最近幾年，PD-1抑制劑（PD-1抗體、PD-L1抗體）一路高歌猛進(jìn)。截止到目前，PD-1抗體、PD-L1抗體、CTLA-4抗體等腫瘤免疫治療新藥，單獨(dú)使用或者與其他治療聯(lián)合使用，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部鱗癌、胃癌、肝癌、默克爾皮膚癌、霍奇金淋巴瘤以及所有微衛(wèi)星不穩(wěn)定的實(shí)體瘤。此外，這類藥物還在鼻咽癌、食管癌、結(jié)直腸癌、三陰性乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、軟組織肉瘤、胸腺癌、非霍奇金淋巴瘤等其他癌癥中，已有初步的、不俗的療效數(shù)據(jù)。 事實(shí)上，PD-1抗體O藥是2009年1月開始招募的第一批臨床試驗(yàn)的志愿者，從劑量探索開始做，一步步摸索和優(yōu)化；截止到2012年2月，一共入組了296名其他治療失敗的晚期癌癥患者（主要是惡性黑色瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、腸癌和前列腺癌）。這批患者治療的情況，最初是2012年6月發(fā)表在最頂尖醫(yī)學(xué)雜志NEJM上，當(dāng)時(shí)就引起了全世界的轟動(dòng)。此后，又在惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和腎癌，這三個(gè)有效率比較高的腫瘤里擴(kuò)大規(guī)模，進(jìn)一步做了有效性的臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)都十分亮眼。最終PD-1抗體O藥，在2014年9月正式上市。 2009年1月入組第一個(gè)病人，2012年發(fā)表第一篇轟動(dòng)全球的學(xué)術(shù)論文，2014年正式上市。這些事情，對(duì)于貝塔醫(yī)生而言，仿佛歷歷在目。但是，翻看日歷，時(shí)間已經(jīng)過去了快10年了。有一個(gè)問題，全世界的醫(yī)生和病友都很感興趣：全球第一批接受PD-1抗體治療的病友，陸陸續(xù)續(xù)都滿5年了，他們現(xiàn)在活的怎么樣？到底有多少病友獲得了長(zhǎng)期生存、臨床治愈？ 昨天，負(fù)責(zé)PD-1抗體O藥I期臨床試驗(yàn)的主要成員之一，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬癌癥中心的Scott Gettinger教授在JCO雜志上震撼發(fā)布了相關(guān)的數(shù)據(jù)。 2009年1月到2012年2月，PD-1抗體O藥的I期臨床試驗(yàn)中，一共入組了129名其他治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，接受O藥治療（劑量1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg都有）。Scott Gettinger教授帶領(lǐng)一個(gè)國際專家團(tuán)隊(duì)，將最后一次隨訪的時(shí)間鎖定在2016年11月，分布在歐美各地的這批病友進(jìn)行了細(xì)致的跟蹤和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆治?；隨訪時(shí)間最短的病友都達(dá)到了58.5個(gè)月，最長(zhǎng)的病友隨訪時(shí)間已經(jīng)超過8年。貝塔醫(yī)生將他們得到的主要研究結(jié)果，向大家分享一下。 （一）入組病友診治概況 129名至少接受過1種治療方案失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，平均年齡是65歲，61%的患者是男性，57%的患者是非鱗非小細(xì)胞肺癌。69名患者檢測(cè)過EGFR突變，其中13人是EGFR突變陽性的病人。68名患者檢測(cè)過PD-L1，其中38名患者PD-L1陽性（PD-L1表達(dá)超過01%），13名患者PD-L1強(qiáng)陽性（PD-L1表達(dá)超過50%）。分別有33、37、59名患者接受了O藥1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg，2周一次的治療。 接受治療后，這批病友的5年生存率是16%（在免疫治療沒有出現(xiàn)之前，晚期非小細(xì)胞肺癌患者的5年生存率是5%左右）。其中，在接受了3mg/kg，2周一次，這個(gè)后來被認(rèn)定為標(biāo)準(zhǔn)劑量的病友中，5年生存率是26%；對(duì)于那些PD-L1強(qiáng)陽性的病人，5年生存率是43%。 因此，我們可以大致的推測(cè)：PD-L1強(qiáng)陽性、接受標(biāo)準(zhǔn)劑量治療的病友，更有可能獲得長(zhǎng)期生存?？傮w而言，PD-1抗體的使用，可以將晚期非小細(xì)胞肺癌的5年生存率提高3倍！ （二）對(duì)16位超級(jí)幸存者的深入分析 截止到2016年11月，一共有16位病友（12%）在接受了O藥治療后生存時(shí)間超過了5年，其中最長(zhǎng)的病友已經(jīng)超過7年。這批超級(jí)幸運(yùn)兒，有啥與眾不同的地方呢？ 16人中，有14人是吸煙者（意味著腫瘤基因突變負(fù)荷TMB比較高），75%的患者沒有EGFR基因突變，70%的患者PD-L1陽性，50%的患者PD-L1強(qiáng)陽性。而在接受PD-1抗體治療之前，不少病友已經(jīng)接受過3種、4種甚至更多的其他治療；因此，PD-1抗體是否能讓病友長(zhǎng)期生存和病友之前接受了多少其他治療，似乎關(guān)系不大。 此外，16人中，有12人接受PD-1抗體治療后腫瘤明顯縮小，后續(xù)一直維持著療效；有2人腫瘤并沒有縮小，只是長(zhǎng)期維持穩(wěn)定、帶瘤生存；有2人接受PD-1抗體治療后疾病進(jìn)展，后續(xù)接受了其他治療，疾病控制病長(zhǎng)期生存（這2位仁兄活這么久，坦率地說功勞不能記在PD-1抗體頭上）。 有趣是的是，129名患者接受O藥治療后，有22名患者腫瘤明顯縮小，其中的12人最終療效長(zhǎng)期維持，病友生存時(shí)間超過了5年；也就是說，PD-1抗體治療起效的病友中，55%的病友長(zhǎng)期生存、臨床治愈。 （三）有趣的個(gè)案 （1） 兩位病友影像學(xué)進(jìn)展后，繼續(xù)使用PD-1抗體。第一個(gè)病友，用O藥還不到2個(gè)月，靶病灶不斷縮小，但是其他地方又出來新的病灶。該病友覺得治療是有效的，繼續(xù)用O藥，最終60%以上的病灶縮小了，并長(zhǎng)期保持穩(wěn)定。該病友后續(xù)未接受任何治療，一直定期復(fù)查，疾病穩(wěn)定超過5年。后來，該病友是由于多年的慢性阻塞性肺病急性加重，又合并感染，意外身亡。另外一位病友，接受O藥治療后，影像學(xué)上提示腫瘤在增大，但是他依然堅(jiān)持用藥，后續(xù)疾病保持穩(wěn)定。 （2） 兩位病友停藥后復(fù)發(fā)，再次使用PD-1抗體，再次起效。第一位病友接受PD-1抗體治療后，不久就出現(xiàn)了腫瘤縮小，該病友用O藥滿2年后，按照臨床試驗(yàn)的最初設(shè)計(jì)，停藥了。停藥16個(gè)月后，出現(xiàn)了腫瘤復(fù)發(fā)。于是，他再次接受了O藥的治療，再次治療3個(gè)月后，腫瘤再次縮小，療效維持了11個(gè)月。第二位病友第一次用藥后，也是很快出現(xiàn)了療效，用滿2年后停藥。停藥后5年多，出現(xiàn)了腸道和腦轉(zhuǎn)移。這位患者，十分幸運(yùn)，又免費(fèi)加入了另外一個(gè)PD-1抗體的臨床試驗(yàn)，用藥2個(gè)月后，疾病再次緩解，目前還在治療中。 （3） 一位病友O藥配合局部治療，疾病長(zhǎng)期穩(wěn)定。1名病友接受O藥治療后，疾病穩(wěn)定，保持了14個(gè)月。這時(shí)候，他右下肺的病灶開始增大，有進(jìn)展的趨勢(shì)。這位病友果斷選擇了手術(shù)治療，直接把右下肺的病灶給切了。隨后，該病友未再接受其他治療，疾病穩(wěn)定超過了5年。

兩年前，我接診了一名下肢癱瘓、大小便失禁的患者陳先生。陳先生自己做生意，平時(shí)工作繁忙，時(shí)常感覺腰背酸痛，因此一有空就去做腰背部推拿。做了多次不見好轉(zhuǎn)，他又接受了踩背推拿，不料過程中突發(fā)雙下肢癱瘓。經(jīng)椎體MRI檢查，發(fā)現(xiàn)他胸腰椎多發(fā)椎體病理性骨折伴有錯(cuò)位，脊髓嚴(yán)重受壓。前來我院就診，完善血液學(xué)及骨髓穿刺檢查，陳先生被明確診斷為多發(fā)性骨髓瘤。 出現(xiàn)這些癥狀，小心是多發(fā)性骨髓瘤 腰酸背痛是中老年人常見的病癥之一，很多上了年紀(jì)的人并不把它當(dāng)回事兒。而且很多人習(xí)慣性地以為是腰肌勞損或者腰間盤突出，于是前往骨科就診。殊不知，一種血液內(nèi)科很常見的惡性腫瘤“多發(fā)性骨髓瘤”，就可能隱藏在腰痛背后，而且絕大多數(shù)患者在發(fā)病早期都容易被誤診。 多發(fā)性骨髓瘤是一種惡性漿細(xì)胞疾病，其腫瘤細(xì)胞起源于骨髓中的漿細(xì)胞（故也稱作漿細(xì)胞瘤?。?。目前發(fā)病率呈逐年遞增的趨勢(shì)，與人口老齡化及檢出率增多密切相關(guān)。多發(fā)性骨髓瘤是一種全身性疾病，通常表現(xiàn)為： 骨痛（腰背痛尤為常見，其次為四肢骨骼或肋骨的病理性骨折） 貧血（乏力，頭暈，食欲不振，面色蒼白） 腎功能不全（夜尿增多，下肢浮腫） 免疫力低下（經(jīng)常感冒，肺炎等感染） 出血（瘀斑、皮下出血點(diǎn)、鼻衄、牙齦出血） 高鈣血癥 神經(jīng)癥狀等 目前多發(fā)性骨髓瘤尚不能治愈，但是通過積極的藥物治療或自體干細(xì)胞移植能夠控制病情的進(jìn)一步發(fā)展，使其成為像“糖尿病”或“高血壓”一樣可控的慢性病。 體檢報(bào)告中這些情況，需引起警惕 近年來，老百姓對(duì)自己的身體健康狀況越來越關(guān)注，大多會(huì)每年進(jìn)行一次常規(guī)體檢。然而，多發(fā)性骨髓瘤在早期階段，常常無任何臨床癥狀。 但是，如果在體檢報(bào)告中發(fā)現(xiàn)下列情況，您需要警惕是否有多發(fā)性骨髓瘤的可能： （1）血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)血紅蛋白（HGB）降低，提示貧血； （2）肝腎功能等生化常規(guī)檢查提示球蛋白升高，或者白球比（血漿白蛋白（ALB）和球蛋白（GLB）的比值，常被寫作A/G）降低，提示可能存在單克隆球蛋白增多癥； （3）骨密度檢查提示存在與年齡不符的骨質(zhì)疏松。 此時(shí)您需要就診于血液內(nèi)科，進(jìn)一步行血清蛋白電泳及免疫固定電泳，甚至骨髓穿刺檢查，以確診是否存在多發(fā)性骨髓瘤。 多發(fā)性骨髓瘤可累及多臟器 此外，很多患者因骨痛就診于各大綜合醫(yī)院的骨科，經(jīng)過X光檢查或MRI檢查發(fā)現(xiàn)病理性骨折、脊柱壓縮性骨折、椎體的灶性骨破壞、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、椎旁軟組織腫物等，在骨科進(jìn)行了手術(shù)固定、椎體內(nèi)骨水泥注入成形術(shù)、腫物切除等，但最終病理報(bào)告提示為漿細(xì)胞瘤或骨髓瘤。 此時(shí)，患者后續(xù)需要就診于血液內(nèi)科的骨髓瘤亞?？崎T診，進(jìn)行全面的評(píng)估，因?yàn)槎喟l(fā)性骨髓瘤是一種可累及多臟器的系統(tǒng)性疾病，術(shù)后還需要化學(xué)藥物、靶向藥物、甚至自體造血干細(xì)胞移植來控制病情的進(jìn)展，最大程度改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命。 專家 提醒 隨著醫(yī)療技術(shù)的改革發(fā)展，多發(fā)性骨髓瘤患者的生存狀況較上世紀(jì)有了很大的改善，但是必須要接受血液內(nèi)科骨髓瘤亞?？漆t(yī)生的規(guī)范化及個(gè)體化治療。 對(duì)于一些疑似骨髓瘤的癥狀，比如腰酸背痛、貧血、出血、反復(fù)感染等，更要警惕多發(fā)性骨髓瘤的存在，積極就診，早期診斷，早期治療，不要等到肢體癱瘓才后悔莫及。

淋巴瘤的治療決策根據(jù)病理類型、分期、患者功能狀態(tài)等決定?；羝娼鹆馨土鲋饕扇』熉?lián)合放療的綜合治療方法，早期霍奇金淋巴瘤多數(shù)能治愈。經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化療方案，首次治療不能獲得完全緩解者，又稱為難治性霍奇金淋巴瘤，這類患者預(yù)后最差，可以采用沒有交叉耐藥的方案化療，聯(lián)合局部放療，有條件者可以考慮自體造血干細(xì)胞移植支持下的強(qiáng)烈化療。 非霍奇金淋巴瘤最重要的治療手段是化療，尤其對(duì)于中高度惡性者，部分患者配合靶向治療獲得更好的療效。放射治療在非霍奇金淋巴瘤的治療也有一定的地位，而手術(shù)治療在某些病變的綜合治療中也是有益的選擇，比如胃腸道淋巴瘤的治療，特別是腫瘤局部有穿孔危險(xiǎn)時(shí)。淋巴母細(xì)胞淋巴瘤惡性程度高，死亡率高，需按照現(xiàn)代急性淋巴細(xì)胞白血病的治療方案治療，仍有可能治愈。伯基特淋巴瘤雖然惡性程度高，但治療合理，不少患者仍可以治愈。 本文系王亮醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。