最近一段時間上門診，經(jīng)常會遇到一些患兒家長問寶寶吃牛奶拉肚子，吃母乳居然也拉肚子；最近吃了益生菌+思密達，查了好幾次大便都沒有問題，怎么還在拉肚子了.......目前是腹瀉病高發(fā)季節(jié)，我們一起來聊聊乳糖不耐受，許多家長對這個詞既熟悉又陌生。 一、什么是乳糖不耐受？乳糖是一種存在于哺乳動物乳汁中的雙糖，要先經(jīng)過消化酶分解成單糖才能被身體吸收利用，乳糖不耐受正是由于乳糖酶數(shù)量不足或活性低下，不能分解乳糖，乳糖無法被身體無法消化吸收，導致一吃含有乳糖的食物就發(fā)生腹瀉、腹脹等癥狀。 二、乳糖不耐受有哪些癥狀？腹瀉:乳糖不耐受的寶寶，由于腸道缺乏乳糖酶，不能完全分解母乳或牛奶中的乳糖，未被吸收的乳糖分子會通過滲透作用使腸道內容物的體積和流動性增加，引發(fā)腹瀉，嚴重者甚至出現(xiàn)黏液血便。長期腹瀉還可導致腸黏膜損傷，進一步誘導乳糖酶的丟失，引起腹瀉加重且遷延不愈。 脹氣:未被吸收的乳糖分子進入結腸，被微生物發(fā)酵產(chǎn)生乳酸、乙酸、氫氣，因此肚子總是咕咕作響，愛放屁、排泡沫便，糞便有酸臭味。 三、乳糖不耐受的常見類型先天型乳糖酶缺乏:是一種嚴重且罕見常染色體隱性遺傳性疾病，生后即出現(xiàn)乳糖酶活性的缺乏，需終身避免含乳糖食物的攝入。 發(fā)育性乳糖酶缺乏:早產(chǎn)兒多見，由于錯過乳糖酶發(fā)育的最佳時期，乳糖酶活性低，此類型乳糖酶缺乏為暫時性的，隨著日齡的增長和腸道功能的發(fā)育完善，乳糖酶活性可逐漸增加。 原發(fā)型乳糖酶缺乏:人體乳糖酶活性在足月出生后達到峰值，可持續(xù)至2歲，后隨年齡增長乳糖酶活性逐漸下降，當進食高乳糖食品后就會出現(xiàn)胃腸道癥狀，這就是為什么有些人小時候喝牛奶沒事，長大后就會出現(xiàn)乳糖不耐受。此種類型存在較大的種族差異，我國成年人乳糖不耐受的比例超過90%，歐美人群低于20%。 繼發(fā)型乳糖酶缺乏:為暫時性乳糖酶缺乏，常見于感染性腹瀉、藥物治療、炎癥性腸病等引起的腸黏膜損傷，導致黏膜中乳糖酶丟失，待絨毛病變修復后才能分泌足量的乳糖酶，此過程大約需要數(shù)周至數(shù)月。 四、乳糖不耐受的治療目前還沒有徹底治愈乳糖不耐受的方法，大部分乳糖不耐受的患兒可以每天少量攝取含乳糖食品，促進機體乳糖酶的產(chǎn)生，提高機體耐受而達到緩解目的。 以下食物種類可以替代及營養(yǎng)補充 含單糖類食物：即含有葡萄糖、果糖、半乳糖的食物； 含有乳糖酶的奶粉：吃此類奶粉，寶寶的消化吸收情況跟奶粉中含有乳糖酶的多少有關系； 去乳糖食品：如無乳糖/低乳糖奶制品、酸奶、奶酪等；羊奶：相對于牛奶來說，羊奶的乳糖含量比較低； 豆奶：其含有易被人體吸收的優(yōu)質植物蛋白、植物脂肪以及維生素、礦物質，營養(yǎng)價值可與牛奶媲美，但鈣、鋅含量較低，不能滿足兒童營養(yǎng)需求，乳糖不耐受者可選用額外添加鈣的強化豆奶。 再次感謝大家關注湯精華醫(yī)生的健康號，希望這期科普能夠解決大家對于乳糖不耐受的疑惑，也希望大家能夠轉發(fā)！

Prader-Willi綜合征(PWS)又稱肌張力低下-智能障礙-性腺發(fā)育滯后-肥胖綜合征、普拉德-威利綜合征，由Prader等于1956年首次報道，是最早被證實涉及基因組印記的遺傳性疾病。國外不同人群的發(fā)病率約為1/10000～1/30000，我國缺乏流行病學資料。PWS是癥狀性病態(tài)肥胖的重要病因之一，早期診斷和合理干預對改善患兒的生活質量、預防嚴重并發(fā)癥和延長壽命至關重要。一、臨床表現(xiàn)PWS的臨床表現(xiàn)復雜多樣，自胎兒期起已有異常表現(xiàn)、并呈現(xiàn)隨年齡而異的時序化臨床癥候群，涵蓋了生命過程中生長、發(fā)育、代謝等各方面。我國對兒童PWS已有臨床特征研究等報道，但主要為家系或個例報道，其中相對大樣本的研究提示中國PWS患者與國際上普遍描述的以西方人群為主體的臨床表現(xiàn)不盡相同(表1)。中國的研究數(shù)據(jù)顯示，PWS患兒在胎兒期活動減少，新生兒期均存在肌張力低下，嬰兒期喂養(yǎng)困難，但只有12.9％的患者身材矮小，54.5％具有典型面容，35.5％表現(xiàn)出自我皮膚損傷。嬰兒期營養(yǎng)不良是中國PWS患兒突出的表現(xiàn)。具有廣泛代表性的中國兒童PWS臨床特征譜尚待更大樣本資料總結。二、遺傳機制PWS為父源染色體15q11.2-q13區(qū)域印記基因的功能缺陷所致。15q11.2-q13區(qū)域長約6Mb，從染色體長臂遠端至著絲粒方向可依次分為遠端非印記區(qū)域、Angelman綜合征印記區(qū)、PWS印記區(qū)及近著絲粒處斷裂點BPl和BP2間的非印記區(qū)域4個亞區(qū)。印記中心(imprinting center)位于PWS印記區(qū)內SNURF-SNRPN基因啟動子區(qū)域，掌控印記區(qū)內父源印記與母源印記之間的轉換。PWS主要遺傳類型包括：1．父源染色體15q11.2-q13片段缺失(西方PWS患者占65％～75％)，包括缺失I型T1D(BPl～BP3間)、缺失Ⅱ型T2D(BP2～BP3間)；中國和亞洲人群該型的比例稍高于80％，要高于西方人群。2．母源同源二倍體(UPD)導致15q11.2-q13區(qū)域的父源等位基因缺失(占20％～30％)。3．印記中心微缺失及突變(占1％～3％)。極少數(shù)PWS患兒(＜1％)由于15號染色體發(fā)生平衡易位，盡管保留了SNURF-SNRPN基因的啟動子和編碼序列及其轉錄活性，但患兒仍呈PWS的典型表現(xiàn)。已有報道指出父源表達的snoRNA基因簇SNORD 116的缺失可能與PWS的表型關系密切。三、診斷1.臨床評分診斷中國兒童的PWS臨床特征與國外不盡相同。制定PWS臨床診斷評分標準時需考慮種族差異?？紤]到我國此領域相關研究尚少，現(xiàn)階段PWS臨床評分標準，推薦仍以參考國際標準為宜。目前國際上通行的PWS臨床評分標準主要根據(jù)Holm等于1993年提出、2012年Cassidy等修正后的標準：包括6條主要標準、11條次要標準和8條支持證據(jù)。年齡＜3歲總評分5分以上，主要診斷標準達4分即可診斷；年齡≥3歲總評分8分以上，主要診斷標準達5分即可診斷(表2)。2.分子遺傳診斷PWS臨床評分診斷標準受年齡、病程、種族等多因素影響，易致漏診或延誤診斷，確診需依據(jù)分子遺傳診斷。診斷方法包括染色體核型分析技術、熒光原位雜交(FISH)、微衛(wèi)星連鎖分析(short tandem repeat，STR)和甲基化分析等。甲基化特異性聚合酶鏈反應(MS-PCR)應用早而廣泛，檢測符合率≥99％，但無配套試劑、操作較為繁瑣，且無法區(qū)分各種缺陷類型；但其價格低廉，對于該實驗條件較成熟的單位可作為篩查手段。甲基化特異性多重連接探針擴增(MS-MLPA)通過設計好的多組特異性探針可同時檢測染色體多個位點的基因缺失、重復突變，結果符合率≥99％，但無法區(qū)分UPD和印記中心甲基化異常，需結合STR分析明確診斷并分型。MS-MLPA檢測費用相對較貴，但有標準化配套試劑。綜合國際已有經(jīng)驗和國情，建議根據(jù)所在實驗室已有條件和經(jīng)驗選擇相應的分子診斷方法(圖1)。四、鑒別診斷不同年齡段的PWS表現(xiàn)不一，需要按照就診相應年齡鑒別診斷。1．嬰兒期的肌張力低下需要與以下疾病進行鑒別：(1)新生兒敗血癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)繼發(fā)性異常如缺血缺氧性腦??；(2)各類神經(jīng)肌肉疾病，如先天性強直性肌營養(yǎng)不良1型、脊肌萎縮癥、先天性肌營養(yǎng)不良、糖原累積癥2型等；(3)其他遺傳綜合征如Angleman綜合征、脆性x染色體綜合征等。2．兒童期出現(xiàn)肥胖和智力異常的鑒別診斷：(1)心理性疾病等所致繼發(fā)性肥胖；(2)伴有以上類似癥狀組分的遺傳綜合征如Rett綜合征、Albright遺傳性骨病、Cohen綜合征、Bardet-Biedl綜合征、Alstrom綜合征、Urban-Roger綜合征、Camera綜合征、Vasquez綜合征等；(3)染色體缺失或重復類疾病如1p36、2q37．3、6q16.2、10q26、3p25.3-26.2、xq27.2-等。對于經(jīng)MS-MLPA等甲基化分析未發(fā)現(xiàn)陽性結果的患兒，需結合染色體G顯帶核型分析及arrayCGH等分析結果，明確是否存在其他原因造成的PW樣表型。五、治療PWS的治療應采用包括內分泌遺傳代謝、康復理療、心理、營養(yǎng)、新生兒、眼科、骨科、外科等在內的多學科參與的綜合管理模式，根據(jù)不同年齡段患兒的表型特征，針對不同的內分泌代謝紊亂及相關問題進行有效干預。1.飲食行為與營養(yǎng)管理早期的飲食治療和長期的營養(yǎng)監(jiān)測可以改善預后。對于肌張力低下伴進食困難的嬰幼兒期患兒，應盡力保證足夠的熱量攝人。對于吸吮無力者，可給予鼻飼管或特殊奶嘴喂養(yǎng)。對于年長兒，需嚴格管理食物，包括嚴格控制飲食規(guī)律，甚至將食物儲存處上鎖。制定三餐計劃，在下一餐時間未到之前，不允許給孩子計劃外的食物。盡早的飲食治療和堅持長期的營養(yǎng)監(jiān)測能改善預后。對飲食行為，至今尚無一種藥物可以幫助控制食欲。曾有研究應用奧曲肽(生長抑素類似物)試圖降低胃饑餓素水平，結果未能改變飲食行為。胃減容手術能否用于PWS尚存爭議，有報道該手術后既不能改變患兒的飽腹感，也不能改善過度攝食行為，而且手術的并發(fā)癥發(fā)生率較高。根據(jù)我國目前的國情，不推薦該手術用于常規(guī)治療。僅限于個別臨床綜合技術能力強的中心，在常規(guī)保守干預療法失效的情況下，為挽救患兒極重度肥胖可能產(chǎn)生的致死性危險，謹慎開展探索性手術治療。2.性腺發(fā)育不良及青春期發(fā)育問題的處理PWS患兒同時存在下丘腦功能低下所致低促性腺激素性性腺功能低下和原發(fā)性性腺缺陷。多數(shù)出生時即表現(xiàn)有性腺功能減退，但部分患兒可能遲至青春發(fā)育年齡才被發(fā)現(xiàn)。男性隱睪發(fā)生率近100%，小睪丸76%，陰囊發(fā)育不全69%；女性陰唇及/或陰蒂發(fā)育不全76%，56%發(fā)生原發(fā)性閉經(jīng)，44%有自發(fā)性月經(jīng)初潮(大多于15歲后才出現(xiàn))；14%有陰毛早現(xiàn)，3.6%發(fā)生性早熟。（1）隱睪和外生殖器發(fā)育不良的處理和人絨毛膜促性腺激素(hCG)的應用男性PWS性腺功能減退患兒在生后早期(＜6個月)經(jīng)睪酮或hCG治療可以改善陰莖大小，促進陰囊發(fā)育，并有可能協(xié)助睪丸下降到陰囊。2014年美國泌尿外科學會共識傾向推薦此類患者采用手術療法。如果采用hCG治療，總量不宜超過15000 IU。由于PWS患者的手術風險高于普通兒童，為避免手術本身以及全身麻醉呼吸并發(fā)癥的風險，對于遠端型隱睪，推薦可先試用hCG治療。12月齡內患兒hCG每次250IU，1歲以上患兒hCG每次500IU，每周肌注2次，共6周，療效不佳時仍應盡快考慮手術治療。合適的手術時機為2歲以內，近端型隱睪以手術治療為宜。（2）青春期性激素替代治療PWS患者常需要性激素治療以誘導、促進或維持青春發(fā)育。性激素替代治療還對骨骼正常的發(fā)育、肌肉量的增加有積極意義，并具改善患者性生理正?；淖饔谩５泊嬖谳^大爭議，男性患兒雄激素替代可能產(chǎn)生行為問題，女性患兒雌激素替代治療可能產(chǎn)生月經(jīng)相關的衛(wèi)生問題。因此建議PWS患兒的性激素替代治療需要與患者監(jiān)護人充分討論利弊，確定監(jiān)護人意見后方可實施。（3）性早熟的處理：約有15%～30%的PWS患兒可發(fā)生腎上腺皮質功能早現(xiàn)，約4%的患兒可能出現(xiàn)真性性早熟。但由于此類患者的性發(fā)育往往為非持續(xù)性(可自發(fā)停滯)，故一般不建議采用GnRHa治療。3.生長激素(GH)治療（1）PWS開始應用基因重組人生長激素(rhGH)治療的年齡：40%～100%PWS患兒因GH缺乏導致身材矮小。2000年美國FDA批準rhGH用于治療PWS兒童矮小，而歐洲批準rhGH治療PWS主要是用于改善瘦體重，而不論是否合并矮小。為此，按照美國標準PWS患兒需要達到矮小標準方可治療，故初治年齡會偏大，而按照歐洲標準則需要早期治療。但對于確切的起治年齡，至今為止國際上尚未有統(tǒng)一的指南，一般認為初治時間為嬰幼兒早期、肥胖發(fā)生前(通常為2歲前)。研究發(fā)現(xiàn)，早期(生后3～6月齡)開始rhGH治療還可以改善患兒精神運動發(fā)育。建議在不存在明顯GH使用禁忌證的情況下，宜早于2歲開始rhGH治療，以助肌肉組織發(fā)育、改善肌力，改善攝食能力并盡早糾正代謝紊亂情況。（2）rhGH治療的推薦劑量：考慮到PWS患兒在兒童期開始即可能出現(xiàn)超重、肥胖，因此推薦采用體表面積計算rhGH用量。起始劑量為0.5mg/(m2·d)，并根據(jù)IGF-1水平(在同年齡同性別參考值的+1～+2標準差范圍內)調節(jié)劑量，建議每3～6個月調整1次，逐漸增加至1.0mg/(m2·d)，每日總劑量不超過2.7mg。（3）rhGH治療的持續(xù)時間和停藥指征：rhGH治療可一直持續(xù)至成年期，即使骨骺完全融合仍有改善體脂成分、脂代謝和認知功能的作用。推薦成年期的rhGH用量為0.1～0.2 mg/d，并使IGF-1水平維持在成年期同性別參考值的0～+2標準差范圍內水平，以降低不良事件發(fā)生的概率。當存在感染和呼吸道梗阻癥狀時，建議暫停rhGH治療。（4）rhGH治療的禁忌證及相關問題：①禁忌證：嚴重肥胖、有未控制的糖尿病、未控制的嚴重阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)、活動性腫瘤和活動性精神病禁用rhGH。②需注意的相關問題：心功能：rhGH治療會影響心肌數(shù)量及功能，建議在治療開始前行超聲心功能檢查，在長期治療的PWS患兒中，視情復查。胰島素抵抗與糖尿?。簉hGH治療的PWS患兒胰島素水平顯著升高，因此在rhGH治療的患兒中應監(jiān)測糖脂代謝相關指標。脊柱側凸：PWS患兒的脊柱側凸發(fā)生率較高(10歲以前30％，10歲以后80％)。盡管已有的研究未發(fā)現(xiàn)rhGH治療組與對照組在脊柱側凸、進行性側凸的發(fā)生率上有明顯差異，脊柱側凸也并非rhGH治療的禁忌證，但考慮到潛在的風險，推薦在rhGH治療之前、治療后每6～12個月進行骨科脊柱全長x線正側位攝片檢查，對比治療前后脊柱變化情況，確定是否需要矯形治療。OSA：PWS兒童青少年OSA自然發(fā)生率為44%～100%，rhGH治療可能增大舌體和腺體的體積，減小本來就狹小的氣道，可能加重OSA，導致患者患上呼吸道感染時易發(fā)生猝死。對于輕中度患者扁桃體切除術后即可消失或緩解，對于PWS患者合并重度OSA，扁桃體切除術效果欠佳，因此學組建議臨床實踐中應注意rhGH治療的風險和收益之間的平衡，密切、規(guī)律監(jiān)測OSA癥狀。在出現(xiàn)中重度OSA情況下應暫停GH治療，首先處理OSA再決定是否繼續(xù)使用rhGH治療。4.其他內分泌問題的處理約20%～30%的PWS嬰兒合并甲狀腺機能減退，建議左旋甲狀腺素鈉劑量為5～6ug/(kg·d)[＜1歲，劑量為8 ug/(kg·d)]，并根據(jù)游離甲狀腺素和促甲狀腺激素(TSH)水平調整藥物劑量。PWS患兒可發(fā)生下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂(中樞性腎上腺皮質功能低下，CAI)，建議所有PWS嬰幼兒在發(fā)生中重度應激事件中，都應該考慮氫化可的松替代治療，劑量為30～70 mg/(m2·d)，分3次服用。六、遺傳咨詢PWS的再發(fā)風險與其分子遺傳機制有關，絕大多數(shù)PWS家庭的再發(fā)風險低于1％，但部分情況下可高達50%(表3)。PWS患兒鮮有生育的報道，其子代患PWS的概率與先證者的遺傳機制及性別有關。理論上女性缺失型患者的子代有50%發(fā)生Angelman綜合征的風險，而男性缺失型患者的子代有50%發(fā)生PWS的風險。由于胎盤絨毛等組織的低甲基化狀態(tài)，因此不推薦將其用于產(chǎn)前診斷；如確實存在產(chǎn)前診斷的需要，可以在孕16～20周通過羊水脫落細胞的DNA甲基化分析行產(chǎn)前診斷。七、隨訪不同年齡段PWS患兒的隨訪指標包括體格發(fā)育、營養(yǎng)狀況、青春發(fā)育、神經(jīng)精神狀況等的評估，也包括血生化指標、骨齡、骨密度、脊柱x線片等的監(jiān)測，應定期進行隨訪觀察(表4)。資料來源：中華兒科雜志，2015年6月第53卷第6期419-24中華醫(yī)學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組《中華兒科雜志》編輯委員會中國Prader-Willi綜合征診治專家共識(2015)

1、兒童補充鈣、鐵、鋅等營養(yǎng)元素，應以食補為主，輔以適當?shù)乃幬铩?、鈣、鋅同服吸收問題：鈣、鋅重量比小于20：1，鈣不會影響鋅的吸收，超過50：1可能會影響鋅的吸收。臨床治療劑量的鈣、鋅比例不會超過50：1，故同時補充鈣、鋅常規(guī)劑量的比例是不會發(fā)生相互影響的。3、鋅、鐵同服吸收問題：當鐵、鋅比值為2：1或1：2之間時，兩者之間的吸收沒有拮抗作用。在臨床中，若同時給予無機鐵和鋅元素的總量大于25mg，或者鐵、鋅比值超出2：1或1：2時，則會出現(xiàn)相互拮抗作用。因此，臨床上補充鐵、鋅時，應注意上述總量和比例。如超過上述范圍，應分開服用，或選擇有機制劑以減少它們之間的相互影響。