深圳市民張先生，今年28歲，一年前因咳嗽到醫(yī)院就診，胸部CT提示右下肺基底有一個不到2cm結(jié)節(jié)，經(jīng)穿刺活檢病理顯示：低分化肺腺癌，基因檢測提示ALK 陽性。深圳市第三人民醫(yī)院胸外科喬坤之后進(jìn)一步做了PET/CT，提示雙側(cè)鎖骨區(qū)、雙肺門、縱膈、肝門區(qū)、腹膜后區(qū)等多處多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移；肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移；全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。由于擔(dān)心患者知道病情后心理承受不了，在一年多的時間里，家人一直隱瞞病情，給患者拿藥，也只告訴患者是治療肺結(jié)節(jié)用的。經(jīng)過口服克唑替尼治療兩個月后，復(fù)查胸部CT提示，右下肺結(jié)節(jié)減小至0.7cm。由于克唑替尼副作用小，張先生平時飲食、睡眠各方面生活質(zhì)量很好，他也一直沒有察覺。為了進(jìn)一步治療，家人帶他來到深圳市第三人民醫(yī)院胸外科。這次入院，查癌胚抗原由用藥后1.3ng/mL上升至17.3ng/mL，已經(jīng)出現(xiàn)對克唑替尼耐藥。更糟糕的是，同時查出了骨轉(zhuǎn)移和新發(fā)腦轉(zhuǎn)移。深圳市第三人民醫(yī)院胸外科主任喬坤介紹，克唑替尼平均無疾病進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為9個月，且肺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后較差，但近年阿來替尼等新藥的出現(xiàn)，讓攜帶ALK突變的晚期肺癌患者有了更多治療選擇，更有望將肺癌轉(zhuǎn)化為“慢性病”，實(shí)現(xiàn)長期生存?！般@石突變”ALK通路的治療策略近十年來，精準(zhǔn)靶向治療開啟了肺癌治療的新篇章，大大提升了晚期非小細(xì)胞肺癌患者的生存率，中位總生存（Overall survival，OS）提升了一年多。

深圳市民張女士近來經(jīng)常感到腰酸背痛，到醫(yī)院檢查，卻在入院胸部CT篩查新冠肺炎時，發(fā)現(xiàn)右上肺有鵪鶉蛋大小的結(jié)節(jié)，且結(jié)節(jié)毛刺、分葉等肺癌征象明顯，高度懷疑早期肺癌，需要手術(shù)切除。聽到自己可能得了肺癌，張女士感到難以接受。張女士說，家族沒有人得過腫瘤，身邊沒有人吸煙，自己平時也比較注重保養(yǎng)，在家不做飯已經(jīng)好多年，除了腰腿痛的毛病，沒有任何不舒服，怎么會得肺癌呢？深圳市第三醫(yī)院胸外科主任喬坤指出，我國非吸煙女性肺癌發(fā)病逐年增多，且非吸煙肺癌發(fā)病機(jī)制尚不明確，很多案例表明，非吸煙女性也可能得肺癌。不吸煙也能得肺癌？非吸煙女性肺癌發(fā)病率高于男性肺癌是全世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤。2018年世界癌癥報告（Globocan）數(shù)據(jù)顯示，目前全球每年癌癥新發(fā)病例約1409萬，死亡約820萬，其中，肺癌發(fā)病數(shù)約182.5萬，死亡數(shù)約159.0萬，高居首位。女性肺癌發(fā)病率增長明顯超過男性肺癌同樣是我國死亡率第一的惡性腫瘤。從我國肺癌的標(biāo)化發(fā)病率與粗率可以看出，我國肺癌的整體發(fā)病率呈現(xiàn)上升的趨勢，其中男性肺癌發(fā)病率粗率增長3.7%，女性粗率增長4.5%，標(biāo)化發(fā)病率上，男性增長0.5%，女性增長1.7%。女性發(fā)病率增速超過男性？這打破了大家一向的認(rèn)知。肺癌高危人群不再是吸煙男性的專利，在我國，不吸煙女性也可能是肺癌高危人群。事實(shí)上，在被確診的東亞女性肺癌患者中，大多數(shù)人從未吸過煙。一項(xiàng)來自中國不同地區(qū)的6家醫(yī)院、將8392名醫(yī)院員工納入樣本的LDCT（低劑量CT）篩查結(jié)果顯示，從2012年到2018年，檢出179名員工患有肺癌（經(jīng)病理檢查確認(rèn)），占總樣本量的2.1%。在患肺癌的員工中，147人為女性，占82.1%，32人為男性。以吸煙習(xí)慣區(qū)分，則167人為非吸煙者，占93.3%。以性別中檢出率區(qū)分，女性檢出率為2.5%，顯著高于男性的檢出率1.3%。LDCT在年輕、非吸煙的女性員工中檢出比例較高在非吸煙者和吸煙者的檢出率之間，雖然沒有達(dá)到顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，但依然呈現(xiàn)非吸煙者肺癌檢出率高于吸煙者的結(jié)果（2.2%比1.4%）。不過，研究者推測這一結(jié)果是由于納入樣本中總體女性較多產(chǎn)生的影響，因?yàn)槿绻麅H對比男性吸煙者和非吸煙者，男性吸煙者的肺癌檢出率更高一些，為1.4%，后者為1.2%。同樣，一組來自上海CTC的數(shù)據(jù)顯示：2005年到2014年，上海登記的60歲以下女性肺癌發(fā)病率，每年都有統(tǒng)計學(xué)意義上的增加，而男性肺癌發(fā)病率沒有統(tǒng)計學(xué)意義的變化?？傮w來說，女性不吸煙者肺癌發(fā)生率較高。非吸煙女性肺癌發(fā)病機(jī)制不明確但女性患者總體療效優(yōu)于男性歷史上，男性肺癌發(fā)病率高于女性，這是因?yàn)槟行愿玳_始吸煙且吸煙率更高。然而，最近的研究報道了兩性之間肺癌的發(fā)生率趨于一致。在加拿大，丹麥，德國，新西蘭，荷蘭和美國等地，年輕女性肺癌發(fā)病率普遍高于年輕男性，這種新興趨勢已在地理區(qū)域和收入水平上廣泛分布。而吸煙率的性別差異，并不能完全解釋這一點(diǎn)。目前來說，尚未明確非吸煙女性肺癌的發(fā)病機(jī)制。多項(xiàng)研究認(rèn)為，導(dǎo)致非吸煙女性肺癌風(fēng)險升高的可能因素包括以下方面：肺癌的家庭史：年齡小于60歲和/或多個家庭成員的病史既往肺病史：哮喘、慢性支氣管炎、肺纖維化、肺結(jié)核、肺結(jié)核分支桿菌感染病史環(huán)境暴露：二手煙、在通風(fēng)不良的地區(qū)加熱食用油、燃燒煤炭而產(chǎn)生的煙塵、氡、石棉亞洲女性基因變異：6、10號染色體3個位點(diǎn)基因變異激素因素：絕經(jīng)后激素治療（雌激素/孕激素聯(lián)合用藥）感染人乳頭瘤病毒（HPV）乳腺癌放療其中，環(huán)境暴露因素，例如二手煙（也稱為環(huán)境煙草煙霧）或室內(nèi)烹飪的廢氣，可能是導(dǎo)致了一些從未吸煙的亞洲女性患肺癌的原因，但它們只能解釋一小部分病例。一篇關(guān)于HPV感染與肺癌關(guān)系的Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，在1094例肺癌和484個非癌癥對照人群中，感染HPV的人群患肺腺癌的風(fēng)險是普通人的3.69倍。為了查清不吸煙的亞洲女性肺癌發(fā)病原因，2016年，亞洲女性肺癌聯(lián)盟針對非吸煙女性開展了迄今規(guī)模最大的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），這項(xiàng)研究共納入了約14000例亞洲女性，其中6600例為肺癌患者，7500例為非肺癌者。結(jié)果表明，在不吸煙的亞洲女性中，共有3個位點(diǎn)的基因變異與肺癌風(fēng)險有關(guān)，其中2個位點(diǎn)變異位于6號染色體，一個位點(diǎn)變異位于10號染色體?！?0%的不吸煙女性肺腺癌患者存在基因突變該研究的共同作者Nathaniel Rothman博士指出，具有以上遺傳變異之一的亞洲女性可能更容易受到環(huán)境煙草煙霧的影響，“這些變異也可能增加與環(huán)境因素相關(guān)的肺癌風(fēng)險，例如環(huán)境煙草煙霧?！钡@一觀察結(jié)論仍需更多的研究支持。需要特別指出的是，盡管女性肺癌發(fā)病率在增加，但1991年至1999年（SEER數(shù)據(jù)庫）登記的19,000名65歲以上的I和II期患者的肺癌中，女性患者的肺癌特異性和總體生存率明顯高于男性。對于早期的非小細(xì)胞肺癌，專家發(fā)現(xiàn)，在I、II和III期非小細(xì)胞肺癌患者中，女性的5年生存率明顯高于男性。在更晚期的非小細(xì)胞肺癌中，證據(jù)表明婦女具有更高的總體生存率。女性小細(xì)胞肺癌的療效也優(yōu)于男性。女性肺癌高危人群如何防治？LDCT是早期肺癌篩查利器▲LDCT篩查早期肺癌經(jīng)濟(jì)、方便、有效LDCT（低劑量螺旋CT）是早期肺癌篩查的有效手段。LDCT，較常規(guī)CT的輻射劑量降低了75%~90%，同時相比X光胸片，它能發(fā)現(xiàn)幾毫米的微小病灶，也能發(fā)現(xiàn)位置很刁鉆的腫瘤。美國國家肺癌篩查試驗(yàn)（NLST）研究表明，對高危人群每年1次連續(xù)三年的LDCT（低劑量螺旋CT）篩查，可以使肺癌發(fā)現(xiàn)率增加13%，死亡率降低20%。不過，這項(xiàng)研究主要針對吸煙和既往有腫瘤家族史、肺病史的人群。針對非吸煙女性如何進(jìn)行LDCT篩查，目前并沒有明確的指引。那么，對于“年輕、非吸煙、女性”這類新高危人群，如何進(jìn)行肺癌篩查？是否有必要每年做一次LDCT？深圳市第三醫(yī)院胸外科喬坤主任指出，對于具有前文所述高危因素的女性，建議每年做一次低劑量CT，連續(xù)5年。如果在跟蹤過程中發(fā)現(xiàn)有肺結(jié)節(jié)，按照規(guī)范進(jìn)行個體化隨訪。沒有高危因素的非吸煙女性，如果年齡大于40歲，至少應(yīng)該做一次低劑量CT，給自己的肺留一張底片。中國的LDCT篩查具有良好的篩查優(yōu)勢和經(jīng)濟(jì)普及性，一次費(fèi)用僅需約200人民幣，可以說人人都可以負(fù)擔(dān)。隨著LDCT在中國的普及，過去10年間早期肺癌的檢出率有了大大提高。早期肺癌外科向精準(zhǔn)、個體化治療成為趨勢。本文開頭的張女士入院后，喬坤主任根據(jù)術(shù)前的PET/CT結(jié)果提示是I期肺癌，術(shù)前討論決定行3D單孔胸腔鏡肺癌根治術(shù)，采用和法國專家共同改進(jìn)的全方位圍術(shù)期管理辦法，減輕手術(shù)、麻醉創(chuàng)傷打擊、加快手術(shù)修復(fù)。喬坤表示，這套方法既區(qū)別傳統(tǒng)的圍術(shù)期措施，也優(yōu)于現(xiàn)在主流的加速康復(fù)方法，“我們稱為‘36計’，共有36條措施，涵蓋了術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后及出院后各個時間節(jié)點(diǎn)，對于患者關(guān)注的鎮(zhèn)痛、鍛煉、飲食、睡眠、手術(shù)微創(chuàng)、麻藥等方面都進(jìn)行了優(yōu)化?！蔽?chuàng)手術(shù)很順利，成功為張女士摘除了肺部腫瘤，術(shù)中出血不到50ml，術(shù)后三小時即可下床活動，當(dāng)天拔除了胸腔引流管，僅吃了幾片藥片，沒有輸液，術(shù)后第三天醫(yī)生建議出院。目前，張女士恢復(fù)良好。無論你身在何方媽媽是最牽掛你的人她總叮囑你保重身體卻有點(diǎn)忽視了自己帶她去做一次胸部CT吧！因?yàn)閻?，不能拖?End -參考文獻(xiàn)：[1]J Womens Health (Larchmt). 2018 Nov; 27(11): 1307–1316.[2]Miranda M. 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患者男性，41歲，因咯血就診，之前他太太患有結(jié)核性膿胸，我給做的手術(shù)很成功，這次他生病自然找到了我。 入院后行氣管鏡肺泡灌洗液檢查發(fā)現(xiàn)TB-DNA陽性，確診結(jié)核，避免經(jīng)皮肺穿刺活檢，避免PET/CT，避免肺切除手術(shù)，口服抗結(jié)核治療后輕松出院。 出院后抗結(jié)核治療半年，1年后復(fù)查CT，病灶基本完全吸收了！ 外科醫(yī)生境界不是怎樣做手術(shù)，而是怎樣避免手術(shù)！