腫瘤放射治療(簡稱放療)，是利用放射線來殺滅腫瘤，是惡性腫瘤的主要治療手段之一。約有 75% 的腫瘤患者在治療過程中需要接受放射治療。放療對頭頸部腫瘤、生殖系統(tǒng)腫瘤和霍奇金病等療效較好，對一些晚期腫瘤患者也有止痛、止血等作用，能減輕患者的痛苦，改善患者的生存質量。但對于放療，人們往往存在以下幾個誤區(qū)：誤區(qū)一：“我得了惡性腫瘤，醫(yī)生建議放療，但射線對人體會有一定的損傷，不愿意放療?！痹谂R床放射治療過程中，放射線對人體正常組織必然會產生一定的影響，造成一定的放射反應與損傷。事實上，現(xiàn)在對放療的毒副反應根本不必過分緊張，目前的放療設備和技術已經可以做到“三精放療”，即精確定位、精確計劃、精確照射。在制定治療計劃時，醫(yī)生會運用各種手段盡量避免對危險器官的照射，即使鄰近正常組織不可避免受到照射時，也能控制在不至于出現(xiàn)嚴重副反應的標準劑量范圍內。在實際放療過程中，放療醫(yī)生會根據(jù)病人的具體情況給予不同強度的治療，并根據(jù)治療目的的不同，如根治性、輔助性、姑息性而給予不同的照射范圍和照射劑量，醫(yī)生對放療的毒副反應處理會非常小心。誤區(qū)二：“我雖然得了惡性腫瘤，但已經手術切除了，不需要放化療?！焙芏嗷颊呒凹覍僬J為手術切除了腫瘤就治好了癌癥，不了解惡性腫瘤具有轉移性和侵襲性，可通過淋巴和血液途徑向全身擴散。誤區(qū)三：“放療是輔助，只適用于晚期癌癥病人?！爆F(xiàn)代放療的新觀念是更多的早期實質器官腫瘤采取現(xiàn)代放療技術可獲得根治，如因內科疾病或不愿行手術切除的早期肺癌可以放療根治，取得與手術相似甚至更好的治療結果。很多手術切除困難的，與周圍血管粘連的腫瘤也可以采取放療得到根治。頭頸部腫瘤如鼻咽癌、喉癌和舌癌等可以通過同步放、化療得到根治。早期食管癌、宮頸癌、前列腺癌等也可以通過放療根治。誤區(qū)四：“腫瘤轉移了，就無法治療了。”腫瘤轉移部位不同，治療方式也不同。部分病人經過放化療及介入治療能夠使病情穩(wěn)定，獲得長期的生存期限。部分病人可以行轉移部位的切除或聯(lián)合臟器切除術，以期達到二次根治的目的。還有一些病人，經過姑息放療，可減少病人痛苦、提高生活質量，并為進一步治療創(chuàng)造條件。誤區(qū)五：“得了惡性腫瘤，經過手術、放化療，已經治愈，無需到醫(yī)院復查了?！彼械膼盒阅[瘤都有復發(fā)和轉移的可能，而目前任何一種治療都不能從根本上消除這種可能，只是減少復發(fā)和轉移的幾率。放射治療也同樣如此。因此患者在放療結束后應該定期到醫(yī)院復查，以便及早發(fā)現(xiàn)及時治療復發(fā)腫瘤。復查的時間一般可以在治療后的 3～6 個月，有些情況可以按醫(yī)生的要求在治療后 1 個月復查。以后每半年或 1 年復查一次。對于腫瘤患者，第一次規(guī)范化的治療是非常重要的，否則可能導致腫瘤復發(fā)，這樣就會給治療帶來很大的難度。治愈率會明顯下降，所以專家建議患者就診要注意三個“?？埔蛩亍保耗[瘤病人應該選擇腫瘤?？漆t(yī)院看??；選擇綜合性醫(yī)院腫瘤專科；找腫瘤?？漆t(yī)生來看病。

背景NSCLC已進入分子分型時代，根據(jù)不同的分子特征來選擇相應的分子靶向藥物治療，患者的中位生存時間有望達到3.5年。基于驅動基因的靶向藥物不斷涌現(xiàn)， EGFR突變NSCLC患者已有了越來越多的治療選擇，目前EGFR-TKI是EGFR突變非小細胞肺癌患者一線治療的標準治療。EGFR-TKI第一代藥物主要包含了吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?，第二代藥物主要包含了阿法替尼、Dacomitinib。EGFR-TKI的研發(fā)與廣泛應用，大大地提高了肺癌EGFR突變患者的總生存期，然而EGFR-TKI在治療后往往會出現(xiàn)耐藥，如何解決耐藥是廣大腫瘤醫(yī)學研究者及患者都非常關心的問題。目前EGFR-TKI耐藥有幾個主要原因，最主要的原因就是在20號外顯子出現(xiàn)T790M點突變，該位點突變的病人比例超過耐藥病人的50%。針對該耐藥機制，主要治療手段就是第三代EGFR-TKI，包括奧希替尼、Rociletinib（CO-1686）、Olmutinib（BI1482694/HM61713）、艾維替尼（AC0010）等，本文就三代TKI的研發(fā)及其療效的最新數(shù)據(jù)作一簡單介紹，僅供參考。1、奧希替尼Osimertinib（AZD9291）奧希替尼是新一代不可逆性EGFR-TKI，對EGFR 敏感突變和T790M耐藥突變均有更好的作用，旨在克服包括厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、?？颂婺岬菶GFR-TKI引起的獲得性耐藥，于2015年11月13日經FDA加速批準上市，是首個獲批上市用于經EGFR-TKI治療時或治療后病情進展的T790M突變陽性NSCLC的靶向藥。1.1 奧希替尼（AZD9291）在獲得性耐藥EGFR-T790M非小細胞肺癌中的作用AURA 一期的試驗結果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上，整體客觀反應率（ORR）為 51%。127 例明確檢測到 T790M 突變陽性的 ORR 為 61%，中位無進展生存期（PFS）為 9.6 個月；61 例未檢測到突變的 ORR 為 21%，中位 PFS 為 2.8 個月。二期臨床AURA2試驗的最新數(shù)據(jù)結果發(fā)表于《Lancet Oncology》 （2016年10月14日），隨訪時間中位數(shù)為13.0個月（IQR 7.6-14.2）。199例中140例（70％; 95％CI 64-77）進行獨立中心評估：6例患者完全緩解（3％），134（67％）例患者部分緩解。最常見的3級和4級不良事件是肺栓塞（ 3％），心電圖QT延長（2％），減少中性粒細胞計數(shù)（2％），貧血，呼吸困難，低鈉血癥，谷丙轉氨酶提高和血小板減少（1％）。由于奧希替尼用于T790M陽性的NSCLC治療的療效非常確切。這也促成美國FDA快速批準該藥物用于T790M陽性患者的治療。FDA在2015年11月13日以加速批準的方式提前3個月批準了阿斯利康的Tagrisso（奧希替尼），用于EGFR-TKI治療中或治療后出現(xiàn)進展伴有EGFR T790M陽性突變的非小細胞肺癌患者。納入400多名二線TKI經治的伴有EGFR T790M陽性突變的NSCLC患者的AURA3三期研究，數(shù)據(jù)的完整評估已經完成，結果將在即將召開的世界肺癌大會（WCLC）公布，值得期待。1.2 奧希替尼在腦轉移中的作用在臨床前期肺癌腦膜轉移動物模型上，奧希替尼在對顱內病灶的控制遠遠優(yōu)于第一代厄洛替尼及吉非替尼，并在第一代TKI耐藥后模型上能發(fā)揮作用，提示奧希替尼在控制CNS轉移的具有潛在的療效。早在2015 ESMO大會報道，AURA and AURA 2 II期的Pooled分析中39%患者在入組時腦轉移，應用奧希替尼的總人群ORR達到66%，中位PFS 9.7月，而其中腦轉移患者的ORR則達到62%，中位PFS 8.0月，奧希替尼對CNS轉移的療效引起關注。而2016年 ASCO臺灣大學楊志新教授口頭匯報BLOOM研究，奧希替尼在中樞轉移的作用大放異彩，其在經治的EGFR突變的軟腦膜轉移NSCLC患者中療效是令人振奮。該研究納入EGFR-TKI治療耐藥的并腦脊液細胞學確診為腦膜轉移NSCLC患者。給予奧希替尼 160 mg Qd治療。截止2016年3月10日，入組21位患者（全是亞洲患者），15位患者還在接受治療，其中7位患者治療時間超過9個月。7例患者（33%）達到已確認的影像學好轉; 9例患者（43%）達到已確認的顱內疾病穩(wěn)定（SD），另外有2例未確認的顱內SD；有2例患者退出研究。5例患者有確認的神經功能的提升。9位患者ddPCR方法檢測CSF中EGFRm DNA拷貝數(shù)，其中6例患者有＞50%的降低，且維持到第9個治療周期，其中2位患者DNA是達到了完全被清除。安全性方面，沒有藥物相關的AE導致藥物中斷或減量， 發(fā)生3度以上藥物相關的AE分別是：1例患者（5%）腹瀉，1例患者（5%）疲勞。提示奧希替尼在CNS轉移中具有顯著的療效。而該項研究也將擴展到腦轉移的患者，期待會有更多CNS轉移患者獲益，期待研究結果。2、Rociletinib（CO-1686）Rociletinib（CO-1686）是另一個第三代EGFR-TKI 藥物，CO-1686比奧希替尼開始人體試驗還更早約一年，二者的競爭一直處于全速奔跑狀態(tài)。奧希替尼的臨床研究只用了33個月即被提前批準上市，創(chuàng)造最快臨床開發(fā)紀錄。但這種高速推進策略允許犯錯誤的空間也很小，另一個第三代TKI Rociletinib （CO-1686）為了能跟上步伐顯然犯了不少錯誤。2015年4月NEJM發(fā)表TIGER-X的初步研究結果顯示，未經確認（重點在這里?。┑腡790M陽性500mg組CO-1686治療的ORR=60%，625mg組ORR=54%；2015年11月FDA要求Clovis（當時正在研發(fā)CO-1686的公司）對療效再次進行確認，結果顯示500mg組ORR=28%，625mgORR=34%，療效穩(wěn)定性欠佳。美國FDA抗癌藥專家委員會以12：1的絕對優(yōu)勢反對Rociletinib（CO-1686）的上市申請。主要理由有三個，即Rociletinib的療效、劑量、和副作用。Clovis最早公布的客觀應答率包括了未經證實的腫瘤緩解，而后來經過證實的緩解低于預期，只有30%左右，遠低于開始的60%。另外Clovis把劑量從500毫克劑量提高到625毫克也缺乏藥代動力學研究支持。此外，CO-1686同時伴有較嚴重的毒副反應，即高血糖和心電圖QT延長這兩個嚴重副作用是否能抵消CO-1686的療效FDA也存疑。尤其是阿斯利康的同類藥物奧希替尼的上市已經極大緩解了這類患者的臨床需求，F(xiàn)DA專家自然會謹慎對待CO-1686 這樣一個藥物，要求Clovis必須完成關鍵TIGER-3研究之后方可再次提交rociletinib 上市申請，上市時間恐怕要延遲到2019年,且適應癥可能限制在奧希替尼治療失敗后的患者。在此背景下，Clovis決定放棄Rociletinib的研發(fā)并不讓人意外。3、Olmutinib（BI1482694/HM61713）HM61713也是靶向T790M突變的第三代EGFR抑制劑。2016年5月17日，勃林格殷格翰宣布韓國制藥企業(yè)韓美研發(fā)的0lmutinib(BI1482694/HM61713)已在韓國獲得批準，用于既往接受過TKI治療的局部晚期或轉移性EGFR T790M突變NSCLC患者，這也是韓國批準的第一個治療T790M突變的肺癌靶向藥物（僅比奧希替尼提前幾天）。韓國批準HM61713主要基于I/II期HM-EMSI-101研究的結果，ORR達到62%，疾病控制率為91%；在產生緩解的76例患者中，有32例在數(shù)據(jù)采集截止日（2015/6/30）仍保持有效。治療相關的主要不良反應包括腹瀉、惡心、皮疹、皮膚瘙癢。也正是基于這個結果，F(xiàn)DA在2015年12月21日授予了Olmutinib突破性藥物資格。而在2016年10月1日，韓國中央日報報道，在曾服用該藥的731人中有3人(0.4%)出現(xiàn)了皮膚潰爛的嚴重異常反應，其中一名65歲的男性患者和一名57歲的女性患者死亡?；诖吮尘跋?，德國制藥巨頭勃林格殷格翰則宣布，將把第三代EGFR靶向治療藥物olmutinib（BI1482694/HM61713）的全球（除韓國和中國）開發(fā)和商業(yè)化權限交還給韓美制藥有限公司。而Olmutinib在中國地區(qū)（含香港、澳門）的研發(fā)、生產及銷售權歸再鼎醫(yī)藥所有，再鼎醫(yī)藥于2015年11月23日以未披露的預付款從韓美藥業(yè)獲得了此項權利，目前再鼎并未公布在中國的研發(fā)計劃是否有改變。4、艾維替尼（AC0010）艾森醫(yī)藥的艾維替尼（AC0010）是在中國進行研發(fā)的第三代TKI，臨床前期數(shù)據(jù)示一線TKI耐藥后可起作用，目前正進行臨床研究，2016年ESMO大會口頭報告了其初步結果，該試驗為第三代EGFR-TKI新藥艾維替尼（AC0010）首次在人體進行的臨床試驗，入組患者標準是第一代TKI耐藥后的患者，接受艾維替尼的爬坡試驗，劑量從50mg qd，直到600mg qd。初步研究結果顯示總體的客觀有效率為38.2%，對T790M突變陽性的病人在有效劑量范圍內客觀有效率為62%，整體有效率非常不錯。該藥物的研發(fā)，充分顯示我國在肺癌的研究開始走向世界前列，意義重大。艾維替尼主要不良反應有腹瀉（44%），皮疹（20%），瘙癢（16%），腹瀉和皮疹的頻率增加呈劑量依賴性?？偨YEGFR T790M突變是EGFR-TKI主要的耐藥原因，針對該靶點的研究及藥物開發(fā)將會越來越多,目前國內已經涌現(xiàn)了近十個同類產品正在研發(fā)。同時除了T790M之外，其他的致耐藥機制也應加緊研究，如MET通路的研究開發(fā)，應鼓勵患者參與臨床試驗，而以鉑類為基礎的化療可供耐靶向藥后使用。在廣大臨床腫瘤醫(yī)學研究者、醫(yī)藥研發(fā)公司、患者及其家屬的共同努力下，希望能為提高肺癌患者總生存期提供更多的治療策略，正如吳一龍教授所說的“讓肺癌成為一種慢性疾病，就像高血壓、糖尿病一樣，藥物控制即可以”，這是我們的共同目標。EGFR-TKI的前赴后繼，正是這個過程的最好例證。

在臨床上，約七成以上的癌腫病患都需要接受放療，放療顧名思義，就是用放射線對病變組織進行診療，通過放射線對腫瘤及腫瘤區(qū)域進行照射，以達到殺死腫瘤細胞的目的。放射治療理念就是放射線對細胞有殺傷作用，特別是對成長快的細胞，像腫瘤細胞殺傷性更強一些，這就是它的治療腫瘤基本的原理。由于放射治療是一種局部的治療，放射治療的作用主要是對局部腫瘤起到作用。那么，到底腫瘤的放射治療有什么優(yōu)點？放療的長處：很多腫瘤患者通過放療得到治愈，獲得長期生存，如早期鼻咽癌、淋巴瘤和皮膚癌等；有些患者的放療療效甚至同手術療效一樣好，如早期宮頸癌、聲帶癌、皮膚癌、舌癌、食管癌和前列腺癌等，而患者的說話、發(fā)音、咀嚼、進食和排便等功能完好，外觀也保留完好；早期乳腺癌通過小手術大放療后，不僅存活時間同根治術，而且乳腺外觀保留基本完好，為世界各國女性乳癌患者所接受；有些腫瘤患者開始不能進行手術治療或切除難題，但經術前放療后，多數(shù)患者腫瘤縮小，術中腫瘤播散機會減少，切除率進步，術后生存率進步，如頭頸部中晚期癌，較晚期的食管癌、乳腺癌和直腸癌等；也有些患者需術后放療，既消滅殘存病灶、又進步局部控制率和存活率，如肺癌、食管癌、直腸癌、乳腺癌、軟組織贅瘤、頭頸部癌和腦瘤等；還有些腫瘤病人因為體質差或有合并癥不能手術，或不愿手術者，單純放療效果也不錯；對于那些病期較晚，或癌瘤引起的骨痛、呼吸難題、顱內壓增高、上腔靜脈壓破和癌性出血等，放療往往能很好地減輕癥狀，并達到延永生命的目的；近年來，因為放療設備的精益求精，治療計劃系統(tǒng)已由二維發(fā)展為三維計劃，如 γ 或 X -刀的應用使腫瘤得到更高劑量的殺滅，而附近正常組織的受量大大降低。