一、義診主題：“維護(hù)肝臟，增進(jìn)健康”3.18全國(guó)愛(ài)肝日 二、義診時(shí)間：2019-3-18 上午 8:30-11:30 三、義診地點(diǎn)：三院門(mén)診一樓大廳U站 四、義診科室：肝內(nèi)科、肝膽外科、肝移植科 五、義診內(nèi)容：1、專(zhuān)家免費(fèi)咨詢(xún)義診，2、免費(fèi)檢測(cè)項(xiàng)目200例：（1）、丙肝抗體檢測(cè)。（2）、肝功能常規(guī)四項(xiàng)、乙肝六項(xiàng)。（3）、生命體征測(cè)量：血壓、心率、身高、體重、血糖3、健康教育宣傳（門(mén)診大廳）。4、護(hù)理健康咨詢(xún)，5、八段錦表演

2014年，丙型肝炎的治療進(jìn)步讓我們看到，人類(lèi)征服病毒性疾病的奮斗又取得了一個(gè)里程碑式的進(jìn)步。直接抗病毒藥物（DAA）的問(wèn)世，注定地要載入史冊(cè)。但遺憾的是，我國(guó)眾多的丙型肝炎患者至今無(wú)法享受這一現(xiàn)代科技的成果，以至于無(wú)法進(jìn)行丙型肝炎治療的指南更新。我想，我們的中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)、感染病分會(huì)，以及中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)、傳染病傳染病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)的專(zhuān)家們一定相當(dāng)尷尬，一定非常期望讓這些人類(lèi)進(jìn)步的共同財(cái)富早日服務(wù)于廣大患者。因此，強(qiáng)烈呼吁政府相關(guān)部門(mén)以人民利益為重，為了廣大丙型肝炎患者的康復(fù)，盡快引進(jìn)DAA。據(jù)悉，2014年9月，吉利德（Gilead）宣布，已經(jīng)與印度多家仿制藥商達(dá)成合作協(xié)議，生產(chǎn)丙肝明星藥物Sovaldi（Sofosbuvir，索非布韋）的仿制藥及另一種實(shí)驗(yàn)性藥物，銷(xiāo)往91個(gè)發(fā)展中國(guó)家（預(yù)計(jì)本月上市）。就在這幾天的3月9日，聲稱(chēng)為孟加拉國(guó)第二大公司的Incepta藥業(yè)在所在國(guó)推出了吉利得科學(xué)公司丙型肝炎重磅產(chǎn)品Sovaldi的拷貝產(chǎn)品，售價(jià)10美元。該公司還準(zhǔn)備以自己的方式向世界其它地區(qū)銷(xiāo)售，以獲取利益。包括吉利得公司沒(méi)有申請(qǐng)專(zhuān)利或獲得專(zhuān)利授權(quán)國(guó)家和地區(qū)，如泰國(guó)、馬來(lái)西亞、摩洛哥等等。昨天，來(lái)自《國(guó)際肝病》意大利巴勒莫大學(xué) Antonio Craxì的文章《丙型肝炎治療的現(xiàn)狀和展望》，DAA對(duì)治療HCV感染應(yīng)用以來(lái)的臨床現(xiàn)狀進(jìn)行了述評(píng)。在大型臨床試驗(yàn)研究的前提下，多個(gè)抗HCV藥物接連獲得了歐洲藥品管理局（EMA）、美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)，隨即歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）、美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）、世界衛(wèi)生組織（WHO）和歐洲艾滋病臨床學(xué)會(huì)（EACS）等均在2014年對(duì)HCV指南或推薦意見(jiàn)進(jìn)行了更新。摘要如下：DAA藥物提高治療療效全世界范圍內(nèi)約有1.85億人感染HCV，不同地區(qū)的HCV基因型和亞型分布各異。目前，盡管治療水平不斷提高，治療或治愈的丙型肝炎患者卻僅占所有患者的很小部分。研究數(shù)據(jù)表明，在診斷丙型肝炎的所有患者中，考慮為符合治療條件、開(kāi)始治療和完成治療的比例分別為39%、19%和13%，最終只有3%的患者獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）。與原有的聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）+利巴韋林（RBV）治療方案相比，目前批準(zhǔn)的直接抗病毒藥物（DAA）治療方案具有許多優(yōu)勢(shì)：療程較短、SVR約90%、口服藥、無(wú)干擾素甚至不需要RBV。大量研究證據(jù)表明，無(wú)干擾素的新型聯(lián)合治療對(duì)基因1型HCV患者非常有效，對(duì)2014年N Engl J Med雜志上發(fā)表的8項(xiàng)Ⅲ期臨床研究進(jìn)行總結(jié)，包括初治、經(jīng)治和肝硬化的患者對(duì)治療方案的耐受性良好，療程8~24周，SVR率高達(dá)96%。預(yù)計(jì)至2016~2017年，會(huì)有更多的DAA組合進(jìn)入臨床，每日1粒藥丸的方案、無(wú)RBV、可覆蓋全基因型、4~8周的極短療程，可讓所有患者可獲得95%的SVR率，并且適用于疾病的所有階段。丙型肝炎治療指南更新2014年，多個(gè)抗HCV藥物接連獲得了歐洲藥品管理局（EMA）、美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)，隨即歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）、美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）、世界衛(wèi)生組織（WHO）和歐洲艾滋病臨床學(xué)會(huì)（EACS）等均對(duì)HCV指南或推薦意見(jiàn)進(jìn)行了更新。EASL和AASLD-美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)（IDSA）關(guān)于HCV治療指征的推薦意見(jiàn)基本一致，分別為：所有初治或經(jīng)治的代償期HCV患者均應(yīng)考慮治療（A1）以及推薦治療慢性感染HCV的患者（ⅠA）。對(duì)于代償期肝硬化或F3期肝纖維化，EASL強(qiáng)烈推薦治療（A1），AASLD-IDSA的治療推薦意見(jiàn)也是最高優(yōu)先級(jí)（ⅠA）；對(duì)F2期肝纖維化的治療推薦意見(jiàn)，分別為合理的（A2）和高優(yōu)先級(jí)（ⅠB）；對(duì)F0~1期肝纖維化的推薦意見(jiàn)，分別為可以個(gè)體化考慮治療指征及時(shí)機(jī)（B1）和個(gè)體決策（ⅠB）。對(duì)于未列入肝移植名單的失代償期肝硬化，EASL的推薦意見(jiàn)為只能在臨床試驗(yàn)、擴(kuò)大受試者計(jì)劃內(nèi)或者在經(jīng)驗(yàn)豐富的中心給予無(wú)干擾素的治療方案（B1），AASLD-IDSA的推薦意見(jiàn)為由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)科醫(yī)生與肝移植中心協(xié)力，給予治療。對(duì)于伴血管炎的冷球蛋白血癥以及HCV相關(guān)性免疫復(fù)合物腎病，EASL和AASLD-IDSA的推薦意見(jiàn)分別為應(yīng)該優(yōu)先治療（A1）和最高優(yōu)先級(jí)（ⅠB和ⅡaB）；對(duì)于實(shí)體器官移植受者，EASL無(wú)特殊優(yōu)先（A2），考慮個(gè)體決策，而AASLD-IDSA的推薦意見(jiàn)為最高優(yōu)先級(jí)（ⅠB）；對(duì)于血液透析患者，EASL推薦應(yīng)該考慮治療（B1），而AASLD-IDSA推薦優(yōu)先考慮治療，以達(dá)到減少傳播的獲益（ⅡaC）；對(duì)于同時(shí)感染HIV的患者，EASL的治療推薦意見(jiàn)為無(wú)特殊優(yōu)先（A1），考慮個(gè)體決策，而AASLD-IDSA的治療推薦意見(jiàn)為基于可用的資源，高優(yōu)先級(jí)（ⅠB）。DAA治療應(yīng)答的影響因素病毒和宿主因素影響HCV的治療應(yīng)答，其中病毒因素包括：基線(xiàn)病毒載量、HCV基因型、基線(xiàn)時(shí)對(duì)DAA耐藥、同時(shí)感染HIV或HBV；宿主因素包括：年齡、性別、種族、之前對(duì)治療的應(yīng)答、肥胖、糖尿病/胰島素抵抗、存在肝硬化、IL-28B、IP10等遺傳學(xué)特征、接受移植、肝臟失代償、藥代動(dòng)力學(xué)以及藥物之間的相互作用（DDI）等。2015年之后，影響HCV治療應(yīng)答的病毒因素僅有HCV基因型和DAA治療后的耐藥相關(guān)變異(RAV)，宿主因素僅包括肝硬化、肝移植后狀態(tài)、藥代動(dòng)力學(xué)以及DDI。有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究了各種DAA方案治療HCV的療效和影響因素。ION-3試驗(yàn)表明，Ledipasvir（LDV）/SOF治療8周或12周，HCV患者的SVR率相似，但是，對(duì)于基線(xiàn)HCV RNA較高（>6×106 IU/ml）者，12周的療程可使停藥后的復(fù)發(fā)率顯著降低。COSMOS隊(duì)列2試驗(yàn)表明，是否聯(lián)合應(yīng)用RBV，對(duì)SMV/SOF治療后的HCV RNA下降幅度并無(wú)顯著影響。對(duì)基因1型HCV患者應(yīng)用ABT-450/r/Ombitasivir+Dasabuvir±RBV治療的6項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)行合并分析，需要較長(zhǎng)的時(shí)間首次達(dá)到病毒抑制（HCV RNA<15 IU/ml）與基線(xiàn)HCV RNA水平較高、較高齡、基因1a型和肝硬化有關(guān)，但是，并不影響SVR率。SOF+SMV治療基因1b型患者的SVR率達(dá)到100%，而Q80K變異使基因1a型患者的SVR12率稍有降低。對(duì)來(lái)自8項(xiàng)SOF和5項(xiàng)LDV/SOF試驗(yàn)、總共408例病毒學(xué)失敗患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，基因1a型、1b型、2型和3型患者出現(xiàn)L159F的比例分別為10%、7%、16%和15%，出現(xiàn)V321A的比例分別為6%、0、0和6%。對(duì)Ombitasivir/ABT-450/r/ +Dasabuvir±RBV的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)、總共超過(guò)2500例患者合并分析，總體病毒學(xué)失敗率僅為2.9%，幾乎均發(fā)生于基因1a型，對(duì)發(fā)生病毒學(xué)失敗的所有74例患者，包括20例病毒學(xué)突破和54例復(fù)發(fā)者進(jìn)行研究，基線(xiàn)時(shí)RAVs對(duì)SVR率并無(wú)影響。應(yīng)用LDV/SOF治療基因1型患者的一項(xiàng)研究表明，基因1b亞型患者的SVR率稍稍高于基因1a型患者；PEARL試驗(yàn)結(jié)果表明，聯(lián)合應(yīng)用RBV可使基因1a型初治患者的SVR率由90%顯著提高至97%。真實(shí)臨床情況下，基因1型初治或經(jīng)治患者應(yīng)用SOF+SMV±RBV治療的SVR4率為85%~89%，基因1型初治患者的SVR12率為83%，其中，1a和1b亞型初治患者的SVR12率分別為80%和92%。初治或經(jīng)治的基因1型代償期肝硬化患者應(yīng)用LDV/SOF±RBV治療12周或24周，SVR12率為90%或以上，尤其是LDV/SOF±RBV治療24周的所有患者的SVR12率達(dá)到100%。但是，血小板計(jì)數(shù)<75000/mm3肝硬化初治和經(jīng)治患者的SVR12率分別僅為90%和82%。應(yīng)用PTV/RTV/OMV+DSV+RBV治療基因1型代償期肝硬化患者的研究顯示，SVR12率的影響因素包括IL28B TT基因型、之前對(duì)PEG-IFN/RBV無(wú)效和基因1a型等。DAA治療的不良反應(yīng)及其他問(wèn)題基因1型失代償期肝硬化患者應(yīng)用LDV/SOF+RBV的不良事件發(fā)生率很高，其中，Child B級(jí)和C級(jí)患者治療24周的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別高達(dá)34%和42%。肝功能不全可影響各種DAA的藥代動(dòng)力學(xué)，并且DAA和其他藥物之間可發(fā)生相互作用。總之，無(wú)干擾素的DAA方案已成為治療的主流，使適合治療的患者增多，真實(shí)臨床情況下，基于SOF的方案非常有效，并且在無(wú)肝硬化和代償期肝硬化患者中都顯示了良好的安全性。長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究表明，包括肝硬化和同時(shí)感染HIV的所有患者通過(guò)基于干擾素的治療獲得SVR，與5年時(shí)發(fā)生死亡或肝細(xì)胞肝癌（HCC）的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)；對(duì)應(yīng)用PEG-IFN/RBV治療的440例HCV肝硬化患者平均隨訪(fǎng)7.7年，無(wú)論治療前是否存在食管靜脈曲張，獲得SVR患者的生存率均顯著提高，由于HCC或肝功能失代償?shù)乃劳雎曙@著降低。初治或經(jīng)治基因1型患者應(yīng)用各種DAA方案獲得SVR的花費(fèi)各異。對(duì)早期或進(jìn)展期肝纖維化患者應(yīng)用LDV/SOF治療的健康轉(zhuǎn)歸進(jìn)行評(píng)估，和F3~4期開(kāi)始治療相比，于F0~1和F2期開(kāi)始治療可減少患者一生中的治療費(fèi)用，獲得每例SVR的花費(fèi)較低。

近期，因?yàn)榕R床需要一直在跟進(jìn)治療丙型肝炎明星藥物“索菲布韋”（Sovaldi）的動(dòng)靜，不久前發(fā)現(xiàn)“天涯社區(qū)網(wǎng)站”一位名叫“幸福在敲門(mén)99”的樓主，2014年7月9日“呼吁我國(guó)政府早點(diǎn)引進(jìn)丙肝救命口服新藥”，隨后跟帖近500個(gè)，一直到今年2月，基本上反映了這個(gè)明星藥物在全球的營(yíng)銷(xiāo)戰(zhàn)略、價(jià)格制定以及可能購(gòu)藥途徑的探討，建議丙肝患者及其親友關(guān)注這個(gè)網(wǎng)站。下面，我將索菲布韋的相關(guān)情況整理介紹如下：索非布韋（英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi）是美國(guó)吉利德公司開(kāi)發(fā)用于治療慢性丙肝的新藥，于2013年12月6日經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)在美國(guó)上市，2014年1月16日經(jīng)歐洲藥品管理局（EMEA）批準(zhǔn)在歐盟各國(guó)上市。該藥物是首個(gè)無(wú)需聯(lián)合干擾素就能安全有效治療某些類(lèi)型丙肝的藥物。臨床試驗(yàn)證實(shí)針對(duì)1和4型丙肝，該藥物聯(lián)合聚乙二醇干擾素和利巴韋林的總體持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR）高達(dá)90%；針對(duì)2型丙肝，該藥物聯(lián)合利巴韋林的SVR為89%-95%；針對(duì)3型丙肝，該藥物聯(lián)合利巴韋林的SVR為61%-63%。值得一提的是，索非布韋的臨床試驗(yàn)還包含了一些丙肝合并肝硬化的患者，療效也較顯著。一、臨床應(yīng)用用法用量：每片400mg，一日一片，空腹或隨餐服用。（1）可聯(lián)合利巴韋林或者聯(lián)合利巴韋林+聚乙二醇干擾素治療慢性丙型肝炎（CHC）。推薦方案如下：HCV單獨(dú)感染或HCV /HIV-1合并感染治療方案治療持續(xù)時(shí)間：基因1或4型索非布韋+聚乙二醇干擾素-α+利巴韋林12周；基因2型索非布韋+利巴韋林12周；基因3型索非布韋+利巴韋林24周。（2）無(wú)法使用干擾素的1型慢性丙肝患者可考慮使用索非布韋聯(lián)合利巴韋林治療24周。（3）等待肝移植的肝細(xì)胞癌患者應(yīng)使用索非布韋聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙肝，持續(xù)48周或直至接受肝移植，以首先發(fā)生為準(zhǔn)。（4）無(wú)法對(duì)患有嚴(yán)重腎功能損害或處于終末期腎病的患者給出劑量建議。不良反應(yīng)：索非布韋聯(lián)合利巴韋林引起的已知最常見(jiàn)不良反應(yīng)（發(fā)生率等于或大于20%，所有等級(jí)）是頭痛與乏力；索非布韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素-α及利巴韋林引起的已知最常見(jiàn)不良反應(yīng)包括乏力、頭痛、惡心、失眠和貧血。藥物相互作用：強(qiáng)效的腸道糖蛋白（P-gp）誘導(dǎo)劑（如利福平）可能改變索非布韋的藥物血漿濃度。使用前，藥物間相互作用請(qǐng)參看完整藥品說(shuō)明書(shū)。特殊人群用藥：（1）HCV/HIV-1合并感染患者，該藥的安全性和有效性得到研究確認(rèn)；（2）等待肝移植的肝細(xì)胞癌患者：該藥的安全性和有效性得到研究確認(rèn)。二、價(jià)格差別吉利德提出了在全球范圍內(nèi)分層定價(jià)的體系，即以一個(gè)國(guó)家的人均國(guó)民總收入為基礎(chǔ)來(lái)定價(jià)。該公司表示，Sovaldi在美國(guó)的價(jià)格為84000美元/療程，在英國(guó)的價(jià)格大約為57000美元，在德國(guó)的價(jià)格大約為66000美元。2014 年3月21日，吉利德同意在埃及市場(chǎng)上供應(yīng)這種新藥，使用該藥一個(gè)療程（12個(gè)星期）的價(jià)格大約為900美元，這一價(jià)格是美國(guó)市場(chǎng)價(jià)格的約1%。埃及是全球丙肝病毒發(fā)病率最高的國(guó)家。此前媒體報(bào)道，今年8月吉利德宣稱(chēng)，將在印度以美國(guó)售價(jià)1%的價(jià)格銷(xiāo)售索非布韋片，即900美元/療程。目前吉利德公司已經(jīng)將丙肝新藥的授權(quán)擴(kuò)大，授權(quán)將囊括NS5A抑制劑GS-5816，也就是授權(quán)吉利德公司在印度的合作伙伴生產(chǎn)GS-5816和sofosbuvir（索菲布韋）/GS-5816的合劑，并且銷(xiāo)往全球91個(gè)發(fā)展中國(guó)家，這些國(guó)家的丙肝患者總數(shù)占到全球的54%。一旦sofosbuvir（索菲布韋）/GS- 5816的合劑被批準(zhǔn)，這將成為首個(gè)針對(duì)所有基因型患者的純口服丙肝藥物。截至目前，共有8家印度制藥公司拿到了吉利德的授權(quán)。三、我國(guó)上市前景根據(jù)食藥監(jiān)局網(wǎng)站上的公示信息，目前已有至少3款DAA藥物申請(qǐng)?jiān)谌A上市并進(jìn)入審核階段，但仍需在國(guó)內(nèi)重做第三期臨床試驗(yàn)，并完成一系列的資質(zhì)審核、進(jìn)口報(bào)關(guān)、藥廠報(bào)價(jià)、招標(biāo)采購(gòu)等程序。專(zhuān)家預(yù)測(cè)，國(guó)內(nèi)上市最早也要等到2017年。 疾控中心的一位匿名官員向媒體抱怨，導(dǎo)致藥品審核緩慢的原因是人手嚴(yán)重不足。食藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心自從1998年定編120人后，至今未曾增加編制，從事一線(xiàn)審核的技術(shù)人員僅80人不到。而根據(jù)公開(kāi)信息，每年這80人需要完成近6000個(gè)審評(píng)，平均每人負(fù)責(zé)75個(gè)；相對(duì)應(yīng)的美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局的藥品審評(píng)中心卻有4000多位審核員，只需審評(píng)不到3000個(gè)申請(qǐng)。 歐盟、美國(guó)、日本、臺(tái)灣等全球大部分發(fā)達(dá)地區(qū)都加入了一個(gè)藥品注冊(cè)協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH），旨在減少新藥在不同國(guó)家進(jìn)行重復(fù)的臨床試驗(yàn)。大陸并未簽署這一協(xié)議。一些丙肝患者希望另辟蹊徑，他們?cè)诼?lián)署信上提到《藥品注冊(cè)管理辦法》第四條的規(guī)定：“對(duì)創(chuàng)制的新藥、治療疑難危重疾病的新藥實(shí)行特殊審批”，并希望這個(gè)綠色通道能夠在中國(guó)打通。 食藥監(jiān)局并未回應(yīng)這一途徑的可行性，而世衛(wèi)組織駐華代表處的官員張嵐對(duì)此卻并不樂(lè)觀：“過(guò)去幾年成功援引這條規(guī)定而引進(jìn)的藥物數(shù)量是零。我們做過(guò)大量的研究，在艾滋藥物、腫瘤藥物上都嘗試過(guò)，但都沒(méi)成功?！倍笆黾部刂行牡哪涿賳T也稱(chēng)，第四條僅限于疑難危重疾病： “比如SARS就可以?！倍壳安o(wú)數(shù)據(jù)能夠佐證丙肝屬于“疑難危重疾病”。四、其他購(gòu)藥途徑探討《經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)》記者孫琦子報(bào)道，被網(wǎng)友稱(chēng)為“印度抗癌藥代購(gòu)第一人”的陸勇已于1月29日下午獲釋?zhuān)?月31日向記者表示，中國(guó)的丙肝患者可以考慮去印度就醫(yī)?！氨位颊呖梢匀ビ《却齻€(gè)月進(jìn)行治療，這是目前我能想到最好的辦法，合法合理，操作性也比較強(qiáng)?！睋?jù)陸勇介紹，吉利德授權(quán)印度制藥公司生產(chǎn)的仿藥，預(yù)計(jì)在今年3月可以上市。但是藥店里這個(gè)藥能不能直接賣(mài)給中國(guó)患者，不像治療抗癌藥格列衛(wèi)在印度是強(qiáng)制授權(quán)仿制的，但是治療丙肝的口服藥則不同，是有授權(quán)限制的。陸勇說(shuō)：“之前有很多丙肝患者找到我，問(wèn)我能不能幫忙買(mǎi)丙肝的藥。我在被抓之前跟印度的藥企聯(lián)系過(guò)，藥企說(shuō)不行，一方面吉利德的藥在印度還沒(méi)有上市，另一方面上市之后也不能像抗癌藥一樣把藥出口到中國(guó)，因?yàn)槭軐?zhuān)利授權(quán)的限制。” 丙肝患者自己去國(guó)外治病，這是患者可以自己做的選擇。據(jù)了解，去印度就醫(yī)需要辦理醫(yī)療簽證?！笆紫纫峁┽t(yī)院的醫(yī)學(xué)報(bào)告，翻譯成英文發(fā)給印度愿意接受患者治療的醫(yī)院，那邊有處方權(quán)醫(yī)生，看看是不是符合那邊的醫(yī)學(xué)條件。才會(huì)給你發(fā)邀請(qǐng)，讓你參與他們的臨床試驗(yàn)，或者醫(yī)療旅游。憑這個(gè)邀請(qǐng)函才能去辦簽證?！标懹陆榻B到，“目前我也在聯(lián)系印度有接受海外患者資質(zhì)的醫(yī)院，看看能不能幫忙促成這個(gè)事情。這需要一個(gè)長(zhǎng)期的有計(jì)劃的方案?！?