王宏衛(wèi)主任出診時間：每周一、周二、周四、周六全天，石家莊市-人民醫(yī)院-范西路院區(qū)出診。地址：石家莊市長安區(qū)范西路36號，市人民醫(yī)院老院區(qū)。

【編者按】宮頸癌是全球女性第四大常見的惡性腫瘤，是導(dǎo)致女性癌癥死亡的主要原因之一。2018年我國宮頸癌新發(fā)病例將近11萬，死亡病例6萬。人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗接種是預(yù)防HPV感染的有效方法，是防控HPV感染相關(guān)疾病的一級預(yù)防措施，也是預(yù)防宮頸癌的有效措施。值此歲末年初之際，婦產(chǎn)科在線特別邀請到北京大學(xué)人民醫(yī)院魏麗惠教授就2021年宮頸癌疫苗研究進展進行盤點，并展望未來發(fā)展。我國女性HP感染的特在我國宮頸癌仍然是嚴重威脅女性健康的疾病。從新發(fā)病例和死亡病例來看，宮頸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，2018年達到將近11萬的新發(fā)病例和6萬的死亡病例。眾所周知，宮頸癌的發(fā)生與HPV感染密切相關(guān)，那我國女性感染HPV有哪些特點？（1）流行病學(xué)調(diào)查顯示，全國高危型HPV感染在人群中占比15.5%左右，各地區(qū)高低不均。同時也有一個問題需要引起關(guān)注，就是在醫(yī)院機會性篩查中，女性感染HPV的幾率相當高。據(jù)近兩年文獻報道，在醫(yī)院機會性篩查中，高危型HPV感染率高達19.9%~23%。（2）我國女性以單一高危型別HPV感染為主，占比73.3%左右。與西方國家不同的是，我國兩種高危型HPV感染率不到20%，三種高危型HPV感染率僅有8%。南美部分國家相關(guān)數(shù)據(jù)表明，該地區(qū)女性HPV單一型別感染率只有20%~50%。（3）我國人群高危型HPV感染呈雙峰狀，30歲之前達到高峰，即17~24歲處于性活躍時期為第一個高峰；到了40~44歲，第二個高峰出現(xiàn)，這與我國人群的習(xí)慣有關(guān)。由于我國HPV感染的高峰年齡不同，加上單一型別感染多見，成人使用疫苗也是可以從中獲益的。（4）與全球HPV感染特點相似，我國人群高危型HPV感染型別最高的是HPV16型和HPV18型。不論任一國家、地區(qū)或人種，這兩種型別的感染率最高，大約70%的宮頸癌與之相關(guān)。其次是HPV52型和HPV58型，我國人群宮頸癌發(fā)生于這兩種型別的比例大約占14%，這與其他西方國家的發(fā)病情況不太一樣，他們的發(fā)病率僅有7%。上述這些是我國女性感染HPV的特點。這也提示我國醫(yī)生在應(yīng)用HPV疫苗前，需先了解我國女性感染HPV的特點。國外HPV疫苗研究進展眾所周知，2006年HPV四價疫苗、2007年二價疫苗、2014年九價疫苗在國外上市；在我國2016年進口二價、2017年進口四價、2018年進口九價疫苗分別上市，2019年國產(chǎn)二價疫苗上市。HPV疫苗臨床應(yīng)用多年后國外數(shù)據(jù)匯總了26項研究，約7萬多名女性。數(shù)據(jù)表明，15~26歲女性接種疫苗后，經(jīng)過1.3~8年隨訪，發(fā)生宮頸癌的幾率從萬分之一百六十四下降至萬分之二，可以說這批人真正地從中獲益，基本沒有宮頸癌的發(fā)生。若不統(tǒng)計接種疫苗前是否有過HPV感染，我們發(fā)現(xiàn)宮頸癌和高級別病變即CIN2以上的發(fā)病率降低一半以上，從萬分之三百多下降至萬分之一百五。對于沒有感染過HPV的女性，其有效率達到90%以上，原位腺癌下降也達到90%以上。對于感染過HPV的年輕女性，癌前病變CIN3降低90%，CIN2下降63%。因此，無論當時是否感染HPV，接種疫苗都能從中獲益。這項數(shù)據(jù)也提示，接種疫苗可以非常好地預(yù)防宮頸癌和癌前病變的發(fā)生。其次，尤其是瑞典的一些大樣本研究，隨訪多年發(fā)現(xiàn)17歲以下的女孩接種疫苗后，CIN2以上病變和宮頸癌的發(fā)病率下降88%，而對于成年女性，24~45歲年齡段的發(fā)病率則下降了53%。所以說，疫苗接種時間越長，其效果愈加顯現(xiàn)。再者，對已經(jīng)接種疫苗的女性進行10~14年隨訪，發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)的抗體仍然維持在可以預(yù)防宮頸癌的水平。因此，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)顯示，在接種疫苗后的10~14年內(nèi)，仍能起到預(yù)防宮頸癌的作用。但由于疫苗在2006年才上市，到現(xiàn)在僅有14年，至于能作用多長時間，還需繼續(xù)觀察其是否能有效避免宮頸癌的發(fā)生。我國也做了進口疫苗10年左右的研究和國產(chǎn)疫苗的5年研究，發(fā)現(xiàn)抗體水平仍然存在，而防癌效果也正在隨訪當中。所以說，HPV疫苗有很好的應(yīng)用前景，即對于年輕女性，特別是小年齡女性，它確實可以有效預(yù)防宮頸癌。另外，對于特殊人群，尤其是艾滋病人群，接種HPV疫苗也可以有效預(yù)防宮頸高級別病變的發(fā)生。再者，宮頸高級別病變的女性，若曾經(jīng)接受過治療，其接種疫苗后的復(fù)發(fā)率比沒有接種疫苗的女性低得多。所以，接種疫苗對這些特殊人群是有益的。另外，對于一些如肝移植等器官移植的特殊女性，因為免疫力低下，也建議接種HPV疫苗。不能接種疫苗的人群包括短期內(nèi)備孕或已經(jīng)懷孕的女性，尤其是懷孕女性，孕期可能存在免疫反應(yīng)，因此，這類女性最好不要接種疫苗。當然，如果接種疫苗后發(fā)現(xiàn)意外懷孕，也沒必要終止妊娠，因為目前并沒有證據(jù)表明接種疫苗后發(fā)現(xiàn)意外懷孕的女性，繼續(xù)妊娠會對母親和孩子造成不良影響。以上這些就是當前國際上HPV疫苗的應(yīng)用進展，但臨床還需繼續(xù)觀察其效果。根據(jù)這些結(jié)果，WHO特別提出《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》。如果90%的15歲女孩接種疫苗，可以非常有效地預(yù)防宮頸癌，這也是我國現(xiàn)在正在探討如何實施的問題。各型別HPV疫苗預(yù)防宮頸癌的效果全球現(xiàn)有的HPV疫苗共有三種，分別是二價、四價和九價疫苗，除了這三種已經(jīng)進入到我國市場外，我國還有國產(chǎn)的二價疫苗。這四種疫苗均含有抗16型和18型的高危型HPV，眾所周知這兩種型別與宮頸癌的發(fā)生密切相關(guān)。對于其他一些型別，如四價疫苗的HPV6/11型，九價疫苗除了HPV6/11/16/18型外，還有HPV52/58/31/33/45型。HPV16/18型疫苗可以預(yù)防70%的宮頸癌，加上后五種后在我國大約能預(yù)防92%的宮頸癌，所以大家更愿意接種九價疫苗。要強調(diào)的一點是，上述這些預(yù)防效果實際上二價疫苗也是可以達到的，宮頸高級別病變的發(fā)生率從萬分之一百三十六下降至萬分之二，因此，不論接種哪種型別的疫苗，只要含有HPV16/18型就可以預(yù)防70%的宮頸癌，當然如果能接種上九價疫苗，可以預(yù)防92%的宮頸癌。但九價疫苗缺乏我國人群數(shù)據(jù)，目前只適用于16~26歲女性。現(xiàn)在我國也正在做九價疫苗的III期臨床試驗，等這些試驗數(shù)據(jù)出來后，也許可以擴大至9~45歲年齡段。但仍要提醒大家，早接種疫苗，早受益，早避免感染。國內(nèi)HPV疫苗研究及應(yīng)用情況實際上，我國的HPV疫苗研發(fā)是非?；钴S的，國產(chǎn)HPV疫苗現(xiàn)在有十幾家公司在研發(fā)生產(chǎn)，進入臨床試驗的疫苗也越來越多，現(xiàn)在已經(jīng)有國產(chǎn)的九價疫苗在進行臨床試驗。我國人口基數(shù)巨大，女性從9歲到45歲都可以接種，據(jù)此計算，大約6億人需要接種疫苗。基于這么龐大的數(shù)據(jù)，僅靠現(xiàn)有的進口疫苗和僅有的國產(chǎn)二價疫苗是遠遠不能滿足社會需求的，只有生產(chǎn)更多的疫苗，才能使廣大女性獲益。但從疫苗的研發(fā)到應(yīng)用于人群是一個漫長的過程，要研究疫苗的有效性，觀察其預(yù)防程度和安全性等。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局的規(guī)定和我國現(xiàn)在的疫苗研發(fā)狀況，再過5~10年可能會有不少國產(chǎn)疫苗生產(chǎn)出來，適應(yīng)于我國女性的需求。HPV疫苗未來研究及展望事實上，現(xiàn)在活躍的基本是預(yù)防性疫苗。如上述所說，從國外成功研發(fā)的三種疫苗到國產(chǎn)的二價疫苗，期待未來有更多的疫苗上市。再一個就是治療性疫苗，迄今為止沒有一種非常有效的方法可以更好地治療HPV感染，但疫苗的研發(fā)也在進行當中。隨著對病毒認識的加深，也期待未來會有更多的治療性疫苗問世，以便于更好地消除宮頸癌。另外，在宮頸癌疫苗宣傳擴大的情況下，還需特別強調(diào)宮頸癌的篩查問題。疫苗存在一定局限性，只是局限于對抗幾種病毒型別，但高危型HPV有13種，中危型有5種，均可能導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生。其次，由于HPV疫苗屬于預(yù)防性疫苗，已經(jīng)感染的成年女性并不會因為接種疫苗就能成功清除病毒。這些人在感染HPV后，其感染情況可能還在繼續(xù)發(fā)展，還可能因為已感染的病毒導(dǎo)致宮頸癌及癌前病變的發(fā)生。所以，有些女性會有疑問，“為什么接種疫苗還會出現(xiàn)這種問題”，這是因為在接種疫苗前并沒有檢查是否已感染HPV。所以，從這一點來講，這些人也需要通過宮頸篩查來發(fā)現(xiàn)可能因感染導(dǎo)致的病變。對于治療后的女性，接種HPV疫苗可以預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，但不等于絕對預(yù)防。因此，基于以上幾點，不管如何，女性都應(yīng)該堅持篩查。此外，還需強調(diào)的是，女性45歲以后便不再接種疫苗，這時堅持篩查就顯得尤為重要。我們在臨床上可以看到，宮頸癌的患病年齡大多在45歲以后，有些甚至到六十多歲，所以對于這一類女性一定要強調(diào)篩查的重要性。由此，也特別呼吁廣大女性，要知道篩查，愛惜生命。我們時常可以看到，不少宮頸癌患者由于不了解篩查，不把小病放心上，最終導(dǎo)致癌變并危及生命。因此，再次呼吁廣大女性，即使接種了HPV疫苗，也要定期進行宮頸癌篩查！魏麗惠教授魏麗惠，北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科教授、北京大學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)系名譽主任、中國醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科分會副會長、中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會陰道鏡和宮頸病理學(xué)分會（CSCCP）主任委員；國際陰道鏡和宮頸病理聯(lián)盟（IFCPC）教育委員會委員；美國陰道鏡和宮頸病理學(xué)會（ASCCP）成員；《中華婦產(chǎn)科雜志》副總編輯、《中國婦產(chǎn)科臨床雜志》主編等。獲多項國家教育部、中華醫(yī)學(xué)會、中華預(yù)防學(xué)會、北京市等科學(xué)技術(shù)一、二、三等獎；及中國醫(yī)師協(xié)會第三屆中國醫(yī)師獎等。

目前宮頸癌是唯一病因明確、可以早期防御和治療、甚至可以徹底根除的癌癥，99%的宮頸癌與高危型HPV感染相關(guān)，因為發(fā)現(xiàn)高危型HPV的持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生的必要條件，德國的Hausen教授2008年獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。疫苗接種后，人類的免疫系統(tǒng)會產(chǎn)生保護性抗體，這種抗體存在人的體液之中，HPV病毒一旦出現(xiàn)，抗體會立即作用，并將其清除。HPV疫苗是人類第一個預(yù)防惡性腫瘤的疫苗，但它有特定的適用年齡及有效的覆蓋范圍。二價疫苗，可以預(yù)防HPV16、18型感染引起的宮頸癌。四價疫苗可以預(yù)防HPV16、18、6、11。九價疫苗可以預(yù)防HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58型的感染，理論上可以預(yù)防90%的HPV感染。二價疫苗推薦的接種年齡：9-25歲。四價疫苗推薦的接種年齡：20-45歲。九價疫苗推薦的接種年齡：16-26歲。

中國國家癌癥中心2020年最新發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，全國新發(fā)宮頸癌10.6萬例，死亡4.77萬例。在女性所有的癌癥排名中，宮頸癌發(fā)病率已上升至第六位，在15-44歲女性中排名更是排在第三位。HPV疫苗作為目前唯二能“預(yù)防”癌癥的疫苗。 ? 那么，關(guān)于HPV疫苗，你了解多少呢？ 01 每個女人都要打HPV疫苗嗎？ ? 答：HPV疫苗對沒有性生活的女性是最好的，因為2價、4價、9價這三種疫苗已經(jīng)引進到國內(nèi)了，現(xiàn)在可以應(yīng)用。應(yīng)用以后，認為可以減少90%宮頸癌發(fā)病率，是比較好的。但不是所有的女性都能夠用藥，特別是9價疫苗，只適用于16-26歲之間的女性，超過45歲的女性，2價和4價的疫苗也是不能再注射了，因為有禁忌。2價疫苗適用于9-45歲之間的女性。有人說檢查時發(fā)現(xiàn)HPV有感染，疫苗還能打嗎，也是可以打的，并且對疫苗里HPV病毒有預(yù)防作用。 ? 02 二價、四價、九價HPV疫苗有什么不同？如何選擇？ 答：國產(chǎn)的馨可寧是2價疫苗，針對的是16、18兩種高危型HPV病毒。要說區(qū)別，主要是接種的次數(shù)和價格不同。進口的2價需要接種3針；國產(chǎn)的馨可寧，9～14歲接種2針，15歲以上接種3針。進口2價疫苗單支價格約600元，接種完畢需要花費1800元左右；國產(chǎn)的馨可寧單支價格329元，接種兩針需要花費658元，接種3針需要花費987元。便宜了將近一半，有明顯的價格優(yōu)勢。 二價疫苗＝HPV16、18（約70%的宮頸癌） 四價疫苗＝HPV16、18、6、11（約90%的生殖器疣和后兩者有關(guān)） 九價疫苗＝四價疫苗＋HPV31、33、45、52和58（約19%的宮頸癌和這五種高危亞型相關(guān)） 看到這兒，您是否有疑問：這擺明九價好于四價好于二價。實際上，疫苗沒有那么簡單。其一，研究證明二價疫苗，還可以對HPV16/18外的亞型產(chǎn)生保護作用，這叫“交叉保護”；其二，疫苗能否產(chǎn)生100%的保護作用？理論上，九價疫苗能保護89%的和宮頸癌相關(guān)的HPV感染，但保護作用并非100%。 ? 一看年齡！ 目前，我國內(nèi)地不同年齡女性可以接種到的HPV疫苗種類如下圖： ? ? 在什么年齡段內(nèi)，就只能打該年齡段內(nèi)的疫苗。建議盡早接種。這里的N歲，是指年滿N周歲生日到N+1周歲生日的前一天，以此類推。 ? 二看供應(yīng)！ ? 如果有接種需求，請盡早向當?shù)氐囊呙缃臃N門診咨詢各類HPV疫苗的供應(yīng)及預(yù)約情況。一般來說，目前二價HPV疫苗比較充足，四價和九價HPV相對緊缺。 ? 在年齡符合的前提下，能打到什么就打什么，不要挑，不要等！接種疫苗就是為了“預(yù)防”疾病，就是在和疾病的發(fā)生“賽跑”。畢竟，你永遠不知道，感染病毒和疫苗產(chǎn)生的抗體，哪一個會先來。如果刻意等待、盲目追求更高價的HPV疫苗，可能會讓自己錯過最好的接種時機。 ? 三看需求！ ? 如果您當?shù)馗黝怘PV疫苗都供應(yīng)充足，任您挑選，那么恭喜您！ ? ①只擔心自己會得宮頸癌：二價HPV疫苗的性價比最高。 ? ②除了宮頸癌還想預(yù)防生殖器疣+不差錢：選擇四價HPV疫苗。 ③追求最好的保護效果+真的不差錢：選擇九價 HPV 疫苗。 ? 03 怎么打？ 答：不論是幾價疫苗，都需要打三針： 2價：第一針隨時打，第二針間隔1個月打，第三針與第1針間隔6個月打（與第2針間隔5個月），遵循016規(guī)律。 4價和9價：第一針隨時打，第二針間隔2個月打，第三針與第1針間隔6個月打（與第2針間隔4個月），遵循026規(guī)律。 注射期間，一般沒有不良反應(yīng)或者副作用，有可能會出現(xiàn)打完局部紅、腫、痛、麻等不適情況，無須擔心。 ? 04 沒有性行為就不會感染，是不是就不用接種疫苗？ 答：HPV病毒是主要靠性傳播的病毒，但并非只有“性交”才能傳播。伴侶間的邊緣性行為，以及日常生活中一些間接接觸也可能導(dǎo)致感染，比如使用了患者被污染的內(nèi)褲、毛巾、坐便器等等。 雖然間接接觸導(dǎo)致的感染幾率比較小，但還是建議接種HPV疫苗，多一層保護總不是壞事。更何況，在發(fā)生性行為前接種疫苗效果是最好的。 ? 05 已經(jīng)接種過四價HPV疫苗了，還可以再接種九價嗎？ 答：建議使用同一種HPV疫苗完成所有的劑次。國外研究表明，已全程接種過四價疫苗的女性，再接種九價疫苗是安全的，并且之前接種的四價疫苗不會干擾后續(xù)接種九價HPV疫苗的效果。 ? 06 接種疫苗是否百分百安全？ 答：宮頸癌疫苗已上市10余年。大部分人只出現(xiàn)輕微的副反應(yīng)，主要表現(xiàn)為局部皮膚紅疹、腫脹、疼痛、淋巴結(jié)腫大或者發(fā)生過敏反應(yīng)等，但近年來，再多個國家和地區(qū)，包括中國香港，都有報道嚴重不良反應(yīng)，如軀體疼痛、感覺異常、記憶障礙甚至出現(xiàn)癱瘓和死亡等。國家藥監(jiān)局將會同國家衛(wèi)健委，對疫苗的流通、配送和使用各環(huán)節(jié)加強監(jiān)督檢查，做好不良反應(yīng)監(jiān)測工作，確保公眾接種安全。而另一方面，HPV疫苗的長期安全性問題，仍需進一步隨訪觀察，待時間告訴我們答案。 ? 07 接種疫苗是否一勞永逸？ 答：很遺憾，并不是! 1）疫苗僅能覆蓋幾種亞型；HPV亞型的分布有地域差異。 2）是否完全起效？缺少評估疫苗效果的可靠指標。HPV疫苗滴度水平和保護能力是否相關(guān)？目前還沒發(fā)現(xiàn)。 3）疫苗的預(yù)防保護作用能維持多久？對于這個問題，科學(xué)家和醫(yī)生都沒法給出一個準確的時間，但現(xiàn)有臨床試驗研究提示疫苗作用約能持續(xù)8年以上；但更準確的時間，目前尚不得知。 接種疫苗后，仍需常規(guī)進行宮頸癌防癌篩查！這是非常重要的，宮頸癌防癌篩查（定期做宮頸涂片和HPV檢查）是基礎(chǔ)，是重中之重！