良性改變到腫瘤性病變，死亡率高，顯著影響移植療效。PTLD主要發(fā)生于移植后2～6個月，尤以移植后3～4個月發(fā)生率最高。PTLD臨床表現(xiàn)多種多樣，患者可出現(xiàn)感染或免疫等其他原因無法解釋的發(fā)熱、咽炎、淋巴結(jié)腫大、肝脾大、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀甚至多器官功能不全等表現(xiàn)。PTLD診斷及病理分型診斷PTLD主要依據(jù)病理組織學(xué)檢查。必要的免疫組化（IHC）指標(biāo)包括：CD3，CD5，CD10，BCL6，BCL2，IRF4/MUM1，CD20，CD79a，PAX5，Ki-67，kappa，lambda。通過EBVLMP1或EBER-原位雜交（ISH）技術(shù)評估EBV感染情況（如果EBV-LMP1陰性，建議使用EBER-ISH）。通過Southernblot的EBV感染情況。PTLD病理分型為四大類：早期病變，包括反應(yīng)性漿細(xì)胞增生和傳染性單核細(xì)胞增多癥樣的PTLD；多形性PTLD，細(xì)胞形態(tài)多種多樣，可存在從B細(xì)胞至漿細(xì)胞各階段的細(xì)胞；單形性PTLD，單一形態(tài)的淋巴瘤細(xì)胞，如彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、外周T細(xì)胞淋巴瘤等；經(jīng)典霍奇金淋巴瘤樣PTLD。PTLD的診斷分級包括臨床診斷和確診。臨床診斷依據(jù)包括：外周血中EBV-DNA高載量；淋巴結(jié)或肝脾大或其他終末器官病變；缺乏合理的其他原因來解釋。確診依據(jù)包括：相關(guān)器官受累的臨床癥狀或體征；活組織檢查標(biāo)本檢測到EBV核酸或蛋白；組織病理學(xué)具有PTLD特征（淋巴發(fā)育過程受阻、存在單克隆或寡克隆淋巴細(xì)胞）。值得注意的是，診斷PTLD并不是一定要依靠EBV感染，有一部分PTLD患者是EBV陰性，且近年來這部分患者有增加趨勢。PTLD治療原則及方案推薦非破壞性病變（為B細(xì)胞型）患者的治療原則該類患者對減少免疫抑制（RI）治療的反應(yīng)是多變的，需要密切監(jiān)測患者情況。RI：降低鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（環(huán)孢菌素和他克莫司）的免疫抑制作用，停用抗代謝藥物（硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯），對于重癥患者，應(yīng)停止所有非糖皮質(zhì)激素的免疫抑制劑。對于減少免疫抑制后獲得完全緩解（CR）的患者，管理免疫抑制治療并使用PCR技術(shù)監(jiān)測患者EBV感染情況和移植器官功能；對于減少免疫抑制后獲得部分緩解（PR）或疾病進(jìn)展（PD）的患者，予以利妥昔單抗治療并PCR技術(shù)監(jiān)測患者EBV感染情況。單形性PTLD(B細(xì)胞型)患者的治療原則該類患者如果有可能選擇減少免疫抑制，和/或利妥昔單抗或免疫化療。對于治療后獲得CR的患者，根據(jù)組織學(xué)類型，請參閱適當(dāng)?shù)闹改线M(jìn)行隨訪。對于獲得PR或PD的患者，如果初始治療為減少免疫抑制，則應(yīng)換用利妥昔單抗或免疫化療治療；如果初始治療為利妥昔單抗單藥治療，則應(yīng)考慮免疫化療治療；如果初始治療為免疫化療，則參照BCEL-7選擇后續(xù)治療方案；有合適的臨床試驗建議參加臨床試驗；EBV特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞免疫治療（適用于由EBV驅(qū)動的疾?。?。多形性PTLD（B細(xì)胞型）患者的治療原則系統(tǒng)性多形性PTLD（B細(xì)胞型）患者，如果有可能選擇減少免疫抑制，和/或利妥昔單抗或免疫化療。局限期多形性PTLD（B細(xì)胞型）患者，如果有可能選擇減少免疫抑制，和受累野放療（ISRT）±利妥昔單抗或手術(shù)±利妥昔單抗或利妥昔單抗單藥治療。對于治療后獲得CR的患者，PCR檢測EBV情況或觀察或繼續(xù)進(jìn)行減少免疫抑制，或±利妥昔單抗維持治療（如果有可能），并監(jiān)測移植器官功能。對于獲得PR或PD的患者，免疫化療或臨床試驗或EBV特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞免疫治療（適用于由EBV驅(qū)動的疾病）。單形性PTLD(T細(xì)胞型)患者的治療原則對于單形性PTLD(T細(xì)胞型)患者除了減少免疫抑制外，沒有其他固定治療；可考慮多藥治療；自體造血干細(xì)胞移植可能不適用。經(jīng)典霍奇金淋巴瘤樣PTLD的治療原則對于經(jīng)典霍奇金淋巴瘤樣PTLD患者，治療原則及方案具體見霍奇金淋巴瘤NCCN指南。參考文獻(xiàn)NCCNGuidelinesVersion1.2021B-cellLymphomas.NCCN.org.大部分文字內(nèi)容轉(zhuǎn)自：良醫(yī)匯-腫瘤醫(yī)生APP”。?

2019年11月人民網(wǎng)：“9個月大造血干細(xì)胞移植患兒順利出倉，曾患罕見骨髓衰竭病”這是一則罕見病患兒造血干細(xì)胞移植的新聞。據(jù)了解，這名小患兒3個月大的時候，在醫(yī)院經(jīng)過多項檢查后，最終被確診為罕見的范可尼貧血，這種疾病不僅會導(dǎo)致發(fā)育異常、骨髓衰竭等癥狀，而且腫瘤發(fā)生風(fēng)險也會增高，唯一根治方式就只有造血干細(xì)胞移植。范可尼貧血(Fanconianemia，F(xiàn)A)是一種罕見的常染色體隱性遺傳性血液系統(tǒng)疾病，屬于先天性再生障礙性貧血。主要與基因組的不穩(wěn)定性有關(guān)。臨床表現(xiàn)為先天性發(fā)育異常、進(jìn)行性骨髓衰竭以及發(fā)生惡性腫瘤風(fēng)險增高。1927年，瑞士兒科醫(yī)生Fanconi首次報道了此病，并以其名命名。FA的發(fā)病率在不同種族、不同地區(qū)都有所不同。在亞洲人群中發(fā)病率約1/16萬，多發(fā)于兒童，通常在5～10歲起病，男女發(fā)病比例約1.2:1。國內(nèi)相關(guān)報道較少。1FA的病因FA是一種由基因突變或缺失導(dǎo)致DNA損傷后修復(fù)調(diào)節(jié)以及DNA鏈間交聯(lián)修復(fù)等多個過程異常。目前已發(fā)現(xiàn)至少19個基因，定位在不同的染色體上，根據(jù)不同的基因類型，可以分為多種亞型，不同的亞型癥狀的嚴(yán)重程度不同。其中最常發(fā)生突變的基因為FANCA、FANCC和FANCG，新的基因仍有可能被發(fā)現(xiàn)。2FA的病癥FA的主要癥狀包括各種發(fā)育異常、進(jìn)行性骨髓衰竭和腫瘤發(fā)生率增高，部分患者可無發(fā)育異?；蚬撬杷ソ弑憩F(xiàn)。1、發(fā)育異常通?；颊咭远喾N形體和智力發(fā)育異常，生長缺陷、異常皮膚色素沉著、上肢單側(cè)或雙側(cè)骨骼畸形、體格矮小、小頭畸形、聽力損失、外耳異常、眼部異常、泌尿生殖道畸形、內(nèi)分泌異常、先天性心臟缺陷、消化道異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常及面部畸形、脊柱畸形、頸部畸形及發(fā)育遲緩和(或)智力殘疾等。這些表現(xiàn)多為非特異性，拇指及上肢畸形較為特異。2、進(jìn)行性骨髓衰竭血液系統(tǒng)的異常是FA最嚴(yán)重的臨床特征。一項來源于國際FA登記處(IFAR)的大樣本研究顯示，截至40歲，90%的FA患者會進(jìn)展至骨髓衰竭，骨髓衰竭發(fā)生的中位年齡為7歲。血小板減少常出現(xiàn)于紅細(xì)胞和(或)中性粒細(xì)胞減少之前，并且與患者體內(nèi)胎兒血紅蛋白增多相關(guān)。3、腫瘤發(fā)生風(fēng)險增高包括血液系統(tǒng)惡性疾病及非血液系統(tǒng)惡性實體瘤。急性髓系白血病(AML)發(fā)生危險增加約500倍，50歲時AML累計發(fā)生率約13％，多發(fā)生于15～35歲。急性淋巴細(xì)胞白血病和淋巴瘤也有報道。實體腫瘤可以單發(fā)，也可多發(fā)，最常見的是鱗狀細(xì)胞癌(SCC)，尤其是頭頸部、肛門、生殖道的鱗狀細(xì)胞癌。FA患者相對普通人，出現(xiàn)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險是500～700倍，發(fā)病年齡20～40歲，50歲時發(fā)病率為50%。食道癌、宮頸癌、陰道癌風(fēng)險更高，分別為2000倍、3000倍和3000倍。其他還有肝細(xì)胞癌、肝腺瘤、腎母細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、纖維瘤、黑色素瘤、骨肉瘤等。3FA的檢查診斷通常以實驗室檢查、患者年齡和家族史為診斷標(biāo)準(zhǔn)，基因檢測可診斷分型。1、實驗室檢查①血象全血細(xì)胞減少是FA典型表現(xiàn)。大多先有血小板減少，逐漸發(fā)展為全血細(xì)胞減少。少數(shù)病例可能只有一系或兩系細(xì)胞減少。貧血可呈大細(xì)胞性。網(wǎng)織紅細(xì)胞減少。粒細(xì)胞可見中毒顆粒。②骨髓象與再生障礙性貧血相同。可有灶性增生，可出現(xiàn)巨幼樣幼紅細(xì)胞。骨髓體外干細(xì)胞培養(yǎng)示粒、紅系細(xì)胞集落減少。③生化改變約半數(shù)患兒出現(xiàn)氨基酸尿(多為脯氨酸尿)，胎兒血紅蛋白增多(5%～15%)。紅細(xì)胞長期存在(抗原)。④染色體異常外周血淋巴細(xì)胞培養(yǎng)作染色體分析可見斷裂、單體交換、環(huán)形染色體等畸變。姐妹染色體交換減少更具診斷意義。2、發(fā)病年齡大多兒童期起病，男孩以4～7歲、女孩以6～10歲發(fā)病者較多。3、家族史約10%～30%父母為近親結(jié)婚。4、基因測序分析基因檢測可用于FA的診斷及分型，而且可以發(fā)現(xiàn)新的突變基因及FA基因攜帶者。第二代高通量測序技術(shù)結(jié)合微陣列技術(shù)而衍生的目標(biāo)序列捕獲測序技術(shù)，可快速檢測FA的分子遺傳學(xué)突變。4FA相關(guān)治療主要以對癥治療來治療骨髓衰竭以及腫瘤，需要注意的是貧血嚴(yán)重時應(yīng)進(jìn)行輸血。1、骨髓衰竭的治療①雄激素：可以促進(jìn)造血，延長端粒長度。②粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)：可提高部分患者中性粒細(xì)胞計數(shù)。需警惕G-CSF刺激白血病克隆生長的風(fēng)險。③造血干細(xì)胞移植(HSCT)：是唯一的根治性治療。但患者發(fā)生實體瘤的高危風(fēng)險仍然存在，甚至在HSCT后增加。移植預(yù)處理方案需要考慮到FA患者對化療和放療敏感、耐受性差以及放療會增加移植后第二腫瘤發(fā)生率，盡量避免放療。④FA患者發(fā)生MDS或AML的治療仍然具有挑戰(zhàn)性，包括化療、造血干細(xì)胞移植和參加臨床試驗。FA患者對化療耐受性差，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的或不可逆的骨髓抑制。2、腫瘤的治療和監(jiān)測實體瘤的治療仍有賴于早期發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除治療。采用化療和放療治療，因毒性增加，可能出現(xiàn)致死性并發(fā)癥，目前還沒有明確的劑量減量方法，需要定期篩查和監(jiān)測。部分相關(guān)診療機(jī)構(gòu)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院白潔主任醫(yī)師、博士、碩士生導(dǎo)師擅長領(lǐng)域真性紅細(xì)胞增多癥、再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合癥、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、溶血性疾病、骨髓纖維化、原發(fā)性血小板增多癥、慢性粒細(xì)胞白血病等的診斷。北京協(xié)和醫(yī)院韓冰主任醫(yī)師、博士、博士生導(dǎo)師、教授擅長各種血細(xì)胞減少(包括再生障礙性貧血，骨髓增生異常綜合癥，陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥等)、骨髓衰竭性疾病、骨髓增殖性疾病。

一、?????病例患者，8歲女性，確診朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥2年余?；純?020年2月無明顯誘因出現(xiàn)復(fù)視，就診于聊城市人民醫(yī)院行頭顱MRI，示：斜坡左側(cè)骨源性占位。行CT示：左側(cè)巖尖部病變，骨質(zhì)病變，建議隨訪治療。2020年2月7日，上海長針醫(yī)院對于“胸12錐體”結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫組化結(jié)果：符合朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥。2020年3月下旬患兒出現(xiàn)腰背部疼痛，于聊城東昌婦幼保健院行胸腰椎MRI，示：T12及L5病變，T12相應(yīng)椎管狹窄。2020年5月6日于第二軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院行后路腰椎穿刺活檢術(shù)，術(shù)后病理提示：少量破碎軟骨、骨和血凝塊。2020年5月21日行后位胸腰椎復(fù)位固定+錐體活檢術(shù)，術(shù)后抗炎、脫水治療。從2020年6月24日至今共行化療20余次，方案：長春地辛3mgd1?；純夯熎陂g出現(xiàn)過肝功能損傷以及胃腸道反應(yīng)，持續(xù)口服中藥以及中醫(yī)膏方配合治療。刻下癥：患兒手指脫皮，胃腸不適較前明顯改善，偶有噯氣，納眠可，二便調(diào)。最近一次血常規(guī)：白細(xì)胞：7.4×109/L紅細(xì)胞：4.8×1012/L血紅蛋白：139g/L血小板：212×109/L1、????????中藥：荊芥穗9克????防風(fēng)9克?????蟬蛻15克??????地膚子15克白鮮皮10克??????赤芍15克???????川芎10克??????黃芪30克當(dāng)歸9克???????佛手10克???????延胡索10克??????川楝子6克甘草9克????????青果10克??????????????????????????????（7劑水煎服）2、????????中醫(yī)膏方：蛇舌草150克?????半枝蓮150克????蒲公英150克???重樓150克女貞子150克?????天冬150克??????麥冬150克?????白術(shù)150克補骨脂150克?????杜仲100克??????川續(xù)斷100克???枸杞100克茵陳100克???????醋山甲50克?????阿膠100克?????冰糖100克????????????????????????????二、?????分析1、概述兒童組織細(xì)胞增生癥是一組臨床表現(xiàn)差異極大、發(fā)病率又較低的疾病，臨床診斷及治療較為困難，其中大部分為非腫瘤性疾病。組織細(xì)胞增生癥起源于骨髓造血干細(xì)胞。后者在多種細(xì)胞生長因子的驅(qū)動下逐步分化為成熟單核-巨噬細(xì)胞及樹狀突細(xì)胞。完全分化成熟的組織細(xì)胞分布于全身各臟器組織中發(fā)揮它們的生理功能，位于不同部位的組織細(xì)胞被冠以各自特定的名稱，如在外周血中稱單核細(xì)胞，肝中稱為庫普弗細(xì)胞，在骨髓中稱為巨噬細(xì)胞，在皮膚中稱為朗格漢斯細(xì)胞。2、????????發(fā)病機(jī)制朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥為組織細(xì)胞增生癥1型。該病是一種異常抗原結(jié)合LC（朗格漢斯組織細(xì)胞）細(xì)胞后發(fā)生的LC良性增生性疾病，而局部細(xì)胞因子風(fēng)暴是導(dǎo)致局部組織細(xì)胞和骨骼破壞的主要因素。3、????????臨床表現(xiàn)朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥的特征性表現(xiàn)是骨骼破壞?？沙霈F(xiàn)在病程開始或在病程進(jìn)展中。任何骨骼均可受累，但以扁平骨受累最為多見，主要為顱骨破壞，其他如頷骨、乳突、長骨近端、肋骨和脊椎骨等也可受累?？蔀閱我换蚨喟l(fā)性骨損害。其次是皮疹，有50%左右的患兒于起病早期出現(xiàn)。主要分布于軀干、頭皮和耳后，也可見于會陰部。起病時為淡紅色丘疹，直徑2到3毫米，繼而呈出血性，或濕疹樣、皮脂溢出樣等，以后皮疹結(jié)痂、脫屑。出疹時有刺癢感覺，脫痂后留有色素脫失的白斑或色素沉著。各期皮疹可同時存在，常成批出現(xiàn)，一批消退，一批又起。外耳道溢膿也較常見，可能與外耳道組織細(xì)胞浸潤有關(guān)，常呈慢性反復(fù)發(fā)作，對抗生素不敏感。內(nèi)臟器官包括肺、肝、脾、垂體等也常受累。組織細(xì)胞在肝和脾竇浸潤可導(dǎo)致明顯肝大、肝功能異常和黃疸。肺部浸潤見于嬰兒，患兒常伴有咳嗽，當(dāng)合并呼吸道感染時，癥狀可急劇加重，可發(fā)生肺氣腫，甚至出現(xiàn)氣胸或皮下氣腫，導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡。垂體受累者約見15%的病例，可出現(xiàn)尿崩癥，生長障礙，但不一定有蝶鞍破壞。中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯較少見，但可以出現(xiàn)腦積水、腦神經(jīng)麻痹、僵直、痙攣、智力障礙等。椎弓破壞者常伴有肢體麻木，疼痛、無力、癱瘓，甚至大小便失禁。?根據(jù)典型的臨床綜合征可分為勒-雪綜合征、韓-薛-柯綜合征和骨嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫Ⅲ型。本例患兒屬于骨嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫（LCHⅢ型）為單純骨損害型。是本癥中預(yù)后最好的一型，多發(fā)于4-7歲小兒，但也可見于嬰兒或成年人，任何骨骼均可受累，但以顱骨、四肢骨、脊椎、骨盆最常見。病灶多為單發(fā)，也可多發(fā)，患者除骨骼病變外多無其他癥狀或僅有低熱。不少患兒在偶然（如體檢等）情況下或出現(xiàn)病理性骨折時才被發(fā)現(xiàn)。唯有脊椎病變的患兒，特別是發(fā)生椎弓破壞者，常伴有神經(jīng)壓迫癥狀，如肢體麻木、疼痛、無力、癱瘓，甚至大小便失禁成為疾病的主訴而就醫(yī)。但脊椎病變使容易漏診，應(yīng)全面檢查骨骼的變化。4、????????主要治療方法（1）局限病灶手術(shù)治療：病變局限的古嗜酸性肉芽腫應(yīng)采取手術(shù)刮除或切除。（2）放射治療：適用于孤立的骨骼病變，尤以手術(shù)刮除困難的部位如眼眶周圍、頷骨、乳突或負(fù)重后易發(fā)生骨折和神經(jīng)損傷的脊椎等部位，以及早期的垂體病變。（3）藥物治療：腎上腺皮質(zhì)激素為首選藥物，且多藥聯(lián)合治療不比單藥療效好，但對多臟器受累患者應(yīng)采用聯(lián)合化療。（4）免疫治療：胸腺肽或胸腺素，每次3~5mg皮下或肌內(nèi)注射,每周兩次,連用2~3個月，可與化療聯(lián)合使用，增加療效。（5）造血干細(xì)胞移植：采用聯(lián)合化療結(jié)合異基因造血干細(xì)胞移植可能是治療難治性LCH的發(fā)展方向。（6）新的治療方法：2-脫氧克福霉素；沙利度胺；CD52單克隆抗體；CD1a單克隆抗體;氮芥；環(huán)孢素、干擾素α等。（7）支持療法。5、中醫(yī)的優(yōu)勢與特點????本病中醫(yī)稱之為“流皮漏”，主要由于素體虛弱，肺腎陰虛，陰虛生內(nèi)熱，灼津為痰，阻于肌膚而發(fā)，或氣血不足，復(fù)感毒邪，致濕痰凝滯血脈而成。中醫(yī)主要分陰虛內(nèi)熱、痰瘀互結(jié)、氣血虧虛三個證型進(jìn)行治療；總的治法是養(yǎng)陰清熱，化痰軟堅散結(jié)，益氣養(yǎng)血。中醫(yī)講究“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”，該患兒皮膚脫皮發(fā)癢等癥狀均屬于中醫(yī)所說風(fēng)證的范疇。因此中藥用芥穗、防風(fēng)、蟬蛻、地膚子、白鮮皮祛風(fēng)勝濕，透疹止癢，可以很好的改善患兒皮膚瘙癢脫屑等癥狀。赤芍、川芎、當(dāng)歸黃芪具有益氣補血促進(jìn)氣血運行的功效，從根本上起到“血行風(fēng)自滅”的效果。佛手、延胡索、川楝子可以調(diào)達(dá)肝氣，肝氣條達(dá)則內(nèi)風(fēng)無以產(chǎn)生。以甘草和青果清熱解毒、調(diào)和諸藥，作為使藥。中醫(yī)膏方以重樓、白花蛇舌草、半枝蓮以及蒲公英清熱解毒散結(jié)，旨在攻邪，以減緩組織細(xì)胞增生等類似于中醫(yī)所講的太過之象，又以女貞子、天冬、麥冬滋陰增液，培補人體之本，使虛熱無從產(chǎn)生。補骨脂、醋山甲、杜仲、川續(xù)斷具有補腎填精，補骨生髓之功，有效改善患兒的骨質(zhì)破壞。茵陳、枸杞起到預(yù)防患兒肝功能損害的功效。中醫(yī)膏方與中藥湯劑配合使用標(biāo)本兼治，療效周全，在充分發(fā)揮中醫(yī)簡便驗廉的優(yōu)勢中給患者創(chuàng)造最大的福利。