妊娠期核苷(酸)類似物的安全性研究進(jìn)展(轉(zhuǎn)載)美國FDA按藥物妊娠安全性分為五級：A級指對照研究結(jié)果顯示無損害胎兒的風(fēng)險或可能性極??；B級指動物研究結(jié)果顯示無損害胎仔的風(fēng)險，但未做人類研究；C級指動物實驗研究結(jié)果顯示有胚胎致畸作用，但未做人類對照研究；D級指有損害人類胎兒的風(fēng)險，但使用藥物獲益大于風(fēng)險；X級藥物指有損害人類胎兒的風(fēng)險，且風(fēng)險大于獲益.1. 核苷（酸）類似物的妊娠安全性問題2. 核苷（酸）類似物會影響蛋白質(zhì)代謝，對胚胎的發(fā)育和生長有潛在風(fēng)險。拉米夫定：美國FDA-C級。美國NIH-B級。一般來說，其可通過被動轉(zhuǎn)運穿過胎盤，增加早期胚胎死亡率，妊娠早期不宜使用本藥，妊娠中晚期用藥時應(yīng)權(quán)衡利弊。拉米夫定可經(jīng)乳汁排泄，哺乳婦女用藥期間應(yīng)停止哺乳。阿德福韋酯：美國FDA-C級藥物，如考慮臨床應(yīng)用應(yīng)權(quán)衡利弊。恩替卡韋：美國FDA-C級，有致畸性或胚胎毒性，可泌入乳汁。替比夫定：美國FDA-B級藥物，無動物致畸性及對胚胎和胎仔發(fā)育不良作用，可通過胎盤。尚無對妊娠婦女的對照研究，但可在利益大于風(fēng)險時考慮妊娠期間使用。其可通過乳汁分泌，哺乳婦女用藥時應(yīng)停止哺乳。替諾福韋酯：美國FDA-B級藥物，但尚未在我國批準(zhǔn)治療慢性乙型肝炎。由于動物實驗中觀察到的藥物對胚胎和胎仔的毒性作用，不一定提示人類有相同結(jié)果，因此如果臨床認(rèn)為藥物對于孕婦和胎兒的潛在利益大于風(fēng)險，則可以考慮在孕婦中使用。美國NIH以及國際上一些學(xué)會更新的指南提出，核苷（酸）類似物治療的育齡婦女發(fā)生妊娠時可以繼續(xù)使用或改用拉米夫定或替比夫定治療。這為臨床探索和解決核苷（酸）類似物的妊娠安全性問題提供了機(jī)遇和有效途徑。2. 核苷（酸）類似物治療過程中發(fā)生妊娠的問題核苷（酸）類似物長期治療的臨床實踐中，育齡患者或配偶在治療期間發(fā)生妊娠并不少見，主要見于未采取嚴(yán)格避孕措施而意外發(fā)生。其中包括接受治療的男性患者的配偶受孕或接受治療的女性患者妊娠。這種情況下孕婦和嬰兒的安全性如何以及應(yīng)如何處理是臨床迫切需要解決的問題。由于現(xiàn)有研究所限，在對CHB患者接受核苷（酸）類似物期間，仍應(yīng)告誡患者或其配偶采用可靠的避孕措施。對意外妊娠患者，應(yīng)當(dāng)明確告知潛在風(fēng)險，由患者決定繼續(xù)或終止妊娠。由于終止核苷（酸）類似物治療可能出現(xiàn)病毒反跳，導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)，甚至病情加重，而且不能排除用藥期間已經(jīng)發(fā)生損害胎兒的潛在風(fēng)險，因此不推薦終止抗病毒藥物治療。目前，對于意外妊娠患者的抗病毒治療的處理意見基本一致：對于堅持要繼續(xù)妊娠的孕婦患者，可以考慮在加強(qiáng)觀察基礎(chǔ)上繼續(xù)拉米夫定或替比夫定治療或由正在使用的其他核苷（酸）類似物改用拉米夫定或替比夫定治療；對于干擾素治療期間意外妊娠的患者也可改用拉米夫定或替比夫定治療。對于男性患者使用拉米夫定或替比夫定期間配偶受孕時，如配偶雙方愿意可選擇繼續(xù)妊娠；對于拉米夫定或替比夫定治療患者，未達(dá)治療終點卻又期望近期生育的患者可考慮在患者繼續(xù)治療時選擇是否妊娠。選擇妊娠的患者分娩后仍應(yīng)繼續(xù)治療，直至達(dá)到治療終點后才能考慮停藥觀察。3.妊娠期間肝炎發(fā)作時核苷（酸）類似物治療的問題育齡女性HBV感染或CHB患者妊娠期間出現(xiàn)肝炎發(fā)作，臨床并不少見，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行及時有效的治療，其中抗病毒是重要治療方法。過去在臨床處理時僅采用護(hù)肝和對癥治療，由于不能有效抑制病毒，有的患者反復(fù)出現(xiàn)肝炎活動，嚴(yán)重者甚至發(fā)生肝功能失代償，特別是在妊娠晚期。肝炎反復(fù)發(fā)作對孕婦自身和胎兒的安全均構(gòu)成威脅。因此，實施包括抗病毒在內(nèi)的治療非常重要?？共《局委煹乃幬镞x擇與患者是否繼續(xù)妊娠有關(guān)。對于堅持繼續(xù)妊娠的患者，不應(yīng)推薦干擾素治療。由于干擾素的抗增殖作用，可能影響胚胎發(fā)育，妊娠期間禁忌使用。在權(quán)衡利弊和患者知情同意情況下，可以考慮選擇安全性較高的核苷（酸）類似物抗病毒治療。有限的證據(jù)表明，拉米夫定在妊娠期間，特別是在妊娠后期使用對胎兒是安全的。對于妊娠3個月以后的患者，可以推薦拉米夫定治療。由于替比夫定屬于妊娠安全性B級藥物，妊娠婦女使用替比夫定治療也可能是安全有效的。阿德福韋酯和恩替卡韋屬于妊娠C級藥物，可能對人類妊娠或胎兒存有風(fēng)險，不推薦初治的妊娠患者使用。使用拉米夫定或替比夫定治療的患者分娩后應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療，直至達(dá)到治療終點后才能停藥觀察。4．使用核苷（酸）類似物阻斷母嬰HBV傳播的問題母嬰HBV垂直傳播是高流行地區(qū)HBV傳播的主要方式，目前推薦的阻斷母嬰傳播方法是在嬰兒出生后盡早注射乙型肝炎疫苗或聯(lián)合使用乙型肝炎免疫球蛋白。但有報道，HBsAg陽性且高病毒載量的孕婦的新生兒盡管經(jīng)常規(guī)方法預(yù)防發(fā)生垂直傳播者仍有26%~36%。其中發(fā)生母嬰垂直者主要是e抗原陽性的高病毒載量的母親。是否可以考慮結(jié)合其他安全有效的方法來減少這部分人群的母嬰傳播率，如在妊娠晚期使用核苷類似物降低病毒載量等方法，是近年關(guān)注的熱點。通過查閱國內(nèi)外的一些研究，有理由考慮是否應(yīng)當(dāng)對于HBsAg和HBeAg陽性、HBV DNA>6 log拷貝/ml、ALT正常的孕婦在知情同意情況下使用拉米夫定或替比夫定，以減少母嬰垂直傳播。最近在臺北召開的2012APASL會議更新了慢性乙型肝炎治療指南[點擊下載指南全文]，其中推薦對HBV DNA>2×10^6 IU/mL的孕婦在妊娠晚期可使用替比夫定(II A)，以減少母嬰垂直傳播，也可選用替諾福韋(III A)。推薦意見中未詳細(xì)說明停藥時間，以及停藥指征，也未詳細(xì)評估長期安全性。目前一般認(rèn)為在妊娠最后3個月用藥，分娩后3個月停藥觀察。但是如果患者HBV DNA已經(jīng)在檢測水平以下，則應(yīng)繼續(xù)用藥，直至達(dá)到公認(rèn)的停藥指征。有幾個問題需提請臨床關(guān)注，一是減少垂直傳播的對象是ALT正常的免疫耐受者，常規(guī)劑量的核苷（酸）類似物治療3個月左右并不一定都能抑制病毒到檢出水平以下，因此并不一定能完全阻斷垂直傳播；二是對分娩后停藥的患者應(yīng)密切觀察，以便及時對出現(xiàn)ALT明顯升高的患者實施再治療，避免停藥后可能出現(xiàn)病毒反跳導(dǎo)致肝炎嚴(yán)重發(fā)作；三是如果分娩后3個月患者HBV DNA在檢出范圍以下，甚至HBeAg已經(jīng)消失，則可以考慮繼續(xù)治療，直至達(dá)到治療終點。5. 核苷（酸）類似物和妊娠安全性的臨床處理問題核苷（酸）類似物通過影響蛋白質(zhì)合成代謝，抑制病毒復(fù)制，可能對妊娠患者和胎兒發(fā)育有潛在的風(fēng)險。只有在權(quán)衡利弊之后，當(dāng)利益大于風(fēng)險時才可考慮使用。一般來說，在使用核苷（酸）類似物時，妊娠早期的風(fēng)險大于妊娠中晚期；肝炎發(fā)作時治療利益大于單純預(yù)防母嬰傳播；妊娠B級藥物的安全性可能大于妊娠C級藥物。目前，需要臨床處理的常見妊娠安全性問題可歸納為以下幾種情況：(1) 妊娠后治療：對于ALT/AST正?；蜉p微升高、HBV DNA高復(fù)制、期望近期生育的女性育齡患者，應(yīng)鼓勵患者先妊娠，以后再考慮抗病毒治療問題。因為這類患者暫無抗病毒治療指征或指征不明確，難以取得滿意療效，更難以達(dá)到治療終點。長期治療可能存在藥物對妊娠的風(fēng)險難以滿足患者近期生育的需求。而患者病情基本處于穩(wěn)定階段，暫時不用藥也不一定會影響下一步治療。當(dāng)然，在患者妊娠期間應(yīng)密切觀察，一旦出現(xiàn)肝炎發(fā)作，ALT/AST明顯升高，特別是在妊娠3個月后應(yīng)實施抗病毒治療。這是把風(fēng)險降低到最小，利益放到最大的考慮。(2) 治療后妊娠：對于ALT/AST明顯升高、HBV DNA活躍復(fù)制、期望近期生育的女性育齡患者，應(yīng)建議患者先接受抗病毒治療問題，再考慮生育。這類患者有抗病毒治療指征，不治療病情可能進(jìn)一步活動、發(fā)展，同時也必然影響妊娠的安全性。當(dāng)然，抗病毒治療時應(yīng)盡量選擇療程短而確定、達(dá)到停藥指征可能性較大的藥物。達(dá)到停藥指征并停藥觀察3-6個月后可考慮妊娠。如果治療過程中病情穩(wěn)定，但不能達(dá)到停藥指征，則可在患者知情同意的情況下繼續(xù)或改用拉米夫定或替比夫定治療，同時可以讓患者選擇是否妊娠。(3) 妊娠期間治療：對于已經(jīng)接受抗病毒治療，病情穩(wěn)定，但未達(dá)到治療終點并在繼續(xù)治療的患者，如期望近期生育，可在與患者充分溝通和知情同意情況下，繼續(xù)或改用拉米夫定或替比夫定治療，同時讓患者選擇是否妊娠?；颊呷焉锲陂g應(yīng)密切觀察，分娩后繼續(xù)治療，直到達(dá)到停藥指征。(4) 妊娠后期治療：主要目的是減少母嬰垂直傳播，治療前應(yīng)與患者充分溝通，取得知情同意。適用對象主要是ALT/AST正常的免疫耐受患者，HBeAg陽性和HBV DNA>7 log 拷貝/ml的未經(jīng)抗病毒治療的妊娠患者，藥物選擇是拉米夫定或替比夫定，也可選擇替諾福韋。治療時間一般是在妊娠末3個月至分娩后3個月。對少數(shù)病毒抑制，甚至已發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者可不停藥，直至治療終點。