一、中藥含砷劑的概述1 一般特性含砷中藥制劑主要包括雄黃、砒石和砒霜。 1.1 雄黃 主要成分為二硫化二砷（As2S2 ，As4O4），辛、溫、苦；有大毒。歸心、肝、胃經(jīng)，具有解毒殺蟲，燥濕祛痰，截瘧的功能。1.2 砒石 主含三氧化二砷（As2O3），大熱，辛、酸；極毒，歸肺、脾、胃、大腸經(jīng)。外用蝕瘡去腐，內(nèi)服截瘧，祛痰平喘。 1.3 砒霜 為純凈的As2O3，大熱，辛、酸；極毒，歸肺、脾、胃、大腸經(jīng)。具有劫痰，殺蟲，蝕腐肉的功能。2 藥理作用 研究表明中藥含砷劑可抑制構(gòu)成細(xì)胞代謝的巰基酶系統(tǒng)，因而對生長迅速的腫瘤組織及胚胎組織的具有抑制作用。此外中藥砷劑還具有抗病原微生物作用以及抗瘧作用。 3 代謝 砷劑雖有毒，但亦是人體必需的微量元素之一。適量的砷劑可剌激生血，促進(jìn)細(xì)胞生長、繁殖等，成人每日的需要量為12-25ug。砷劑進(jìn)入人體后，約95-97%與紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白結(jié)合，24小時內(nèi)分布至肝、腎、肺、胃腸道及脾臟等全身各器官與組織中，由于砷與含巰基（-sh）的結(jié)構(gòu)蛋白具有高度的親和力，且經(jīng)消化、泌尿道排泄較慢，故易在體內(nèi)積蓄，導(dǎo)致慢性中毒。 4 毒、副作用 中藥砷劑對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及消化系統(tǒng)均有毒性，易致人死亡。還可誘發(fā)腫瘤，通過胎盤損及胎兒。用白信（白色砒石，部分由雄黃經(jīng)燃燒升華、冷凝所得As2O3）煎劑和西黃耆膠懸液給小鼠灌胃，LD50為0.144g/kg；紅信（含有雜質(zhì)的信石，應(yīng)用宜再加工）以同樣的劑型給小鼠灌胃，LD50為0.242g/kg。雄黃小鼠急性毒性試驗顯示西黃耆膠混懸液的LD50為3.207g/kg，灌胃后可立即死亡，肝肺充血。我中心觀察了經(jīng)灌胃給藥的雄黃和水飛雄黃對小鼠的急性毒性，兩者對小鼠的LD50分別為53.40g/m2(16.29g/kg)與56.74/m2(17.31g/kg)。 5 含砷中藥方劑：含砷中藥制劑一般不入湯劑，內(nèi)服入丸、散劑型。1995版藥典中含雄黃的中成藥有丸、散、片、錠等劑型共19個品種。在臨床常用的中成藥或內(nèi)服方劑中，六神丸、牛黃解毒片（丸）、紫金錠、珠黃散、牛黃抱龍丸、牛黃保嬰丸、安宮牛黃丸、至寶丹、行軍散、醒消丸、蟾酥丸中均含有雄黃，主要功效為清熱解毒、開竅祛濁或解毒消癰，均在急性病證中使用，故具有用量小、療程短、使用相對安全的特點。中華藥典以外的制劑有數(shù)十種之多，如梅花點舌丹、清熱消炎丸、清黃散等。二、中藥含砷劑治療白血病的臨床應(yīng)用 1 中成藥的應(yīng)用六神丸：由牛黃、雄黃、珍珠粉、麝香、冰片、蟾蜍組成。天津市中醫(yī)院血液組 最早應(yīng)用六神丸治療白血病10例，其中急性3例，慢性7例。用量： 90-120粒/d，分3-4次口服，結(jié)果CR2例，PR1例，進(jìn)步5例。其后相繼有六神丸配合HOAP治療急非淋以及抗白血病復(fù)發(fā)的文獻(xiàn)報告，均有一定療效。牛黃解毒片：由雄黃、牛黃、冰片、生石膏、大黃、黃芩、桔梗、甘草組成。上海市白血病防治研究協(xié)助組 曾用此藥治療慢粒15例，6-8片/d，分2次服，維持量4-6片/d，有效率達(dá)86%。臨床觀察表明久服可引起肝功能損害及骨抑制，連續(xù)服用不宜超過半年。青黃散：青黛、雄黃組成。周靄祥等 用青黃散（兩藥比例9:1，研未裝膠囊或壓片）治療25例慢粒，誘導(dǎo)緩解6-14g/d，維持緩解3-6g/d，均分為2-3次服，結(jié)果CR18例，PR7例，總有效率100%。其后周氏運用青黃散（兩藥比例7：3或7：2）治療急非淋6例，誘導(dǎo)劑量為8-18g/d，分3次服，維持量4-6g/d，分兩次服。結(jié)果CR3例，CR時間分為33，46及180天。抗白丹：原名七星丹，由雄黃、巴豆、生川烏、乳香、郁金、檳榔、大棗組成。鄭金福等 單用或與化療合用治療急性白血病10例，成人用量4-8丸/d，小兒1-4丸/d ,連服3-5天，休息1 天。一般人小劑量開始，逐步加量，保持大便通暢，4-5次/d為宜。結(jié)果單用本藥治療6例，有效2例，配合化療4例，有效果3例。據(jù)有效病例分析。凡病程短，發(fā)熱和出血不明顯，中醫(yī)辨證屬陽虛或氣虛者效果較好，可能與本方藥性仿溫有關(guān)。自擬經(jīng)驗方的應(yīng)用 癌靈1號：內(nèi)含砒石和輕粉，70年代由民間驗方研制而成的，用于白血病的腫瘤的治療。1984年張亭棟等 首先報道運用癌靈1號治療急性粒細(xì)胞白血病81例，CR22例，并發(fā)現(xiàn)對M3具有很好的療效。用法：誘導(dǎo)緩解8-10ml，2/d，IV；維持治療2-4ml，2/d，IM，1-2個月。繼之，孫鴻德 用癌靈1號結(jié)合中醫(yī)辨證治療APL32例，其中21例達(dá)CR，占65%，4例PR，占12.5%，總緩解率為78.1%。其后同類報道的用法及療效相仿。復(fù)方黃黛片：由雄黃、青黛、丹參、太子參組成。210醫(yī)院中醫(yī)血液科 自1980年研究組方，用于治療白血病。用法：15-30片/d，飯后服。91年治療急非淋10例，CR8例，其中3例為APL。其后我們開展了復(fù)方黃黛片治療APL的系列研究，臨床治療患者125例，60天CR率達(dá)95%以上，總有效率達(dá)100%，是當(dāng)前國內(nèi)外治療APL緩解率最高的藥物，且療程中無嚴(yán)重感染、出血現(xiàn)象，不誘發(fā)與加重DIC，療程中死亡率為0%。單味雄黃的應(yīng)用 蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)科血液組 采用單味雄黃治療慢粒7例，9.3-18.6g/d，CR4例，PR2例，進(jìn)步1例。在治療慢粒過程中，白細(xì)胞開始下降的天數(shù)為9.4±3.5天，降至正常所需天數(shù)為3.5±21.1天，對心、肝、腎和神經(jīng)系統(tǒng)等重要器官未見明顯毒性反應(yīng)，獲得較好的療效。

慢性粒細(xì)胞白血病（chronic myelogenous leukemia, CML）是一種較為常見的，起源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病。第9號與第22號染色體相互易位形成的Ph染色體是CML的腫瘤惡性克隆標(biāo)志，這種染色體平衡易位導(dǎo)致9q34上的c-Abl原癌基因與22q11上的Bcr(breakpoint cluster region)基因斷裂后并置，形成新的融合基因Bcr/Abl，后者編碼的P210 Bcr/Abl蛋白具有持續(xù)激活的蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosinehnase，PTK)活性，并通過催化其自身和底物蛋白上特定位點的酪氨酸殘基過度磷酸化，導(dǎo)致多條信號傳導(dǎo)通路異常，從而引起細(xì)胞增殖過度、分化受抑、凋亡減少等異常。故而，Bcr/Abl被認(rèn)為是CML發(fā)病的根本原因及治療靶點[1]。 伊馬替尼是酪氨酸激酶抑制劑，可以與Bcr/Abl競爭結(jié)合，從而抑制其活性，發(fā)揮抗CML作用。2003年成為美國FDA推薦的CML治療一線用藥?，F(xiàn)在用于治療CML取得很大成功，長期口服可使65%～75%的患者持續(xù)緩解，慢性期長達(dá)12～15年以上，且副作用少，病人的生活質(zhì)量接近正常人。處于育齡期CML患者的人數(shù)逐漸增加，而這些病人會有生育要求，同時兒童和青少年發(fā)病的CML患者需要接受“終生治療”，未來的生育問題對他們也同樣具有重要意義。由于伊馬替尼的自然作用可能導(dǎo)致畸形，通常建議患者服藥治療期間避免妊娠，然而近年來，伊馬替尼治療的CML患者中選擇妊娠及合并妊娠、成功分娩的個案多有報告，但尚無流行病學(xué)的大樣本研究結(jié)果支持伊馬替尼治療的CML患者可以選擇生育，對伊馬替尼治療影響生育和生殖的研究也僅停留于動物實驗。因此，伊馬替尼對CML患者生育和生殖的影響，成為臨床醫(yī)生及CML患者共同關(guān)注的問題。我們覺得CML患者接受伊馬替尼治療中在盡量選擇避免妊娠的同時，對意外妊娠和堅決要求生育的患者，首先告知胎兒和患者將面臨的相關(guān)風(fēng)險，并應(yīng)給予以下建議：①如患者處于血液學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解的狀態(tài)下，在妊娠早期可暫停藥物治療，觀測血象變化，病情發(fā)展導(dǎo)致白細(xì)胞數(shù)過高時，以白細(xì)胞分離術(shù)及對癥治療為主；血小板過高時給予對癥抗凝治療。②未緩解的患者獲得完全緩解是前提條件；發(fā)現(xiàn)患病時即合并妊娠者，建議以對癥治療為主，嚴(yán)密觀察病情變化，暫不接受伊馬替尼治療。③在妊娠中、晚期如病情進(jìn)展迅速，可首先加用干擾素治療；對干擾素不能控制病情的患者，選擇短期伊馬替尼及羥基脲應(yīng)用控制病情，并通過染色體培養(yǎng)、融合基因檢測及常規(guī)檢查嚴(yán)密監(jiān)測病情變化和胎兒生長發(fā)育情況。④羊水穿刺染色體核型分析，及時檢測胎兒的染色體，發(fā)現(xiàn)畸形終止妊娠；妊娠期間定期檢查超聲及羊水體積變化了解胎兒生長發(fā)育狀況，分娩后母親接受系統(tǒng)治療。另外，由于伊馬替尼及代謝產(chǎn)物可以在母乳中檢測到[9]，而且是否對嬰兒有不利作用尚不明確，故建議避免母乳喂養(yǎng)；患者與嬰兒接受長期隨訪，定期監(jiān)測健康狀況。