病史簡(jiǎn)介 患者男，79歲，卡氏預(yù)后評(píng)分(KPS)70分，因“右上腹不適伴乏力半年，直腸癌術(shù)后4個(gè)月余，右上腹不適伴疼痛2周余”于2012年11月14日入我科。 半年前(2012年6月)，患者出現(xiàn)右上腹疼痛不適伴乏力，在外院行腹部平片(2012年6月8日)示：低位腸梗阻，結(jié)腸腸管內(nèi)片狀高密度影，降結(jié)腸及直腸分別可見(jiàn)狹窄段。腹部增強(qiáng)CT示：肝右葉多發(fā)環(huán)形強(qiáng)化影，較大者約3.5×3.5cm，伴病灶內(nèi)出血可能，考慮轉(zhuǎn)移瘤可能。結(jié)腸鏡檢查示：直腸黏膜覆有血性黏膜，距肛門(mén)口20cm，腸腔外壓性狹窄，內(nèi)鏡不能通過(guò)。肝穿刺活檢病理示：轉(zhuǎn)移性腺癌Ⅱ級(jí)。胸部CT示：兩肺下葉間質(zhì)性改變?；颊呖紤]為直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移。 4個(gè)月余前(2012年7月)，患者在我院腫瘤外科行直腸癌姑息性切除術(shù)，術(shù)后病理示：直腸潰瘍型腺癌Ⅱ級(jí)，侵及腸壁全層，達(dá)其外纖維脂肪組織，腸周淋巴結(jié)(1/8枚)有癌轉(zhuǎn)移。術(shù)后診斷為直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移(T4N1M1)?；颊咝g(shù)后一直拒絕治療。 2周余前(2012年11月)，患者出現(xiàn)右上腹不適伴疼痛，為求進(jìn)一步診治入我科。入院血常規(guī)、肝腎功能檢查基本正常;腫瘤標(biāo)志物示癌胚抗原(CEA)為1264μg/ml，CA199為24.16U/ml。CT檢查(2012年11月16日)示：肝臟實(shí)質(zhì)內(nèi)散在分布大小不等的雙期掃描病灶不規(guī)則異常強(qiáng)化病灶，較大者約7.3×4.5cm(圖1)。KRAS基因檢測(cè)為野生型。 患者既往無(wú)高血壓病史、無(wú)消化道潰瘍病史。 入院診斷：直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移癌，直腸癌姑息性切除術(shù)后，KRAS野生型。 治療經(jīng)過(guò) 患者自2012年11月16日起接受了5-氟尿嘧啶(5-FU)/亞葉酸鈣+伊立替康(FOLFIRI方案)聯(lián)合貝伐珠單抗5mg/kg q2w治療。治療6個(gè)周期后復(fù)查CT示(2013年2月26日)：雙期肝實(shí)質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)多發(fā)花環(huán)樣高密度影，較大者約3.2×2.5cm(圖2)，療效評(píng)價(jià)為部分緩解(PR)。繼續(xù)治療至第12個(gè)周期后復(fù)查CT示(2013年7月9日)，雙期肝實(shí)質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)多發(fā)花環(huán)樣高密度影，較大者約2.7×2.2cm(圖3)，療效評(píng)價(jià)為PR。在一線治療期間，患者生物標(biāo)志物CEA和CA199持續(xù)下降。該例患者經(jīng)過(guò)12個(gè)周期FOLFIRI方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療后，達(dá)到PR。一線治療期間，患者出現(xiàn)了1級(jí)消化道反應(yīng)和2級(jí)骨髓抑制，給予對(duì)癥支持治療后好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)與貝伐珠單抗治療相關(guān)的不良反應(yīng)?；颊叽撕箅S訪復(fù)查。 一線治療后，自2013年8月12日起，患者接受了貝伐珠單抗7.5mg/kg q3w維持治療，一直持續(xù)至2013年10月5日(共3周期)。維持治療后(2013年10月31日)復(fù)查CT示：肝臟大小形態(tài)正常，葉尖比例協(xié)調(diào)，肝內(nèi)呈環(huán)形、不規(guī)則、不均勻強(qiáng)化灶，較大者約3.0×2.5cm(圖4)，療效評(píng)價(jià)為PR。目前患者情況較好，正常生活，KPS評(píng)分90，食欲及大小便正常。 診療體會(huì) 結(jié)直腸癌(CRC)是一種老年性疾病，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增高而增加。在全世界范圍內(nèi)，幾乎50%以上的CRC在70歲以上發(fā)病。在中國(guó)，既往資料報(bào)道一直認(rèn)為CRC患者發(fā)病年齡比歐美國(guó)家提前12~18年，但近年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明我國(guó)CRC有老年化趨向，男女發(fā)病高峰年齡大約出現(xiàn)在70歲以后。老年CRC患者因臟器功能減退、體力狀況欠佳、多數(shù)合并高血壓、糖尿病等疾病，再加上常被排除在大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究之外，臨床上治療方案的選擇面臨巨大挑戰(zhàn)。 化療藥物選擇對(duì)于以5-FU為基礎(chǔ)的化療，有研究數(shù)據(jù)支持其可用于治療老年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者，顯示較安慰劑可改善緩解率(RR)、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)，但這些數(shù)據(jù)多來(lái)自Ⅱ期研究或亞組分析匯總。對(duì)于卡培他濱，由于其藥代動(dòng)力學(xué)不同于5-FU，受腎功能影響，另老年患者因身體機(jī)能下降使腎小球率濾過(guò)率(GFR)和肌酐清除率降低，因而老年患者使用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能。對(duì)于5-FU/亞葉酸鈣+奧沙利鉑(FOLFOX方案)，目前尚無(wú)數(shù)據(jù)顯示需根據(jù)年齡進(jìn)行初始劑量調(diào)整，但當(dāng)患者GFR嚴(yán)重降低時(shí)，奧沙利鉑的劑量需適當(dāng)降低。對(duì)于以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療，研究顯示老年患者的療效與總體人群相似，但需注意神經(jīng)毒性的發(fā)生，尤其是對(duì)伴發(fā)糖尿病的患者。對(duì)于以伊立替康為基礎(chǔ)的化療，由于腹瀉和骨髓抑制是其常見(jiàn)不良反應(yīng)，有研究建議老年患者要使用較低的伊立替康起始劑量。 靶向藥物選擇目前，在我國(guó)上市應(yīng)用的靶向藥物主要包括貝伐珠單抗和西妥昔單抗，其中貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療使老年mCRC患者獲益得到了大量研究結(jié)果證實(shí)。 針對(duì)Ⅳ期BEAT研究、BRiTE研究及Ⅲ期AGITG MAX研究等不同年齡亞組的分層分析顯示，各年齡段的mCRC患者均能從貝伐珠單抗聯(lián)合化療中獲益。包括4項(xiàng)隨機(jī)臨床研究(AVF2107g、AVF2191g、E3200和NO16966)的匯總分析顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)65歲以上患者的PFS和OS改善與65歲以下者相當(dāng)，安全性和耐受性數(shù)據(jù)也顯示老年患者與年輕患者相似。鑒于上述結(jié)果來(lái)自于亞組分析，提供的臨床意義可能有限，首項(xiàng)針對(duì)貝伐珠單抗治療老年mCRC患者的全球Ⅲ期AVEX研究應(yīng)運(yùn)而生，并在2013年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸腫瘤論壇(ASCO GI)上公布了數(shù)據(jù)。 AVEX研究共入組280例年齡≥70歲的初治mCRC患者，隨機(jī)分為卡培他濱組或貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱組。結(jié)果顯示，與單藥組相比，聯(lián)合貝伐珠單抗組的中位PFS明顯延長(zhǎng)(9.1個(gè)月對(duì)5.1個(gè)月，P<0.001)，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低47%(HR=0.53)。亞組分析顯示，患者無(wú)論性別、年齡、基線PS評(píng)分、既往輔助治療、僅肝轉(zhuǎn)移、手術(shù)切除、原發(fā)疾病部位如何，均可從聯(lián)合貝伐珠單抗治療中PFS獲益(圖5)。此外，聯(lián)合貝伐珠單抗組的ORR(19.3%對(duì)10%，P=0.042)和疾病控制率(DCR，74.3%對(duì)57.9%，P=0.005)也明顯更高。聯(lián)合貝伐珠單抗組的中位OS為20.7個(gè)月，較單藥組的16.8個(gè)月更長(zhǎng)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.182)。在安全性方面，聯(lián)合貝伐珠單抗組任何級(jí)別不良事件(AE，95.5%對(duì)95.6%)、嚴(yán)重AE(30.6%對(duì)32.4%)、≥3級(jí)AE(59%對(duì)44.1%)及化療相關(guān)毒性反應(yīng)等與單藥組無(wú)明顯差異;另外，≥3級(jí)的高血壓、蛋白尿、動(dòng)/靜脈血栓事件等貝伐珠單抗相關(guān)AE少見(jiàn)，未觀察到出血、消化道穿孔等。作為全球首項(xiàng)在老年mCRC患者中應(yīng)用分子靶向藥物的前瞻性Ⅲ期臨床研究，AVEX研究結(jié)果具有重要實(shí)踐價(jià)值，提示貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱可作為老年mCRC患者有效且耐受良好的治療選擇。 該患者79歲，PS尚可，診斷直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移明確，已行直腸癌姑息性切除術(shù)。對(duì)于這樣一例老年mCRC患者，根據(jù)循證證據(jù)并結(jié)合患者情況，選擇FOLFIRI方案聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療是可行的。患者經(jīng)12個(gè)周期一線治療后，療效達(dá)PR，治療過(guò)程中出現(xiàn)了1級(jí)消化道反應(yīng)和2級(jí)骨髓抑制，對(duì)癥支持治療后好轉(zhuǎn);隨后患者接受了貝伐珠單抗維持治療，目前仍無(wú)進(jìn)展生存。需注意的是，老年患者存在明顯異質(zhì)性，部分很健康，部分又極其虛弱，而老年患者的身體狀態(tài)對(duì)治療決策及療效有重要影響。因此，對(duì)于老年患者，不僅要關(guān)注年齡，更要關(guān)注年齡背后的患者體能狀態(tài)及合并癥等，根據(jù)具體情況選擇化療和靶向治療藥物，并注意在治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)和管理。

分子靶向治療藥物是近年來(lái)治療癌癥的新寵。這類(lèi)藥價(jià)格高得離譜且療效并不穩(wěn)定。動(dòng)輒花上幾萬(wàn)元甚至幾十萬(wàn)元，僅能為病人延長(zhǎng)短暫的生命，這樣的治療無(wú)論從經(jīng)濟(jì)上還是道德上都是難以立足的。 人非圣物，自然有天敵，癌或許就是。面對(duì)琢磨不透的癌，我們?nèi)祟?lèi)還是顯得相當(dāng)無(wú)奈，只得把希望寄于未來(lái)。于是就有人預(yù)言，再過(guò)20年或50年人類(lèi)就可以攻克癌癥。想當(dāng)初尼克松總統(tǒng)也曾夸下?？冢?971年12月頒布的美國(guó)抗癌行動(dòng)綱領(lǐng)中向全世界承諾：到2000年要將該國(guó)的癌癥發(fā)病率和死亡率降至一半，現(xiàn)在看來(lái)這僅是夢(mèng)想而已。 但在過(guò)去的四十多年里，圍繞癌診療催生了一個(gè)巨大的消費(fèi)市場(chǎng)倒是實(shí)實(shí)在在的。我們看到一批又一批治療癌癥新技術(shù)粉墨登場(chǎng)，生物方面的有干細(xì)胞移植、放射性粒子植入、樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗和病毒攜帶自殺基因注射以及金屬蛋白酶和微小核糖核酸抑制劑開(kāi)發(fā)等等，物理方面的有電場(chǎng)、激光、微波、射頻和質(zhì)子應(yīng)用，但似乎無(wú)一能夠持續(xù)長(zhǎng)久。此外，還有手術(shù)、放療和化療三大傳統(tǒng)治療方法上的不斷改進(jìn)等等，真可謂是五花八門(mén)、令人眼花繚亂。 本文的主題便是一種治療癌癥的新寵——分子靶向治療藥物。這一方法在近十年來(lái)開(kāi)始走紅，因適應(yīng)癥寬、使用方便、易于推廣且尚有收費(fèi)高、風(fēng)險(xiǎn)低等諸多優(yōu)勢(shì)尤為引人矚目。加之缺乏監(jiān)管或是監(jiān)管上的放縱，從而為那些制藥的、賣(mài)藥的、開(kāi)藥的乃至管藥的等一系列利益鏈上的相關(guān)環(huán)節(jié)所帶來(lái)的利潤(rùn)可想而知。打頭陣的一些國(guó)際知名制藥企業(yè)，幾乎無(wú)一例外地投重金開(kāi)發(fā)，隨后藥品流通行業(yè)緊跟其后大力促銷(xiāo)，接著大批臨床醫(yī)師便像是有了治癌法寶似的向患者及其家屬推薦，此外尚有媒體旁敲側(cè)擊叫好，甚至慈善機(jī)構(gòu)也在出力。就這樣，那些名目繁多的分子靶向治療藥物在不顧市場(chǎng)有無(wú)承受力的情況下不斷涌入臨床。與此同時(shí)，對(duì)此類(lèi)藥的質(zhì)疑也接踵而至。作為分子靶向藥發(fā)祥地的美國(guó)，早就有不少學(xué)者用“hype”（即“炒作”）一詞來(lái)描述這一利弊不清的治癌方法的推廣。所有這一切像是在昭示，分子靶向治療高調(diào)、混亂的一面已經(jīng)讓其陷入難以自拔的泥淖，最終有可能像歷史上許多癌癥治療方法一樣，難逃走向衰敗的命運(yùn)。 兩個(gè)人財(cái)兩空的故事 唯有治病救人之功效者且毒性可以耐受者才能為藥，但臨床中不是沒(méi)有使用了一些有自身問(wèn)題的藥而引發(fā)威脅生命的例子。盡管制藥企業(yè)口口聲聲稱(chēng)分子靶向藥物治療是一種高效、安全方法，但實(shí)際應(yīng)用中還是不免讓人有些擔(dān)憂。 一位女性肺癌患者，病理診斷為腺癌且無(wú)吸煙史。按照業(yè)內(nèi)的規(guī)定，這類(lèi)病人使用易瑞沙或特羅凱這兩種分子靶向治療藥的有效率可能為60%。家屬認(rèn)為，不用手術(shù)，僅靠服藥，就能像治高血壓那樣治愈癌癥，如此輕易化險(xiǎn)為夷豈不是一樁好事。于是，兩個(gè)兒子按照醫(yī)師建議，用打工掙來(lái)的錢(qián)讓母親吃上了分子靶向藥。但事與愿違，在花了十多萬(wàn)元藥費(fèi)后病情還是在惡化。更讓家屬揪心的是患者對(duì)易瑞沙產(chǎn)生了精神依賴，即使沒(méi)有效果就是不愿停藥，這樣又苦苦支撐了一個(gè)多月，最終還是撒手人寰。我想，如果當(dāng)初不是這樣選擇，可能就有不一樣的結(jié)果。 另一故事雖短但結(jié)局更慘?？孔鏊a(chǎn)生意賺了大錢(qián)的一位老板在確診為肝癌后因肝功能受損不能手術(shù)，于是在醫(yī)師引導(dǎo)下服用多吉美（又名索拉菲尼），這是一種被認(rèn)為是迄今為止治療肝癌最為有效的藥物。用世上最好、最貴的藥治療自己的病，這讓患者頗感自豪與欣慰。但好心情維系的時(shí)間并不長(zhǎng)。這藥像是在捉弄他似的，先是服藥一周后出現(xiàn)了大片難以忍受的藥疹，接著肝功能進(jìn)行性惡化，再隨后腹水來(lái)臨，所有這些令他痛苦萬(wàn)分，即便如此就是不愿停藥。生命終結(jié)前一天，他的記憶里還有吃藥一詞，前前后后折騰不足三個(gè)月的時(shí)間。最讓這位患者遺憾的或許是至死他也沒(méi)有過(guò)上那種有療效感受的日子。更不幸的是，多吉美所致的不良反應(yīng)他卻沒(méi)有錯(cuò)過(guò)，幾乎沒(méi)有生命質(zhì)量可言，無(wú)異于飲鴆止渴式的自殺。 以上兩個(gè)例子均為筆者親眼所見(jiàn)，所涉及的人和事沒(méi)有絲毫的演義成分。需要追問(wèn)的是，在世界范圍或者在我國(guó)，類(lèi)似這樣的病例到底發(fā)生過(guò)多少。可惜我們沒(méi)有這方面的數(shù)據(jù)，而有的是且大量的則是那些在藥商贊助下分子靶向治療藥獲得療效方面的文獻(xiàn)資料。即使追溯根源似乎也找不出誰(shuí)對(duì)誰(shuí)錯(cuò)，最終的問(wèn)題還是在于治愈癌的難度太大。價(jià)格離譜，療效不穩(wěn) 其實(shí)我們對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)并不模糊，一些人明明知道癌如惡魔，不易對(duì)付，卻不甘罷休，又經(jīng)不起那些花言巧語(yǔ)誘惑，而且由那些專(zhuān)業(yè)權(quán)威之口說(shuō)出來(lái)的建議更是不好拒絕，尤其在絕望、無(wú)助時(shí)輕信有靈丹妙藥的存在也并不意外。另一方面，世上有些人總是善于把科學(xué)技術(shù)與商業(yè)巧妙融合，炒作概念，捕捉賺錢(qián)機(jī)會(huì)。分子靶向治療藥物的如此大規(guī)模的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用大概能算這方面的典型。 不錯(cuò)，分子靶向治療藥物的確是癌癥研究的方向，但現(xiàn)在并不是其最佳的實(shí)施時(shí)機(jī)，主要原因是這類(lèi)藥價(jià)格高得離譜且療效不穩(wěn)定，以我國(guó)的國(guó)情而論，顯然不宜普遍推廣。以肺癌分子靶向藥物治療為例，易瑞沙能否獲得療效理論上說(shuō)主要取決于患者癌組織中有無(wú)相關(guān)基因突變，但問(wèn)題是檢測(cè)技術(shù)同樣難以普及，故目前我國(guó)大部分醫(yī)師都是在不知患者基因有無(wú)突變狀態(tài)情況下使用此類(lèi)藥，療效自然難以保證。另一方面，即使做了基因檢測(cè)，又由于體外檢測(cè)結(jié)果并非一定就能真正反映患者體內(nèi)真實(shí)狀態(tài)，因此即使按部就班做基因檢測(cè)，往往對(duì)預(yù)測(cè)療效也是白搭。 一項(xiàng)對(duì)大宗晚期肺癌病例的對(duì)照研究結(jié)果證明了上述觀點(diǎn)，一組患者用易瑞沙，另一組為選擇傳統(tǒng)的化療，然而結(jié)果顯示，兩組在總生存率方面比較并無(wú)差別，即療效相當(dāng)，無(wú)論患者癌組織中有無(wú)異常的基因突變都是如此。由此可見(jiàn)，即使檢測(cè)到有基因突變也不是決定選擇分子靶向治療藥的關(guān)鍵，而研究證明檢測(cè)基因突變量的高低才是最主要的，但這無(wú)疑增加了操作上的難度。 此外，一般而言聯(lián)合治療，即采用多種手段同時(shí)出擊治療癌癥所獲得療效應(yīng)該優(yōu)于單一方法，但并非一定如此。有研究發(fā)現(xiàn)：晚期肺癌患者在接受化療基礎(chǔ)上再聯(lián)合兩種分子靶向藥物——特羅凱和安維汀，結(jié)果顯示聯(lián)用靶向藥物一組患者的生存期不是延長(zhǎng)反而縮短。 關(guān)于分子靶向治療還有更讓人失望的研究結(jié)果，只是有文獻(xiàn)可查的較少而已。2010年7月世界上最有影響的美國(guó)《臨床腫瘤學(xué)雜志》在線發(fā)表了3項(xiàng)分子靶向藥物聯(lián)合化療治療晚期胰腺癌的臨床研究，但無(wú)一顯示有效。前面提及的多吉美，其使用前提是肝功能正?；蚵杂袚p失的肝癌，即使有效也只是延長(zhǎng)患者生存期僅在兩個(gè)月左右，而對(duì)有肝功能損傷嚴(yán)重的患者不主張使用，否則結(jié)果適得其反。另有從2013年5月召開(kāi)的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)年會(huì)上傳來(lái)的消息稱(chēng)：安維汀，這種在全世界應(yīng)用范圍最廣、患者人數(shù)最多的分子靶向治療藥物，有研究發(fā)現(xiàn)其治療顱內(nèi)惡性腫瘤結(jié)果無(wú)效。 美國(guó)同樣也是分子靶向治療藥的受害方，目前已受不了這類(lèi)藥的高額支付并已出臺(tái)許多政策限制對(duì)其盲目濫用。2011年11月，美國(guó)食品藥品管理局不顧癌癥患者及家屬反對(duì)，痛下決心，將安維汀這一最熱銷(xiāo)的靶向治療藥物從治療乳腺癌的醫(yī)保支付范圍中剔除，原因在于其價(jià)高、療效有限且副作用大。英國(guó)的癌癥專(zhuān)業(yè)權(quán)威機(jī)構(gòu)在這方面也有相應(yīng)動(dòng)作，已決定廢止將安維汀用于治療卵巢癌。而我國(guó)至今尚無(wú)這方面報(bào)道，現(xiàn)狀是無(wú)視國(guó)外同行的反思，還在繼續(xù)擴(kuò)大分子靶向治療藥物的應(yīng)用范圍和患者人數(shù)。 至于分子靶向治療藥物為何有如此廣泛影響，我想原因無(wú)非在于這類(lèi)藥可獲得高額利潤(rùn)。除以上提及的幾種外，還有格列衛(wèi)、愛(ài)必妥、赫賽汀、美羅華、希羅達(dá)和萬(wàn)柯等一大批分子靶向治療藥在世界范圍都得到了廣泛應(yīng)用。近期又有一批獲得了美國(guó)FDA進(jìn)入臨床使用的批準(zhǔn)，如治療前列腺癌的Provenge、黑色素癌的Yervoy和肺癌的Crizotinib等；尚有長(zhǎng)長(zhǎng)一串還在處于開(kāi)發(fā)或等待審批階段。 安維汀在美國(guó)用于治療結(jié)腸癌僅一年的費(fèi)用為10萬(wàn)美元，治療晚期前列腺癌的Provenge竟高達(dá)9.3萬(wàn)美元，Yervoy更是讓人咋舌，一個(gè)療程用藥4次三個(gè)月耗資達(dá)12萬(wàn)美金。但讓人看不懂的是同樣是工業(yè)化產(chǎn)品，靶向藥物價(jià)格為何不是隨種類(lèi)或產(chǎn)量增加下降，反而節(jié)節(jié)攀升。讓患者及其家屬拿出的是大把的真金白銀，得到的僅僅就是幾周或數(shù)月的生存期延長(zhǎng)，甚至有可能不是延長(zhǎng)反而縮短，且沒(méi)有考慮生活質(zhì)量，這值得嗎？針對(duì)這一怪圈，一位美國(guó)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)專(zhuān)家尖銳指出：動(dòng)輒花幾萬(wàn)、幾十萬(wàn)美金，這樣的治療僅能為病人延長(zhǎng)短暫的生命，無(wú)論從經(jīng)濟(jì)角度，還是從道德層面考量都站不住腳。 雖然分子靶向藥物的療效還不能肯定，而由此帶動(dòng)藥企大鱷盈利大幅上升則十分明顯。有人做過(guò)統(tǒng)計(jì)，在2012年全球最熱銷(xiāo)的15種藥中就有3種為分子靶向治療藥物，分別為赫賽汀排名第8，安維汀第9，格列衛(wèi)第14。這不由得讓我想起默克公司創(chuàng)始人喬治·默克曾說(shuō)過(guò)的話，“藥物為人類(lèi)而生產(chǎn)，不為追求利潤(rùn)而制造?！眴?wèn)題是實(shí)際到底如何？ 靶向治療，劍指何方 可以說(shuō)在癌癥病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明之前，根本不會(huì)有什么有效手治療段可言。再者，癌癥一旦發(fā)現(xiàn)為晚期，似乎一切都晚了，什么方法，包括分子靶向治療藥同樣難以奏效。然而，分子靶向治療卻自詡以引發(fā)癌癥發(fā)病本質(zhì)的分子為攻擊目標(biāo)，這一理論顯然站不住腳。再者，既然為靶向治療，目標(biāo)應(yīng)當(dāng)專(zhuān)一，但實(shí)際中卻不斷有新的靶向藥問(wèn)世。 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為手術(shù)、放療和化療目前仍然是治療癌癥最有效手段，三者同樣都以癌（當(dāng)然包括癌組織細(xì)胞中的分子）為攻擊目標(biāo)，理所當(dāng)然屬靶向治療范疇。手術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于其可以將原發(fā)部位的癌組織和已浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移至局部的病灶一同切除?；焺t可以像撒網(wǎng)一樣將術(shù)后殘留或因擴(kuò)散而不能手術(shù)的癌組織（當(dāng)然也包括其細(xì)胞中的分子）捕殺。放療，尤其是先進(jìn)的適形調(diào)強(qiáng)和質(zhì)子放療技術(shù)則有精確、安全方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。三種常用方法雖有各色各樣的不良反應(yīng)，但療效客觀、無(wú)可置疑。 目前國(guó)內(nèi)外有不少學(xué)者試圖改變傳統(tǒng)治療癌癥模式，通過(guò)使用分子靶向藥物將癌癥治療演變成像控制高血壓和糖尿病那樣。但癌不是高血壓和糖尿病，因此即使采用同樣方法治療但不一定得到同樣的效果。試想：面對(duì)兇猛如狼似虎的癌，無(wú)刮骨療毒之氣概，還想左右逢源，不出重拳，怎能將其降服？ 不可否認(rèn)，癌組織細(xì)胞中的一些分子的變異在癌的發(fā)生中起重要作用，但我們至今對(duì)涉及其中許多環(huán)節(jié)和機(jī)制依然還是知之甚少。癌與結(jié)核、潰瘍和傷風(fēng)感冒這類(lèi)由單一病因引起的疾病不同，涉及因素多且相互關(guān)系復(fù)雜。已有研究證據(jù)提示：不僅是癌基因、酶和蛋白中的分子，還有癌組織周?chē)囊恍┭?、纖維和基質(zhì)組織結(jié)構(gòu)也與癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。而且，癌還可以隨其所處環(huán)境變化而變化以構(gòu)建更適合自身生長(zhǎng)的條件，因此要想制服癌癥并不是那么輕而易舉。理想的癌癥治療方法應(yīng)該是對(duì)癌癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程相關(guān)的所有成分都應(yīng)納入攻擊范圍內(nèi)并實(shí)施最全面、最徹底的圍剿，對(duì)人體損傷則不大，而分子靶向藥顯然不能滿足這一要求。原因有兩方面，一是其目標(biāo)單一，即使多種靶向藥物聯(lián)合使用，相對(duì)于存在多靶點(diǎn)的癌組織所能起到的作用仍然甚??；再者，癌組織對(duì)這類(lèi)藥同樣也可以產(chǎn)生耐藥性問(wèn)題，因此作用不可能持久。 既然分子靶向治療藥用于治療癌還缺乏堅(jiān)實(shí)的理論根據(jù)，那么自然就會(huì)在實(shí)際應(yīng)用中出現(xiàn)這樣或那樣的問(wèn)題。相比而言，我國(guó)在這方面所暴露出的問(wèn)題更為嚴(yán)重，用一個(gè)“亂”字概括并不為過(guò)。一些有研發(fā)能力的專(zhuān)業(yè)癌癥診療機(jī)構(gòu)幾乎全成了國(guó)外藥制造企業(yè)實(shí)施新藥臨床實(shí)驗(yàn)的跑馬場(chǎng)，在利益驅(qū)動(dòng)下只得為別人做事，致使自主研發(fā)能力蕩然無(wú)存。 我國(guó)的藥物制造企業(yè)由于對(duì)開(kāi)發(fā)投入過(guò)少，得到的自然就不多，以致造成目前此類(lèi)藥物幾乎全部來(lái)自國(guó)外。少數(shù)醫(yī)務(wù)人員在使用分子靶向藥時(shí)并非以患者利益為先，任意擴(kuò)大的適應(yīng)癥，盲目用藥，加之外部監(jiān)督乏力，致使這類(lèi)藥在我國(guó)濫用現(xiàn)象十分普遍。而另一方面，這類(lèi)藥在我國(guó)大多地方尚未能納入醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)范圍，因此對(duì)大多數(shù)癌癥患者而言，根本無(wú)力承受使用分子靶向治療藥所產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 時(shí)下分子靶向治療尚未謝幕，有人又在變戲法似的翻新炒作個(gè)性化治療概念了，但實(shí)施起來(lái)同樣十分困難。癌既千差萬(wàn)別，又復(fù)雜多變，憑借現(xiàn)有的技術(shù)不可能準(zhǔn)確地把握每一癌癥患者的發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制的每一細(xì)節(jié)。

顱咽管瘤是一種發(fā)生于腦內(nèi)深部的常見(jiàn)先天性腫瘤。雖然它是良性腫瘤，但是如果體積達(dá)到一定程度，就會(huì)導(dǎo)致失明和認(rèn)知能力降低。日本大阪市立大學(xué)的研究小組開(kāi)發(fā)出了一種新手術(shù)方法，通過(guò)切開(kāi)耳后的骨骼來(lái)摘除顱咽管瘤，成功地將10年后的復(fù)發(fā)率控制在15%以下。 日本全國(guó)每年約有700人患顱咽管瘤，以前，一般都是切開(kāi)眼球中間或者是額角骨骼以摘除腫瘤，但是由于顱咽管瘤會(huì)圍繞視神經(jīng)和腦深部的重要血管發(fā)育，如果在手術(shù)過(guò)程中傷害了視神經(jīng)和頸內(nèi)動(dòng)脈，就會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)視力低下、失明、血管破裂等嚴(yán)重的并發(fā)癥，所以是腦腫瘤中最難以摘除的一種。 即使是有經(jīng)驗(yàn)的腦神經(jīng)外科醫(yī)生對(duì)于這一腫瘤也有很多顧慮，為了規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，往往不敢全部摘除，導(dǎo)致腦正中部分經(jīng)常會(huì)殘留腫瘤，殘存的部分要進(jìn)行放療。但由于視神經(jīng)對(duì)放射線非常脆弱，所以放射線劑量不能太大，也導(dǎo)致復(fù)發(fā)率非常高。 為此，大阪市立大學(xué)開(kāi)發(fā)出了切開(kāi)耳后的巖骨部分，從視神經(jīng)和動(dòng)脈后方取出腫瘤的方法。此手術(shù)方法與以前手術(shù)方法不同，是從后下方達(dá)到腫瘤部位，能夠最大限度地露出腫瘤，可以在不損傷視神經(jīng)和頸內(nèi)動(dòng)脈等重要部位的情況下摘除腫瘤。 自1999年以來(lái)，研究小組對(duì)16名顱咽管瘤患者進(jìn)行了手術(shù)，其中15人的腫瘤幾乎全被摘除，并發(fā)癥的發(fā)病率也非常低，10年間的無(wú)復(fù)發(fā)率達(dá)到86.5%。 研究小組帶頭人、大阪市立大學(xué)教授大畑建治說(shuō)：“希望將其作為安全且復(fù)發(fā)率低的手術(shù)方法加以普及，以幫助更多患者。” 這一成果的論文已經(jīng)刊登在新一期的《神經(jīng)外科學(xué)雜志》網(wǎng)絡(luò)版上。