本共識(shí)為規(guī)范慢性乙型肝炎（慢乙肝）臨床治愈（或功能性治愈）的治療策略和技術(shù)原則而制訂。本共識(shí)旨在幫助臨床醫(yī)生在提高慢乙肝臨床治愈的抗病毒治療中做出合理決策。本共識(shí)制訂的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)主要來源于慢乙肝核苷類藥物經(jīng)治患者或核苷類藥物先行治療患者。本共識(shí)中的證據(jù)等級(jí)分為A、B和C三個(gè)等級(jí)，推薦等級(jí)分為1和2兩個(gè)級(jí)別（表1，根據(jù)GRADE分級(jí)修訂）。 隨著HBV疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白的母嬰阻斷措施的普及和強(qiáng)效抗病毒藥物的應(yīng)用，HBV感染的防治取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，然而慢性HBV感染仍是全球重大公共衛(wèi)生問題。全世界約有2.4億慢性HBV感染者，每年約超過65萬人死于HBV相關(guān)終末期肝病，包括肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）。慢乙肝的治療目標(biāo)是延緩或減少肝硬化失代償、肝功能衰竭和HCC的發(fā)生，從而改善患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間。HBsAg陰轉(zhuǎn)與肝臟功能改善、組織病理改善以及長(zhǎng)期預(yù)后改善相關(guān),是目前國(guó)內(nèi)外最新慢乙肝防治指南推薦的理想治療目標(biāo)，即功能性治愈或稱為臨床治愈。然而直接抗病毒藥物（DAA）［如核苷（酸）類似物（NA）］或免疫調(diào)節(jié)劑［如聚乙二醇化干擾素α（PEG-IFN）］單獨(dú)使用實(shí)現(xiàn)臨床治愈的作用有限。理論上，NA和PEG-IFN針對(duì)HBV發(fā)揮不同的抗病毒作用機(jī)制，合理聯(lián)用能夠產(chǎn)生協(xié)同和互補(bǔ)的效應(yīng)。臨床實(shí)踐證明，以NA和PEG-IFN序貫或聯(lián)合治療的優(yōu)化方案針對(duì)部分優(yōu)勢(shì)人群顯示出良好的療效，并積累了諸多成功實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)的案例和經(jīng)驗(yàn)，開展了系列隨機(jī)對(duì)照臨床研究。本共識(shí)闡述了聯(lián)合治療方案的最新循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，總結(jié)了慢乙肝臨床治愈路線圖的專家共識(shí)，指導(dǎo)臨床醫(yī)師治療決策的制訂，以幫助慢乙肝患者實(shí)現(xiàn)臨床治愈。 1 HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸和臨床治愈 1.1 HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸 作為一種獨(dú)特的嗜肝DNA病毒，HBV感染人體后通過肝細(xì)胞膜上受體，如鈉離子-?；撬?協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NTCP）侵入肝細(xì)胞內(nèi)，其基因組部分雙鏈的松弛環(huán)狀DNA（rcDNA）進(jìn)入細(xì)胞核并形成病毒復(fù)制的模板——共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），HBV cccDNA與宿主組蛋白和非組蛋白結(jié)合形成病毒微染色體，具有高度穩(wěn)定性，cccDNA半衰期較長(zhǎng)，無需新的病毒進(jìn)入肝細(xì)胞即可自我補(bǔ)充，保持一定數(shù)量的轉(zhuǎn)錄模板。此外，HBV基因組在宿主細(xì)胞酶的作用下，病毒雙鏈線性DNA還可整合至宿主DNA中，整合的病毒基因組片段缺少核心蛋白的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子，無法成為病毒復(fù)制的模板，但因其含有HBsAg的啟動(dòng)子區(qū)域，可持續(xù)表達(dá)HBsAg，是HBeAg陰性患者HBsAg的主要來源。HBV獨(dú)特復(fù)雜的基因組和復(fù)制模式使得病毒難以從體內(nèi)徹底清除。 HBV感染人體后可導(dǎo)致不同的臨床結(jié)局，包括急性自限性感染和慢性HBV感染，后者還可分為慢性/非活動(dòng)性HBV攜帶者、HBeAg陽(yáng)性/陰性慢乙肝、隱匿性肝炎、乙型肝炎肝硬化等狀態(tài)。90%的圍生期感染和25%～30%的嬰幼兒感染發(fā)展為慢性感染；而5歲以后感染者絕大多數(shù)可自發(fā)清除HBV，僅有5%～10%發(fā)展為慢性感染。HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸和疾病進(jìn)程主要取決于病毒復(fù)制和宿主免疫應(yīng)答之間的相互作用。HBV急性感染后，機(jī)體通過產(chǎn)生有效的抗病毒免疫應(yīng)答，包括天然免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，在清除病毒、控制疾病進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。急性自限性感染是理想的HBV感染的自然轉(zhuǎn)歸，一般無需抗病毒治療，患者多在感染后半年內(nèi)發(fā)生HBsAg陰轉(zhuǎn)，多數(shù)伴有HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，盡管不代表體內(nèi)HBV被徹底清除，但患者長(zhǎng)期預(yù)后良好。與急性自限性感染相比，慢性HBV感染時(shí)，HBV持續(xù)復(fù)制介導(dǎo)了淋巴細(xì)胞亞群功能失衡及紊亂，HBV特異性T細(xì)胞和B細(xì)胞應(yīng)答的特異性和強(qiáng)度顯著降低、功能耗竭，從而不能有效發(fā)揮抗病毒作用，最終導(dǎo)致免疫耐受狀態(tài)和感染慢性化。 1.2 慢乙肝的臨床治愈 大多數(shù)慢乙肝患者通過抗病毒治療可獲得生化學(xué)應(yīng)答和病毒學(xué)應(yīng)答，即ALT復(fù)常、HBV DNA持續(xù)低于檢測(cè)值下限（基本的治療終點(diǎn)），部分患者可獲得HBeAg陰轉(zhuǎn)和（或）血清學(xué)轉(zhuǎn)換并達(dá)到可靠的停藥終點(diǎn)（滿意的治療終點(diǎn)），最終獲得肝組織學(xué)改善并降低肝硬化和HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。隨著治療個(gè)體化方案不斷優(yōu)化和追求的目標(biāo)不斷推進(jìn)，以及現(xiàn)階段高效、安全的慢性丙型肝炎治愈性抗病毒治療的成功，為探索慢乙肝的治愈策略增強(qiáng)了信心。 慢乙肝治愈的類型主要包括完全治愈（又稱為病毒學(xué)治愈）和臨床治愈（又稱為功能性治愈或免疫學(xué)治愈）。完全治愈即血清HBsAg檢測(cè)不到，肝內(nèi)和血清HBV DNA清除（包括肝內(nèi)cccDNA和整合HBV DNA），血清抗-HBc持續(xù)陽(yáng)性，伴或不伴抗-HBs出現(xiàn)。由于cccDNA持續(xù)穩(wěn)定存在，且目前缺乏針對(duì)cccDNA的特異性靶向藥物，因此完全治愈難以實(shí)現(xiàn)。臨床治愈即完成有限療程治療后，血清HBsAg和HBV DNA持續(xù)檢測(cè)不到，HBeAg陰轉(zhuǎn)，伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，殘留cccDNA可持續(xù)存在,肝臟炎癥緩解和肝組織病理學(xué)改善，終末期肝病發(fā)生率顯著降低。臨床治愈類似于急性HBV感染后自發(fā)性病毒清除的狀態(tài)，標(biāo)志著慢乙肝的持久免疫學(xué)控制，是目前國(guó)內(nèi)外指南推薦的理想治療目標(biāo)。然而HBsAg陰轉(zhuǎn)發(fā)生的年齡≥50歲是HBsAg轉(zhuǎn)陰患者HCC發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。因此對(duì)于適合的優(yōu)勢(shì)人群應(yīng)盡可能追求早期臨床治愈。與完全治愈不同，臨床治愈可在優(yōu)勢(shì)慢乙肝人群中通過優(yōu)化治療方案實(shí)現(xiàn)。 1.3 現(xiàn)有抗病毒藥物實(shí)現(xiàn)臨床治愈的局限性 目前批準(zhǔn)的慢乙肝抗病毒藥物包括免疫調(diào)節(jié)劑（如PEG-IFN）以及直接作用于病毒復(fù)制周期不同靶點(diǎn)的DAA（如NA）。有限療程的PEG-IFN或長(zhǎng)期NA治療可獲得持續(xù)生化學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答，肝臟組織學(xué)改善，顯著降低但無法徹底消除HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而單獨(dú)應(yīng)用PEG-IFN或DAA均難以實(shí)現(xiàn)HBsAg清除。 NA使用方便且耐受性良好，目前約有80%以上的接受抗病毒治療的患者應(yīng)用NA治療。作為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，NA可強(qiáng)效抑制HBV復(fù)制，然而即使是恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋酯（TDF）或替諾福韋艾拉酚胺（TAF）等一線NA，均不能直接抑制cccDNA的轉(zhuǎn)錄活性，從而無法有效抑制病毒蛋白如HBsAg的表達(dá)。盡管長(zhǎng)期NA治療cccDNA和HBsAg水平逐漸下降，但HBsAg陰轉(zhuǎn)率僅0～3%，且NA治療難以獲得持久的免疫學(xué)控制，停藥后復(fù)發(fā)率高，因此絕大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期甚至終身服用。如何進(jìn)一步提高NA經(jīng)治患者的治療療效并盡可能實(shí)現(xiàn)臨床治愈是臨床亟待解決的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問題。 干擾素通過增強(qiáng)免疫細(xì)胞功能和促進(jìn)細(xì)胞因子的表達(dá)、誘導(dǎo)干擾素刺激基因（ISGs）的產(chǎn)生并經(jīng)干擾素信號(hào)通路編碼多種抗病毒蛋白等環(huán)節(jié)作用于HBV復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等重要生物學(xué)過程，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗病毒的雙重作用。此外，干擾素可通過增強(qiáng)HBV前基因組RNA（pgRNA）和核心顆粒的降解，或通過對(duì)cccDNA的表觀遺傳修飾來抑制HBV轉(zhuǎn)錄并減少病毒蛋白如HBsAg的表達(dá)。與NA相比，干擾素療程有限，血清學(xué)應(yīng)答較高且應(yīng)答更持久，但干擾素單獨(dú)使用僅在部分患者中有效，且耐受性相對(duì)較差。干擾素治療優(yōu)勢(shì)人群的特點(diǎn)包括相對(duì)年輕（包括青少年）、A或B基因型、基線高ALT水平［2～10倍正常值上限］、低HBV DNA滴度、低HBsAg水平等。PEG-IFN單藥治療HBsAg陰轉(zhuǎn)率為3%～7%，稍高于NA治療。上述慢乙肝優(yōu)勢(shì)人群在無干擾素使用禁忌證的情況下建議優(yōu)先考慮PEG-IFN治療,治療原則請(qǐng)參見相關(guān)干擾素治療指南。 現(xiàn)階段因缺乏可清除HBV cccDNA和整合的HBV DNA的藥物，只有打破免疫耐受狀態(tài)使機(jī)體產(chǎn)生有效的固有和適應(yīng)性抗病毒免疫應(yīng)答，才能真正達(dá)到完全控制病毒復(fù)制甚至實(shí)現(xiàn)臨床治愈的目的。單獨(dú)應(yīng)用NA或PEG-IFN對(duì)宿主免疫的影響不同，且對(duì)免疫應(yīng)答的恢復(fù)作用有限。PEG-IFN主要激活天然免疫應(yīng)答，如增強(qiáng)CD56bright自然殺傷（NK)細(xì)胞的抗病毒活性，但可能導(dǎo)致效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞功能消耗，對(duì)HBV特異性CD8+T細(xì)胞功能的恢復(fù)作用有限。NA單獨(dú)應(yīng)用不能修復(fù)NK細(xì)胞的抗病毒活性，但對(duì)于ALT升高的患者，替比夫定（LdT）能一定程度上恢復(fù)CD56bright NK細(xì)胞的功能。經(jīng)過NA長(zhǎng)期治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者，受損的HBV特異性CD8+T細(xì)胞功能部分恢復(fù)提示病毒載量和HBsAg下降可能有助于HBV特異性CD8+T細(xì)胞的功能重建。此外，NA抑制HBV復(fù)制，可以直接增強(qiáng)PEG-IFN誘導(dǎo)的天然免疫激活效應(yīng)，上述免疫學(xué)發(fā)現(xiàn)為兩類藥物合理聯(lián)用可能發(fā)揮相加或協(xié)同效應(yīng)提供了理論依據(jù)。研究表明對(duì)于獲得HBsAg清除的患者，阿德福韋酯（ADV）和PEG-IFN聯(lián)合治療可促進(jìn)HBV特異性T細(xì)胞功能部分恢復(fù)。ETV和PEG-IFN序貫治療誘導(dǎo)的血清學(xué)應(yīng)答與治療早期固有和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的功能修復(fù)以及ISGs的表達(dá)變化密切相關(guān)，PEG-IFN序貫治療激活CD56brightNK細(xì)胞的功能，后者通過直接和間接途徑促進(jìn)HBsAg和cccDNA的清除?？偠灾?，諸多數(shù)據(jù)證實(shí)了聯(lián)合治療在恢復(fù)宿主抗病毒免疫應(yīng)答和清除病毒方面的優(yōu)勢(shì)。

對(duì)于乙肝病毒病毒，目前干擾素及核苷類藥物的使用得到有效抑制，乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白的使用使新發(fā)感染斷崖式降低，科技的進(jìn)步使乙肝治愈不再是美夢(mèng)。目前的方向應(yīng)該是努力減少肝硬化和肝癌的發(fā)生。

推薦意見:(1)AIH主要表現(xiàn)為慢性肝炎、肝硬化，也可表現(xiàn)為急性發(fā)作，甚至急性肝衰竭。因此，原因不明的肝功能異?；颊呔鶓?yīng)考慮 存 在 AIH 的 可 能。(2)擬診 AIH時(shí)應(yīng)檢測(cè)肝病相關(guān)自身抗體，并可根據(jù)自身抗體 將 AIH分為兩型:1型 AIH呈 ANA、ASMA或抗 -SLA/LP陽(yáng) 性，2型 AIH呈 LKM-1和(或)LC-1陽(yáng)性。(3)擬診 AIH時(shí)應(yīng)常規(guī)檢測(cè)血清 IgG和(或)γ-球蛋白水平，血清 免疫球蛋白水平對(duì)診斷和觀察治療應(yīng)答有重要價(jià)值。(4)應(yīng) 盡 可 能 對(duì) 所 有 擬 診 AIH 的 患 者 進(jìn) 行 肝 組 織 學(xué) 檢 查 以 明 確 診 斷。AIH特征性肝組織學(xué)表現(xiàn)包括界面性肝炎、淋巴 -漿細(xì)胞浸 潤(rùn)、肝細(xì)胞玫瑰花環(huán)樣改變和淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象等。(5)AIH患者常并發(fā)其他器官或系統(tǒng)性自身免疫性疾病。(6)AIH 的診斷應(yīng)結(jié)合臨床癥狀與體征 、血清生物化學(xué) 、免疫學(xué)異常、血清自身抗體以及肝臟組織學(xué)等進(jìn)行綜合診斷，并排 除其他可能病因。(7)簡(jiǎn) 化 積 分 系 統(tǒng) 可 用 于 我 國(guó) AIH 患 者 的 臨 床 診 斷 ，具 有 較 高 的靈敏度和特異度。但遇到臨床表現(xiàn)、血清生物化學(xué)指標(biāo)和免 疫學(xué)或肝組織學(xué)不典型的病例時(shí)，可使用綜合評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng) 估。(8)診斷 AIH時(shí)需注意與藥物性肝損傷、慢性 HCV感染、Wilson病和非酒精性脂肪性肝炎等肝臟疾病進(jìn)行鑒別，合并膽汁淤積表 現(xiàn)時(shí)需與 PBC、PSC和 IgG4相關(guān)硬化性膽管炎等鑒別。4 治療AIH治療的總體目標(biāo)是獲得肝組織學(xué)緩解、防止肝纖維化的發(fā)展和肝衰竭的發(fā)生，延長(zhǎng)患者的生存期和提高患者的生存質(zhì)量。 臨床上可行的治療目標(biāo)是獲得完全生物化學(xué)指標(biāo)緩解，即血清氨 基轉(zhuǎn)移酶(ALT/AST)和 IgG水平均恢復(fù)正常。研究結(jié)果表 明，肝組織學(xué)完全緩解者[Ishak組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)(histologicalactiv ityindex，HAI)<3]較之未獲得組織學(xué)完全緩解者(HAI≥4)肝纖 維化逆轉(zhuǎn)率較高(60% vs32%，P<0.04)，長(zhǎng)期生存期也顯著延 長(zhǎng)。因此，肝組織學(xué)緩解可能是治療的重要目標(biāo)。4.1 治療指征所 有 活 動(dòng) 性 AIH 患 者均應(yīng)接受免疫抑制治療 ，并可根據(jù)疾病活動(dòng)度調(diào)整治療方案和藥物劑量。4.1.1 中度以上炎癥活動(dòng)的 AIH患者[血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平 > 3×ULN、IgG>1.5×ULN]，急 性 [ALT和 (或 )AST>10×ULN] 甚 至 重 癥 [ 伴 出 凝 血 異 常 : 國(guó) 際 標(biāo) 準(zhǔn) 化 比 值 ( IN R ) > 1 . 5 ] 應(yīng) 及 時(shí)啟動(dòng)免疫抑制治療，以免出現(xiàn)急性肝衰竭。4.1.2 對(duì)于輕微炎癥活動(dòng)(血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平<3×ULN、Ig G < 1 . 5 × U L N ) 的 老 年 ( >6 5 歲 ) 患 者 需 平 衡 免 疫 抑 制 治 療 的益處和風(fēng)險(xiǎn)作個(gè)體化處理。暫不啟動(dòng)免疫抑制治療者需嚴(yán) 密觀察，如患者出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，或出現(xiàn)明顯炎癥活動(dòng)可 進(jìn)行治療。4.1.3 從肝組織學(xué)角度判斷，存在中度以上界面性肝炎是治療的 重要指征。橋接性壞死、多小葉壞死或塌陷性壞死、中央靜 脈周圍炎等特點(diǎn)提示急性或重癥 AIH，需及時(shí)啟動(dòng)免疫抑制治療。 輕度界面炎患者可視年齡而區(qū)別對(duì)待。輕度界面性肝炎的老年患 者可嚴(yán)密觀察、暫緩用藥，特別是存在免疫抑制劑禁忌證者。而存 在輕度界面炎的年輕患者仍有進(jìn)展至肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)，可酌情啟動(dòng) 免疫抑制治療。對(duì)非活動(dòng)性肝硬化 AIH患者則無需免疫抑制治 療，但應(yīng)長(zhǎng)期密切隨訪(如每隔 3~6個(gè)月隨訪 1次)。4.2 治療方案4.2.1 潑尼松(龍)和硫唑嘌呤聯(lián)合治療 AIH患者一般優(yōu)先 推薦潑尼松(龍)和硫唑嘌呤聯(lián)合治療方案，聯(lián)合治療可顯著減 少潑尼松(龍)劑量及其不良反應(yīng)。潑尼松(龍)可快速誘導(dǎo)癥 狀緩解、血清氨基轉(zhuǎn)移酶和 IgG水平的復(fù)常，用于誘導(dǎo)緩解，而 硫唑嘌呤需 6~8周才能發(fā)揮最佳免疫抑制效果，多用于維持 緩解。最近，歐洲肝病學(xué)會(huì) AIH指南[19]建議在使用潑尼松 (龍)2周出現(xiàn)顯著生物化學(xué)應(yīng)答后再加用硫唑嘌呤，也是一個(gè)值得借鑒的治療策略。聯(lián)合治療特別適用于同時(shí)存在下述情 況的 AIH患者，如絕經(jīng)后婦女、骨質(zhì)疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤 瘡、情緒不穩(wěn)及高血壓患者?；陔S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析研究結(jié)果表明，潑尼松 (龍 )單 藥 治 療 和 聯(lián) 合 治 療 在 初 治 和 復(fù) 發(fā)的誘導(dǎo)緩解中均有效，而維持治療中聯(lián)合治療或硫唑嘌呤單 藥治療組的療效優(yōu)于潑尼松(龍)單藥治療。潑尼松(龍)初始 劑量為 30~40mg/d，并于 4周內(nèi)逐漸減量至 10~15mg/d;硫 唑嘌呤以 50mg/d的劑量維持治療。誘導(dǎo)緩解治療一般推薦 如下用藥方案:潑尼松(龍)30mg/d1周、20mg/d2周、15mg/d 4周，潑尼松(龍)劑量低于 15mg/d時(shí)，建議以 2.5mg/d的幅 度漸減至維持劑量(5~10mg/d);維持治療階段甚至可將潑尼 松(龍)完全停用，僅以硫唑嘌呤 50mg/d單藥維持。需要強(qiáng)調(diào) 的是，糖皮質(zhì)激素的減量應(yīng)遵循個(gè)體化原則，可根據(jù)血清生物 化學(xué)指標(biāo)和 IgG水平改善情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，如患者改善明顯 可較快減量，而療效不明顯時(shí)可在原劑量上維持 2~4周。伴 發(fā)黃疸的 AIH患者可先以糖皮質(zhì)激素改善病情，待 TBil顯著下降后再考慮加用硫唑嘌呤聯(lián)合治療。4.2.2 潑 尼 松 (龍 )單藥治療潑尼松(龍)單藥治療時(shí)初始劑量一般選擇 40~60mg/d，并于 4周內(nèi)逐漸減量至 15~20 mg/d。初始劑量可結(jié)合患者癥狀、血清氨基轉(zhuǎn)移酶和 IgG水平 特別是肝組織學(xué)炎癥程度進(jìn)行合理選擇。單藥治療適用于合 并血細(xì)胞減少、巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶功能缺陷、妊娠或擬妊娠、 并發(fā)惡性腫瘤的 AIH患者。已有肝硬化表現(xiàn)者多選擇潑尼松 (龍)單藥治療并酌情減少藥物劑量?！翱赡堋痹\斷為 AIH患者 也可以單劑潑尼松(龍)進(jìn)行試驗(yàn)性治療。潑尼松可在肝臟代 謝為潑尼松(龍)后發(fā)揮作用，除非肝功能嚴(yán)重受損，兩者作用 相似。潑尼松(龍)可等劑量替代潑尼松，而 4mg的甲基潑尼 松(龍)相當(dāng)于 5mg潑尼松(龍)。4.2.3 其他替代藥物布地奈德 (budesonide)是第二代糖皮質(zhì)激素，其在肝臟的首過清除率較高(約 90%)，6-OH-布地 奈德與糖皮質(zhì)激素受體的親和性高，抗炎療效相當(dāng)于潑尼松 (龍)的 5倍，而其代謝產(chǎn)物[16-OH-潑尼松(龍)]無糖皮質(zhì) 激素活性。因此，布地奈德作用的主要部位為腸道和肝臟，而 全身不良反應(yīng)較少。來自歐州的多中心臨床研究結(jié)果表 明，布地奈德和硫唑嘌呤聯(lián)合治療方案較傳統(tǒng)聯(lián)合治療方案能 更快誘導(dǎo)緩解，而糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應(yīng)顯著減輕，可作為AIH的一線治療方案。目前多用于需長(zhǎng)期應(yīng)用潑尼松(龍)維 持治療的 AIH患者，以期減少糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。由于布 地奈德與潑尼松一樣作用于激素受體，因此，不推薦用于傳統(tǒng) 激素?zé)o應(yīng)答的病例。在肝硬化門靜脈側(cè)支循環(huán)開放患者中，布地奈德可通過側(cè)支循環(huán)直接進(jìn)入體循環(huán)而失去首過效應(yīng)的優(yōu) 勢(shì)，同時(shí)還可能有增加門靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。因此，布地奈 德不宜在肝硬化患者中應(yīng)用。對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無效或不能耐受標(biāo)準(zhǔn)治療不良反應(yīng)的患者，可 以選擇二線治療方案，目前已有應(yīng)用嗎替麥考酚酯(MMF)、環(huán) 孢素 A、他克莫司、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、抗腫瘤壞死因子 α等治療難治性 AIH的報(bào)道。MMF是在標(biāo)準(zhǔn)治療效果不佳患者 中應(yīng)用最多的替代免疫抑制劑。潑尼松聯(lián)合 MMF作為 AIH的一線治療，可使 8%的患者出現(xiàn)完全生物化學(xué)應(yīng)答(即血清 生物化學(xué)指標(biāo)和血清 IgG水平恢復(fù)正常)，而且生物化學(xué)應(yīng)答 往往在治療開始后的 3個(gè)月內(nèi)。12%的患者出現(xiàn)部分生物化 學(xué)應(yīng)答[2]。臨床上，MMF對(duì)不能耐受硫唑嘌呤治療的患者具 有補(bǔ)救治療作用，而對(duì)硫唑嘌呤無應(yīng)答的患者 MMF的療效也 較差。另外，在膽汁淤積性 AIH患者中如糖皮質(zhì)激素療效欠佳 也可考慮加用小劑量MMF治療，以避免硫唑嘌呤誘導(dǎo)膽汁淤 積的不良反應(yīng)。4.2.4 應(yīng)答不完全的處理應(yīng)答不完全定義為:經(jīng) 2~3年治療后 ，臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指 標(biāo) [血 清 氨 基 轉(zhuǎn) 移 酶 、TBil、IgG 和 (或 )γ-球 蛋 白 ]和 肝 組 織 學(xué) 等 改 善 但 未 完 全 恢 復(fù) 正 常 。 免疫抑制治療應(yīng)答不佳或無應(yīng)答者應(yīng)首先考慮 AIH診斷是否 有誤和患者對(duì)治療的依從性如何。少數(shù) AIH患者確實(shí)顯示對(duì) 免疫抑制治療應(yīng)答不佳或應(yīng)答不完全，部分患者可能在激素減 量過程中或在維持治療過程中出現(xiàn)反跳。該類患者可酌情短 期 ( 1 周 ) 給 予 大 劑 量 甲 潑 尼 龍 ( 4 0 ~ 6 0 m g /d ) 靜 脈 輸 注 ， 病 情 緩解后改為口服潑尼松(龍)治療(30~40mg/d)，適當(dāng)放緩減 量速度，并加以免疫抑制劑維持治療。潑尼松(龍)和硫唑嘌呤 聯(lián)合治療 2年仍未達(dá)到緩解的患者，建議繼續(xù)用潑尼松(龍) (5~10mg/d)+大劑量硫唑嘌呤(最高達(dá) 2mg·kg-1·d-1)，12~18個(gè)月后行肝活組織病理學(xué)檢查復(fù)查。對(duì)于已接受至少 36個(gè)月連續(xù)治療但臨床、實(shí)驗(yàn)室和組織學(xué)的改善未達(dá)到治療終點(diǎn)的 不完全應(yīng)答患者，建議將潑尼松或硫唑嘌呤調(diào)整至適合劑量以長(zhǎng) 期維持治療，使此類患者處于無癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)穩(wěn)定的狀態(tài)。4.2.5 療 程 、停 藥 指 征 和 復(fù) 發(fā) 處 理 免 疫 抑 制 治 療 一 般 應(yīng) 維 持 3年以上，或獲得生物化學(xué)緩解后至少 2年以上。除完全生 物化學(xué)應(yīng)答外，停用免疫抑制劑的指征包括肝內(nèi)組織學(xué)恢復(fù)正 常、無任何炎癥活動(dòng)表現(xiàn)，因?yàn)榧词馆p度界面性肝炎的存在也 預(yù)示著停藥后復(fù)發(fā)的可能。復(fù)發(fā)可定義為血清氨基轉(zhuǎn)移酶水 平 >3×ULN，伴血清 IgG和(或)γ-球蛋白水平不同程度的升 高。停藥后復(fù)發(fā)是 AIH的臨床特點(diǎn)之一，臨床緩解至 少 2年的患者在停藥 1年后 59%的患者需要重新治療，2年后 為 73%，3年后高達(dá) 81%;復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括先前需使用聯(lián) 合治療方案才能獲得生物化學(xué)緩解者、并發(fā)自身免疫性疾病和 年齡較輕者。以單劑免疫抑制劑治療即可獲得長(zhǎng)期完全生 物化學(xué)緩解至少 2年以上的患者獲得持續(xù)緩解的可能性較高。 雖然均在正常范圍內(nèi)，較高的血清 ALT和 IgG水平仍與復(fù)發(fā)相 關(guān)。所有持續(xù)緩解的患者在停藥時(shí)的 ALT水平低于 ULN的一 半，而 IgG水平低于 12g/l。停藥后初次復(fù)發(fā)患者，建議再次以初始治療的劑量給予潑 尼松(龍)和硫唑嘌呤聯(lián)合治療，逐漸減量甚至停藥并以硫唑嘌 呤 (50~75mg/d)維 持 治 療 ;而 硫 唑 嘌 呤 不 能 耐 受 的 患 者 可 給 予小劑量潑尼松(龍)(≤10mg/d)或與 MMF聯(lián)合長(zhǎng)期維持治 療。2次以上復(fù)發(fā)者建議以最小劑量長(zhǎng)期維持治療。4.3 藥物不良反應(yīng)無論是單用潑尼松(龍)還是與硫唑嘌呤聯(lián)合治療，所有患 者都必須監(jiān)測(cè)相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。約 10%的患者可因藥物 不良反應(yīng)而中斷治療?？蛇x擇該患者相對(duì)不良反應(yīng)較小的免 疫抑制劑進(jìn)行治療，如小劑量糖皮質(zhì)激素、單劑硫唑嘌呤或二 線免疫抑制劑MMF等，且必須盡量采用能控制疾病活動(dòng)的最 低劑量。4.3.1 糖皮質(zhì)類固醇激素的不良反應(yīng)長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素 可 出 現(xiàn) 明 顯 不 良 反 應(yīng) ，其 中 除 了 常 見 的 “Cushing體 征 ”(滿 月 臉、痤瘡、水牛背、向心性肥胖等)以外，糖皮質(zhì)激素還可加重骨 質(zhì)疏松導(dǎo)致脊柱壓縮性骨折和股骨頭缺血性壞死等骨病，并與2型 糖 尿 病 、白 內(nèi) 障 、高 血 壓 病 、感 染 (包 括 已 有 的 結(jié) 核 發(fā) 生 惡 化)、精神疾病的發(fā)生有關(guān)。患者由于不能接受其外貌上的變 化或肥胖是造成治療中斷的最常見原因(占 47%)，其次為骨 量減少造成的脊柱壓縮(占 27%)和脆性糖尿病(占 20%)等。 應(yīng)盡量采用聯(lián)合治療方案，盡量減少糖皮質(zhì)激素劑量，并最終 過渡至硫唑嘌呤單藥維持治療方案。需長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素治療的 AIH患者，建議治療前做基 線骨密度檢測(cè)并每年監(jiān)測(cè)隨訪。骨病的輔助治療包括:堅(jiān)持規(guī) 律的負(fù)重鍛煉、補(bǔ)充維生素 D3和鈣質(zhì)，適時(shí)給予骨活性制劑如 二磷酸鹽治療。4.3.2 硫唑嘌呤的不良反應(yīng)硫唑嘌呤最常見的不良反應(yīng)是 血細(xì)胞減少，可能與紅細(xì)胞內(nèi)巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶 (thiopurine methyltransferase，TPMT)活 性 低 有 關(guān) 。因此，加用硫唑嘌呤的患者需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血常規(guī)變化，特別是用藥的前3個(gè)月。如發(fā)生 血白細(xì)胞的快速下降或白細(xì)胞<3.5×109/L，需緊急停用硫唑 嘌呤。硫唑嘌呤的其他不良反應(yīng)包括肝內(nèi)膽汁淤積、靜脈閉塞 性疾病、胰腺炎、嚴(yán)重惡心嘔吐、皮疹等。少于 10%的患者在接 受硫唑嘌呤(50mg/d)時(shí)會(huì)出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，一般均可在減 量或停用后改善。以下人群不推薦使用硫唑嘌呤:基礎(chǔ)狀態(tài)下 已存在血細(xì)胞減少(白細(xì)胞 <3.5×109/L或血小板 <50×109/L)、 惡 性 腫 瘤 、已 知 TPM T 功 能 缺 陷 等 。 硫 唑 嘌 呤 治 療 前 或 治 療 過 程中出現(xiàn)血細(xì)胞減少的 AIH患者，建議檢測(cè)其血 TPMT活性。推薦意見:(9)治療目標(biāo)是獲得生物化學(xué)緩解 [血 清 氨 基 轉(zhuǎn) 移 酶 、IgG 和 (或 )γ-球 蛋 白 水 平 均 恢 復(fù) 正 常 ]和 肝 組 織 學(xué) 緩 解 ，防 止 疾 病 進(jìn)展。(10)中重度 AIH、急性表現(xiàn)、活動(dòng)性肝硬化等活動(dòng)性 AIH患者 均建議行免疫抑制治療(A1)。 (1)以肝組織學(xué)為依據(jù)，存在中、重度界面性肝炎的患者應(yīng)行 免疫抑制治療。輕度界面性肝炎的年輕患者亦推薦行免疫抑 制 治 療 ，而 存 在 輕 度 界 面 性 肝 炎 的 老 年 ( > 65 歲 ) 患 者 可 暫 不 予免疫抑制治療(B1)。(12)對(duì)于無疾病活動(dòng)或自動(dòng)緩解期的 AIH、非活動(dòng)性肝硬化暫不考慮行免疫抑制治療，但應(yīng)長(zhǎng)期密切隨訪(如每隔 3~6個(gè)月隨訪1次 )。(13)一般選擇潑尼松(龍)和硫唑嘌呤聯(lián)合治療方案。推薦潑 尼松(龍)初始劑量一般為 30~40mg/d，4~6周內(nèi)逐漸減至15mg/d，并以 5~7.5mg/d維持;硫唑嘌呤劑量為 50mg/d或1 mg· kg-1· d-1，可 嘗 試 在 維 持 治 療 中 完 全 停 用 潑 尼 松 (龍 ) 而以硫唑嘌呤單藥維持治療。(14)選 擇 潑 尼 松 (龍 )單 藥 治 療 方 案 時(shí) ，推 薦 潑 尼 松 (龍 )初 始 劑量一般為 40~60mg/d，并于 4~6周內(nèi)逐漸減量至 15~20 mg/d，以 5~10mg/d劑量維持治療。(15)提倡個(gè)體化治療，應(yīng)根據(jù)血清氨基轉(zhuǎn)移酶和 IgG恢復(fù)情況 調(diào)整潑尼松(龍)的劑量。(16)對(duì)于硫唑嘌呤應(yīng)答但不能耐受者可考慮在潑尼松(龍)的 基礎(chǔ)上加用 MMF(0.5~1.0g/d，分兩次服用)，但也應(yīng)嚴(yán)密監(jiān) 測(cè)血常規(guī)變化(B1)。(17)免疫抑制治療一般應(yīng)維持 3年以上，或獲得生物化學(xué)緩解 后至少 2年以上。建議停藥前行肝組織學(xué)檢查，肝內(nèi)無炎癥活 動(dòng)時(shí)方可考慮停藥(B1)。 (18)停藥后復(fù)發(fā)或維持治療中反跳的 AIH患者應(yīng)以初始治療 相似的方案進(jìn)行治療，并推薦盡可能聯(lián)合治療并長(zhǎng)期維持。(19)需長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素治療的 AIH患者，建議治療前行 基線骨密度測(cè)定并每年監(jiān)測(cè)隨訪，并適當(dāng)補(bǔ)充維生素 D和鈣劑。(20)在 治 療 前 已 存 在 血 細(xì) 胞 減 少 者 或 肝 硬 化 者 ，慎 用 硫 唑 嘌 呤。硫唑嘌呤用藥過程中也應(yīng)注意檢測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，防止骨 髓抑制的發(fā)生。在有條件的情況下可檢測(cè) TPMT基因型或活 性以指導(dǎo)臨床用藥。4.4 肝移植術(shù) AIH患者如出現(xiàn)終末期肝病或急性肝衰竭等 情況需考慮進(jìn)行肝移植術(shù)。重癥 AIH可導(dǎo)致急性或亞急性肝 衰竭，如短期(常常 1周)的糖皮質(zhì)激素治療效果不明顯時(shí)，需 及時(shí)與肝移植中心聯(lián)系，以免失去緊急肝移植術(shù)機(jī)會(huì)。另一種 情況是失代償期肝硬化患者，其移植指征與其他病因?qū)е碌母?硬化相似，包括反復(fù)食管胃底靜脈曲張出血、肝性腦病、頑固性 腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和肝腎綜合征等并發(fā)癥經(jīng)內(nèi)科處理 療效不佳，終末期肝病模型(MELD)>15分或 Child-Pugh積 分 >10，或符合肝移植標(biāo)準(zhǔn)的肝細(xì)胞癌。選擇恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行 肝移植術(shù)十分關(guān)鍵，應(yīng)盡早做好肝移植術(shù)準(zhǔn)備，而不是出現(xiàn)終 末期肝病嚴(yán)重并發(fā)癥再開始評(píng)估，因?yàn)槁蛹毙愿嗡ソ邔?dǎo)致多 器官衰竭常常使患者失去進(jìn)行肝移植術(shù)的機(jī)會(huì)。歐洲 91例 因 A IH 行 肝 移 植 術(shù) 患 者 1 年 患 者 生 存 率 為 8 8 % ， 移 植 物 存 活率 84%;5年患者生存率 80%，移植物存活率 72%，與 PBC和 PSC患者預(yù)后相似。20%的 AIH患者在肝移植后會(huì)再次發(fā)病，中位診斷時(shí)間為 肝移植術(shù)后 26個(gè)月。美國(guó)國(guó)家健康學(xué)會(huì)(NationalInstitutes ofHealth，NIH)肝移植數(shù)據(jù)庫(kù)的 HLA匹配分析表明，HLA- DR位點(diǎn)的不匹配是復(fù)發(fā)性 AIH的主要危險(xiǎn)因素。術(shù)前較 高的血清 IgG水平、移植肝的中重度炎癥與 AIH復(fù)發(fā)有關(guān)，提 示術(shù)前未能完全抑制疾病活動(dòng)是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素之一。因 此，AIH患者在肝移植術(shù)后的免疫抑制方案應(yīng)兼顧抗排異反應(yīng) 和防止 AIH復(fù)發(fā)?？稍跇?biāo)準(zhǔn)抗排異方案基礎(chǔ)上以小劑量潑尼 松(龍)長(zhǎng)期維持，必要時(shí)加用硫唑嘌呤聯(lián)合治療。少數(shù)患者(6% ~10%)非 AIH患者在肝移植后出現(xiàn)類似AIH 的 血 清 學(xué) 和 組 織 學(xué) 表 現(xiàn) ，稱 為 “新 發(fā) (de novo)”AIH。 成人“新發(fā)”AIH在 HCV相關(guān)肝硬化經(jīng)肝移植術(shù)后 HCV接受 干 擾 素 和 病 毒 唑 治 療 后 報(bào) 道 較 多 ，但 診 斷 相 當(dāng) 困 難。 我 國(guó) 學(xué) 者 曾 報(bào) 道 過 1 例 “ 新 發(fā) ” A IH 患 者 ， 該 患 者 因 H C V 相 關(guān) 肝 硬 化在肝移植術(shù)后接受了 1年的干擾素 α-2b和病毒唑聯(lián)合抗 病毒治療后出現(xiàn) AIH樣特征。由于其血清 IgG4顯著增高，肝 組織上 IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞顯著增加，因此將其定義為 IgG4相關(guān) “新發(fā)”AIH。推薦意見:(21)AIH患者的肝移植指征包括:(1)終末期肝病經(jīng)內(nèi)科處理 療 效 不 佳 者 ;(2)急 性 肝 衰 竭 經(jīng) 糖 皮 質(zhì) 激 素 治 療 1 周 后 病 情 無 明顯改善甚至惡化者。(2 2)肝 移 植 術(shù) 后 AIH 復(fù) 發(fā) 的 患 者 建 議 在 抗 排 異 治 療 方 案 基 礎(chǔ) 上加用潑尼松(龍)或硫唑嘌呤。因其他病因進(jìn)行肝移植患者 如出現(xiàn) AIH樣生物化學(xué)和肝組織學(xué)表現(xiàn)，需考慮“新發(fā)”AIH的可能性。