中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組性早熟是兒科內(nèi)分泌系統(tǒng)的常見發(fā)育異常，為了規(guī)范中樞性(真性)性早熟的診斷和治療，中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組進行了專題討論，制定以下指南供臨床參考。[定義]性早熟是指女童在8歲前，男童在9歲前呈現(xiàn)第二性征的發(fā)育異常性疾病。中樞性性早熟(CPP)是緣于下丘腦提前增加了促性腺激素釋放激素(GnRH)的分泌和釋放量，提前激活性腺軸功能，導致性腺發(fā)育和分泌性激素，使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。CPP又稱為GnRH依賴性性早熟，其過程呈進行性發(fā)展，直至生殖系統(tǒng)發(fā)育成熟。[病因] 1．中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變。2．外周性性早熟轉(zhuǎn)化而來。3．特發(fā)性CPP(ICPP)無器質(zhì)性病變。女性患兒約80％～90％為ICPP；男性患兒則相反，80％以上是器質(zhì)性的。[診斷]應首先確定是否為GnRH依賴性性早熟，繼之進行病因的鑒別診斷。一、診斷依據(jù)1．第二性征提前出現(xiàn)：女童8歲前，男童9歲前。2．血清促性腺激素水平升高達青春期水平。(1)促性腺激素基礎值：如果第二性征已達青春中期程度時，血清促黃體生成素(LH)基礎值可作為初篩，如>5.0IU／L，即可確定其性腺軸已發(fā)動，不必再進行促性腺激素釋放激素(GnRH)激發(fā)試驗。(2)GnRH激發(fā)試驗：本試驗對性腺軸功能已啟動而促性腺激素基礎值不升高者是重要的診斷手段，GnRH可使促性腺激素分泌釋放增加，其激發(fā)峰值即可作為診斷依據(jù)。GnRH激發(fā)試驗方法：常規(guī)用GnRH(戈那瑞林)2.5 μg／kg或100μg／m2靜脈注射，于0min、30min、60min、90min時采血樣，測血清LH和卵泡刺激素(FSH)濃度(GnRHa經(jīng)典試驗方法的120min可省略)，合成的GnRH類似物(GnRHa)的激發(fā)作用比天然者為強，峰值在60~120min出現(xiàn)，但不推薦其在常規(guī)診斷中使用。診斷CPP的LH激發(fā)峰值的切割(cut-point)值：取決于所用的促性腺激素檢測方法，用放射免疫法測定時，LH峰值在女童應>12.0IU／L、男童>25.0IU／L、LH峰/FSH峰>0.6～1.0時可診斷CPP；用免疫化學發(fā)光法(ICMA)測定時，LH峰值>5.0 IU／L、LH峰／FSH峰>0．6(兩性)可診斷CPP；如LH峰/FSH峰>0．3，但<0．6時，應結(jié)合臨床密切隨訪，必要時重復試驗，以免漏診。3．性腺增大：女童在B超下見卵巢容積>1m1，并可見多個直徑>4mm的卵泡；男童睪丸容積≥4ml，并隨病程延長呈進行性增大。4．線性生長加速。5．骨齡超越年齡1年或1年以上。6．血清性激素水平升高至青春期水平。以上診斷依據(jù)中，1、2、3條是最重要而且是必具的。但是如就診時的病程很短，則GnRH激發(fā)值可能與青春前期值相重疊，達不到以上的診斷切割值；卵巢大小亦然。對此類 患兒應隨訪其副性征進展和線性生長加速情況，必要時應復查以上檢測。女性患兒的青春期線性生長加速一般在乳房發(fā)育開始后半年～1年左右(B2～B3期)出現(xiàn)，持續(xù)1～2年；但也有較遲者，甚至有5％左右患兒在初潮前1年或初潮當年始呈現(xiàn)。男童生長加速發(fā)生在睪丸容積8～10ml左右時或變聲前一年，持續(xù)時間比女童長。骨齡提前只說明性激素水平增高已有一段時間，并非是診斷CPP的特異性指標，病程短和發(fā)育進程慢的患兒可能骨齡超前不明顯，而外周性性早熟亦可能有骨齡提前；性激素水平升高不能分辨中樞和外周性性早熟。綜上，CPP的診斷是綜合的，核心問題是必須符合為GnRH依賴性，臨床隨訪性征發(fā)育呈進行性有重要意義。二、病因診斷須注意收集與CPP病因有關(guān)的病史，如感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等相關(guān)癥狀；對所有確診為CPP的患兒應排除腫瘤，需作頭顱鞍區(qū)的MRI或CT檢查。MRI對下丘腦和垂體器質(zhì)病變的分辨度優(yōu)于CT。三、鑒別診斷雖然GnRH激發(fā)試驗能大體上鑒別中樞性性早熟和外周性性早熟，但應鑒別以下情況：1．單純性乳房早發(fā)育：即部分中樞性性早熟(PICPP)，GnRH激發(fā)后FSH明顯升高(正常青春前期女童激發(fā)后也會升高)，但LH升高不顯(多數(shù)<5IU／L)，且FSH／LH>1。但值得注意的是，在無任何臨床先兆表現(xiàn)的情況下，PICPP會轉(zhuǎn)化為CPP。因此，診斷PICPP后需定期隨訪，尤其是對乳房反復增大或持續(xù)不退者，必要時重復激發(fā)試驗。2．由非中樞性性早熟轉(zhuǎn)化而來的CPP：如先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、McCune-Albright綜合征等，必須在治療原發(fā)疾病過程中注意監(jiān)測CPP的發(fā)生。3．先天性甲狀腺功能減低癥伴發(fā)的性早熟是性早熟的特殊類型，早期患兒的血LH基礎值升高，但在GnRH激發(fā)后不升高，病程較長后才轉(zhuǎn)化為真正的CPP。身材矮小是其重要特征。[藥物治療]CPP的治療目的是以改善患兒的成年期身高為核心，還應注意防止早熟和早初潮帶來的心理問題。一般應用GnRH類似物(gonadotroping releasing hormone analogue，GnRHa)治療CPP。國內(nèi)目前可供應兒童用的緩釋型GnRHa制劑有曲普瑞林(Triptorelin)和醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin)；前者如DecapeptyI Dep和Diphereline；后者為Enantone。GnRHa能有效抑制LH分泌，使性腺暫停發(fā)育、性激素分泌回至青春前期狀態(tài)，從而延緩骨骺的增長和融合，盡可能達到延長生長年限、改善最終成年期身高的目的。一、GnRHa的應用指征1．為達改善成年期終身高目的，適用指征為生長潛能明顯受損和同時還有剩余生長潛能的患兒，即骨齡明顯超前而骺端尚未開始融合者，具體建議如下：(1)骨齡：骨齡≥年齡2歲；女童≤11.5歲，男童≤12.5歲。(2)預測成年期身高：女童≤150 cm，男童≤160em，或低于其遺傳靶身高減2個SD者。(3)骨齡／年齡>1，骨齡／身高年齡>1，或以骨齡判斷的身高SDS＜—2SDS。(4)性發(fā)育進程迅速，骨齡增長／年齡增長＞1。2． 慎用的指征：有以下情況時改善成年身高的療效差，應酌情慎用：(1)開始治療時骨齡女童>11.0歲，男童＞12..0歲；(2)遺傳靶身高低于正常參考值2個標準差者 (-2SDS)。應考慮其他導致矮身材原因。3． 不宜應用的指征：有以下情況者單獨應用GnRHa治療對改善成年期身高效果不顯著：(1)骨齡女童≥12.0歲，男童≥13．5歲；(2)女童初潮后，或男童遺精后1年。4． 不需應用的指征：(1)性成熟進程緩慢(骨齡進展不超越年齡進展)者對成年期身高影響不大時，不需要治療。 (2)骨齡雖提前，但身高生長速度快，使身高年齡大于骨齡，預測成年期身高不受損。然而，由于青春成熟進程是動態(tài)的，對每個個體的判斷也應是動態(tài)的，一旦CPP診斷確立，對初評認為暫時不需治療者均需定期復查其身高和骨齡變化，定期再評估治療的必要性，按需制定治療方案。二、GnRHa應用方法1．劑量：首劑80-100μg／kg，2周后加強1次，以后每4周1次(不超過5周)，劑量60-80μg／kg，劑量需個體化，根據(jù)性腺軸功能抑制情況(包括性征、性激素水平和骨齡進展)，抑制差者可參照首劑量，最大量為3.75 mg／次。為確切了解骨齡進展的情況，臨床醫(yī)師應親自對治療前后的骨齡進行評定和對比，不宜僅憑放射科的報告作出判斷。2．治療中的監(jiān)測：治療過程中每2～3個月檢查第二性征以及測量身高；首劑3個月末復查GnRH激發(fā)試驗，如LH激發(fā)值在青春前期值則表示劑量合適；此后，對女童只需定期復查基礎血清雌二醇(E2)濃度或陰道涂片(成熟指數(shù))，男童則復查血清睪酮基礎水平以判斷性腺軸功能的抑制狀況。每6-12個月復查骨齡1次，女童同時復查子宮、卵巢B超。3．療程：為改善成年期身高，GnRHa的療程一般至少需要2年，女童在骨齡12.0～12．5歲時宜停止治療，此時如延長療程常難以繼續(xù)改善成年期身高。對年齡較小即開始治療者，如其年齡已追趕上骨齡，且骨齡已達正常青春期啟動年齡(≥8歲)，預測身高可達到遺傳靶身高時可以停藥，使其性腺軸功能重新啟動，應定期追蹤。三、停藥后的監(jiān)測治療結(jié)束后應每半年復查身高、體重和副性征恢復以及性腺軸功能恢復狀況。女童一般在停止治療后2年內(nèi)呈現(xiàn)初潮。四、GnRHa治療中生長減速的處理GnRHa治療頭半年的生長速度與治療前對比改變不明顯，半年后一般回落至青春前期的生長速率(5cm／年左右)，部分患兒在治療1～2年后生長速度<4 cm／年，此時 GnRHa繼續(xù)治療將難以改善其成年期身高，尤其是骨齡已≥12.0歲(女)或13.5歲(男)時。減少GnRHa治療劑量并不能使生長改善，反會有加速骨齡增長的風險。近年國際上多采用GnRHa和基因重組人生長激素(rhGH)聯(lián)用以克服生長減速，但應注意的是，對骨齡≥13.5歲(女)或15歲 (男)的患兒，因骨生長板的生長潛能已耗竭，即使加用rhGH，生長改善亦常不顯著。使用rhGH應嚴格遵循應用指征，一般僅在患兒的預測成年期身高不能達到其靶身高時使用；GH宜采用藥理治療量[0.15~0.20U／(k gd)]，應用過程中需密切監(jiān)測副作用(rhGH應用的禁忌證以及治療中的副作用監(jiān)測同其他生長遲緩疾病)。[病因治療]對于非特發(fā)性CPP，應強調(diào)同時進行病因治療(如鞍區(qū)腫瘤的手術(shù)治療，對先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥合并CPP者應同時給予皮質(zhì)醇等)。但是，下丘腦錯構(gòu)瘤和蛛網(wǎng)膜囊腫患兒，如無顱壓升高表現(xiàn)則暫緩手術(shù)，僅按ICPP處理。綜上所述，性早熟是多病因的性發(fā)育異常，病因的鑒別至關(guān)重要。確定GnRH依賴性性早熟后應排除中樞器質(zhì)病變，尤其是對男童和6歲以下發(fā)病者(兩性)。特發(fā)性CPP可考慮首選GnRHa治療，但需合理掌握應用指征，治療中應監(jiān)測、判斷、掌握生長／成熟的平衡，才能達到改善成年身高的目的。(杜敏聯(lián) 執(zhí)筆 王慕逖 審定)參與該指南討論和審閱的專家： 王慕逖 杜敏聯(lián) 沈永年 羅小平 盧忠啟 張璧濤 王志超 朱逞 楊艷玲 劉戈力 李堂 顧學范 沈水仙 王偉 劉麗 熊豐

性早熟診療指南(試行) 一、定義 性早熟(precocious puberty)是指男童在9歲前，女童在8歲前呈現(xiàn)第二性征。按發(fā)病機理和臨床表現(xiàn)分為中樞性(促性腺激素釋放激素依賴性)性早熟和外周性(非促性腺激素釋放激素依賴性)性早熟，以往分別稱真性性早熟和假性性早熟。中樞性性早熟(central precocious puberty, CPP)具有與正常青春發(fā)育類同的下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA)發(fā)動、成熟的程序性過程，直至生殖系統(tǒng)成熟；即由下丘腦提前分泌和釋放促性腺激素釋放激素(GnRH)，激活垂體分泌促性腺激素使性腺發(fā)育并分泌性激素，從而使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。外周性性早熟是緣于各種原因引起的體內(nèi)性甾體激素升高至青春期水平，故只有第二性征的早現(xiàn)，不具有完整的性發(fā)育程序性過程。 二、病因 (一)中樞性性早熟。 1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變，如下丘腦、垂體腫瘤或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。 2.由外周性性早熟轉(zhuǎn)化而來。 3.未能發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變的，稱為特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic CPP, ICPP)。 4.不完全性中樞性性早熟，是CPP的特殊類型，指患兒有第二性征的早現(xiàn)，其控制機制也在于下丘腦-垂體-性腺軸的發(fā)動，但它的性征發(fā)育呈自限性；最常見的類型為單純性乳房早發(fā)育，若發(fā)生于2歲內(nèi)女孩，可能是由于下丘腦-性腺軸處于生理性活躍狀態(tài)，又稱為“小青春期”。 女孩以ICPP為多，占CPP的80%-90%以上；而男孩則相反，80%以上是器質(zhì)性的。 (二)外周性性早熟。 1.按第二性征特征分類：早現(xiàn)的第二性征與患兒原性別相同時稱為同性性早熟，與原性別相反時稱為異性性早熟。 2.常見病因分類 2.1女孩 (1)同性性早熟(女孩的第二性征)：見于遺傳性卵巢功能異常如McCune-Albright綜合征、卵巢良性占位病變?nèi)缱月尚月殉材夷[、分泌雌激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤或卵巢腫瘤、異位分泌人絨毛膜促性腺激素(HCG)的腫瘤以及外源性雌激素攝入等。 (2)異性性早熟(男性的第二性征)：見于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、分泌雄激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤或卵巢腫瘤，以及外源性雄激素攝入等。 2.2男孩 (1)同性性早熟(男性第二性征)：見于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(較常見)、腎上腺皮質(zhì)腫瘤或睪丸間質(zhì)細胞瘤、異位分泌HCG的腫瘤，以及外源性雄激素攝入等。 (2)異性性早熟(女性第二性征)：見于產(chǎn)生雌激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤或睪丸腫瘤、異位分泌HCG的腫瘤以及外源性雌激素攝入等。 三、臨床表現(xiàn)和診斷依據(jù) (一)中樞性性早熟。 1.第二性征提前出現(xiàn)(符合定義的年齡)，并按照正常發(fā)育程序進展，女孩：乳房發(fā)育，身高增長速度突增，陰毛發(fā)育，一般在乳房開始發(fā)育2年后初潮呈現(xiàn)。男孩：睪丸和陰莖增大，身高增長速度突增，陰毛發(fā)育，一般在睪丸開始增大后2年出現(xiàn)變聲和遺精。 2.有性腺發(fā)育依據(jù)，女孩按B超影像判斷，男孩睪丸容積≥4 ml。 3.發(fā)育過程中呈現(xiàn)身高增長突增。 4.促性腺激素升高至青春期水平。 5.可有骨齡提前，但無診斷特異性。 不完全性中樞性性早熟中最常見的類型為單純性乳房早發(fā)育，表現(xiàn)為只有乳房早發(fā)育而不呈現(xiàn)其他第二性征，乳暈無著色，呈非進行性自限性病程，乳房多在數(shù)月后自然消退。 (二)外周性性早熟。 1.第二性征提前出現(xiàn)(符合定義的年齡)。 2.性征發(fā)育不按正常發(fā)育程序進展。 3.性腺大小在青春前期水平。 4.促性腺激素在青春前期水平。 四、診斷流程和輔助檢查 (一)確定中樞性或外周性性早熟，除按臨床特征初步判斷外，需作以下輔助檢查： 1.基礎性激素測定。基礎促黃體生成激素(LH)有篩查意義，如LH＜0.1 IU/L提示未有中樞性青春發(fā)動，LH＞3.0-5.0IU/L可肯定已有中樞性發(fā)動。憑基礎值不能確診時需進行激發(fā)試驗。β-HCG和甲胎蛋白(AFP)應當納入基本篩查，是診斷分泌HCG生殖細胞瘤的重要線索。雌激素和睪酮水平升高有輔助診斷意義。 2.促性腺激素釋放激素(GnRH)激發(fā)試驗。 (1)方法：以GnRH 2.5-3.0μg/kg (最大劑量100μg)皮下或靜脈注射，于注射的0、30、60和90min測定血清LH和卵泡刺激素(FSH)水平。 (2)判斷：如用化學發(fā)光法測定，激發(fā)峰值LH＞3.3-5.0 IU/L是判斷真性發(fā)育界點，同時LH/FSH比值＞0.6時可診斷為中樞性性早熟。目前認為以激發(fā)后30-60min單次的激發(fā)值，達到以上標準也可診斷。 如激發(fā)峰值以FSH升高為主，LH/FSH比值低下，結(jié)合臨床可能是單純性乳房早發(fā)育或中樞性性早熟的早期，后者需定期隨訪，必要時重復檢查。 3.子宮卵巢B超。單側(cè)卵巢容積≥1-3ml，并可見多個直徑≥4 mm的卵泡，可認為卵巢已進入青春發(fā)育狀態(tài)；子宮長度＞3.4-4cm可認為已進入青春發(fā)育狀態(tài)，可見子宮內(nèi)膜影提示雌激素呈有意義的升高。但單憑B超檢查結(jié)果不能作為CPP診斷依據(jù)。 4.骨齡。是預測成年身高的重要依據(jù)，但對鑒別中樞和外周性無特異性。 (二)病因?qū)W診斷。 1.中樞性性早熟病因診斷：確診為中樞性性早熟后需做腦CT或MRI檢查(重點檢查鞍區(qū))，尤其是以下情況： (1)確診為CPP的所有男孩。 (2)6歲以下發(fā)病的女孩。 (3)性成熟過程迅速或有其他中樞病變表現(xiàn)者。 2.外周性性早熟病因診斷：按照具體臨床特征和內(nèi)分泌激素初篩后進行進一步的內(nèi)分泌檢查，并按需做性腺、腎上腺或其他相關(guān)器官的影像學檢查。如有明確的外源性性甾體激素攝入史者可酌情免除復雜的檢查。 五、治療 (一)中樞性性早熟。 治療目標為抑制過早或過快的性發(fā)育，防止或緩釋患兒或家長因性早熟所致的相關(guān)的社會或心理問題(如早初潮)；改善因骨齡提前而減損的成年身高也是重要的目標。但并非所有的ICPP都需要治療。 GnRH類似物(GnRHa)是當前主要的治療選擇，目前常用制劑有曲普瑞林和亮丙瑞林的緩釋劑。 1.以改善成年身高為目的的應用指征： (1)骨齡大于年齡2歲或以上，但需女孩骨齡≤11.5歲，男孩骨齡≤12.5歲者。 (2)預測成年身高：女孩＜150cm，男孩＜160cm。 (3)或以骨齡判斷的身高SDS＜-2SD(按正常人群參照值或遺傳靶身高判斷)。 (4)發(fā)育進程迅速，骨齡增長/年齡增長＞1。 2.不需治療的指征： (1)性成熟進程緩慢(骨齡進展不超越年齡進展)而對成年身高影響不顯者。 (2)骨齡雖提前，但身高生長速度亦快，預測成年身高不受損者。因為青春發(fā)育是一個動態(tài)的過程，故對每個個體的以上指標需動態(tài)觀察。對于暫不需治療者均需進行定期復查和評估，調(diào)整治療方案。 3.GnRHa劑量：首劑80-100μg/kg，最大量3.75mg；其后每4周注射1次，體重≥30kg者，曲普瑞林每4周肌注3-3.75mg。已有初潮者首劑后2周宜強化1次。但需強調(diào)的是，維持劑量應當個體化，根據(jù)性腺軸功能抑制情況而定(包括性征、性激素水平和骨齡進展)，男孩劑量可偏大。對按照以上處理性腺軸功能抑制仍差者可酌情縮短注射間歇時間或增量。不同的GnRHa緩釋劑都有效，產(chǎn)品選擇決定于醫(yī)生用藥習慣和患者接受程度(如更接受肌肉或皮下注射)或當?shù)禺a(chǎn)品供應情況。 4.治療監(jiān)測和停藥決定：治療過程中每3-6個月測量身高以及性征發(fā)育狀況(陰毛進展不代表性腺受抑狀況)；首劑3-6個月末復查GnRH激發(fā)試驗，LH峰值在青春前期水平提示劑量合適。其后對女孩需定期復查基礎血清雌二醇(E2)和子宮、卵巢B超；男孩需復查基礎血清睪酮濃度以判斷性腺軸功能抑制狀況。每半年復查骨齡1次，結(jié)合身高增長，預測成年身高改善情況。對療效不佳者需仔細評估原因，調(diào)整治療方案。首次注射后可能發(fā)生陰道出血，或已有初潮者又見出血，但如繼后注射仍有出血時應當認真評估。為改善成年身高的目的療程至少2年，具體療程需個體化。 一般建議在年齡11.0歲，或骨齡12.0歲時停藥，可望達最大成年身高，開始治療較早者(<6歲)成年身高改善較為顯著。但骨齡并非絕對的單個最佳依據(jù)參數(shù)，仍有個體差異。 單純性乳房早發(fā)育多呈自限病程，一般不需藥物治療，但需強調(diào)定期隨訪，小部分患兒可能轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟，尤其在4歲以后起病者。 5.GnRHa治療中部分患者生長減速明顯，小樣本資料顯示聯(lián)合應用重組人生長激素(rhGH)可改善生長速率或成年身高，但目前仍缺乏大樣本、隨機對照研究資料，故不推薦常規(guī)聯(lián)合應用，尤其女孩骨齡＞12歲，男孩骨齡＞14歲者。 有中樞器質(zhì)性病變的CPP患者應當按照病變性質(zhì)行相應病因治療。錯構(gòu)瘤是發(fā)育異常，如無顱壓增高或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)者，不需手術(shù)，仍按ICPP藥物治療方案治療。蛛網(wǎng)膜下腔囊腫亦然。 (二)外周性性早熟。 按不同病因分別處理，如各類腫瘤的手術(shù)治療，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥予以皮質(zhì)醇替代治療等。