一、化療藥物聯(lián)合原則1. 從細胞增殖動力學(xué)考慮 1) 招募作用：對增長緩慢的實體瘤，細胞周期非特異性藥物→細胞周期特異性藥物 對增長快的腫瘤(急性白血病)，宜細胞周期特異性藥物→細胞周期非特異性藥物 2) 同化作用：細胞周期特異性藥物→細胞周期非特異性藥物，先將腫瘤細胞阻滯于某一時相，待藥物作用消失后，腫瘤細胞即將同步進入一下周期，再用作用于后一時相的藥物。 2. 從藥物作用機制考慮 針對腫瘤的發(fā)病機制，聯(lián)合應(yīng)用作用于不同生化環(huán)節(jié)的藥物，可使療效提高。用兩種藥物同時作用于一個線性代謝過程，前后兩種不同靶點受到序貫抑制。如甲氨蝶呤和6-巰基嘌呤。 3. 從降低藥物毒性考慮1) 減少毒性的重疊：大多數(shù)抗腫瘤藥物有抑制骨髓作用，而潑尼松和博來霉素等無明顯抑制骨髓作用，將它們與其他藥物合用，以提高療效并減少骨髓毒性發(fā)生。 2) 降低藥物的毒性： 巰乙磺酸鈉（美司鈉）可預(yù)防環(huán)磷酰胺引起的出血性膀胱炎 甲酰四氫葉酸鈣(亞葉酸鈣）可輕甲氨蝶呤的骨髓毒性 4. 從藥物的抗瘤譜考慮1) 胃腸道癌：氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素、羥基脲 2) 鱗癌：博來霉素、甲氨蝶呤 3) 肉瘤：環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星 4) 骨肉瘤：多柔比星、大劑量甲氨蝶呤（及亞葉酸鈣） 5) 腦的原發(fā)或轉(zhuǎn)移瘤：亞硝脲類、羥基脲5. 從減少用藥劑量考慮 抗腫瘤藥物對腫瘤細胞的殺滅作用遵循一級動力學(xué)原則，其抗腫瘤作用在一定劑量范圍內(nèi)具有很好的劑量依賴性，超過這個范圍，可達平臺效應(yīng)，即劑量增加，療效不增加，毒副反應(yīng)大大增加。聯(lián)合用藥可使化療藥物使用較小劑量實現(xiàn)較好療效和提高安全性。二、化療聯(lián)合使用順序1. 先阿霉素，后紫杉醇： 紫杉醇能破壞腫瘤細胞M期和G2期的正常分裂，而多柔比星對細胞M期和S期作用最強，兩者聯(lián)用時應(yīng)宜先用多柔比星。如果先用紫杉醇，殺滅了G2和M期，而S期還會有腫瘤細胞分裂而來。另一方面紫杉醇會減少阿霉素清除率，增加阿霉素心臟毒性和黏膜炎。2. 先長春新堿，后環(huán)磷酰胺：VCR使細胞停滯在M期，約6~8h后同步進入G1期，CTX對G1期細胞殺傷作用最強 。聯(lián)用順序：先用VCR，6~8h后再用CTX。3. 先長春新堿，后博來霉素：實驗和臨床均證明，給 VCR后6h再予博來霉素，可明顯提高BLM療效。4. 先長春新堿，后甲氨蝶呤：VCR能將細胞阻滯在M期，以用藥后6-8h最顯著。故VCR給藥后6-8h用MTX可明顯增效。 另一方面，VCR可減低MTX從細胞外流，對MTX有增效作用。5. 先長春新堿，后門冬酰胺酶：門冬酰胺酶會減少長春新堿的肝清除率，并且會提高長春新堿的肝與神經(jīng)毒性。故長春新堿應(yīng)在門冬酰胺酶之前12~24h給藥。6. 先環(huán)磷酰胺，后阿霉素：環(huán)磷酰胺是細胞周期非特異性藥物，阿霉素阻礙DNA及RNA的合成，對S期最敏感，M期次之，G1期敏感性較差。7. 先環(huán)磷酰胺，氟尿嘧啶：環(huán)磷酰胺是細胞周期非特異性藥物，5-FU是以干擾DNA的合成而起作用，對S期細胞有作用。 8. 先甲氨蝶呤，后氟尿嘧啶：甲氨蝶呤與氟尿嘧啶同時給藥或先用氟尿嘧啶均會產(chǎn)生藥理拮抗，但在使用甲氨蝶呤4-6h后，再用氟尿嘧啶則可增加療效。9. 先卡鉑，后吉西他濱：卡鉑4h后再用吉西他濱，療效更好。10. 先順鉑，后長春瑞濱：長春瑞濱是通過阻滯微管蛋白聚合形成微管和誘導(dǎo)微管解聚，使細胞在有絲分裂過程中微管形成障礙而停止有絲分裂于中期，因此屬于細胞周期特異性藥物。順鉑的主要靶點是增殖細胞的DNA，使DNA分子鏈內(nèi)和鏈間交叉鍵聯(lián)，因而失去功能不能復(fù)制，屬于細胞周期非特異性藥物。這個方案應(yīng)用時應(yīng)該先用順鉑，后用諾維本。11. 先順鉑，后氟尿嘧啶： 順鉑作用于細胞膜，阻礙細胞內(nèi)外因性蛋氨酸的進入，促進細胞內(nèi)蛋氨酸生成，結(jié)果增強活性型葉酸的生成，此時再給予5-FU，使之能夠更好地發(fā)揮療效。12. 先異環(huán)磷酰胺, 后順鉑：先用順鉑會加重異環(huán)磷酰胺的骨髓抑制、神經(jīng)毒性、腎毒性。13. 先亞葉酸鈣，后氟尿嘧啶：5-FU是阻礙胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻礙了DNA的合成。此過程需要細胞內(nèi)活性型葉酸的參加，而體內(nèi)活性型葉酸的濃度較低，如果投予甲酰四氫葉酸，則可以增加細胞內(nèi)活性型葉酸的濃度，從而增加5-FU對DNA合成的障礙作用。用藥時應(yīng)該先用CF，后用5-FU。靜脈用CF后2h達峰濃度，維持2小時，目前臨床常用CF與5-FU交替應(yīng)用，效果較好。14. 先伊立替康，后依托泊苷： 若兩者同時使用則表現(xiàn)為拮抗效應(yīng)，伊立替康可以增加細胞內(nèi)拓撲異構(gòu)酶-2 mRNA的含量,導(dǎo)致腫瘤細胞內(nèi)拓撲異構(gòu)酶2過度表達,使用拓撲異構(gòu)酶2抑制劑(依托泊苷)的細胞毒性增強,因此臨床上要求伊立替康的使用先于依托泊苷。 15. 先依托泊苷，后順鉑： 依托泊苷的作用靶點是DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ，抑制有絲分裂，使細胞分裂停止于S期或G2期，屬于細胞周期特異性藥物。順鉑屬于細胞周期非特異性藥物。 先紫杉醇，后鉑劑： 當(dāng)順鉑在紫杉醇之前給藥時，AUC平均最低值大于相反順序給藥的AUC，說明機體對前一種情況的清除率較低。紫杉醇和順鉑聯(lián)合給藥順序依賴性的研究，提示當(dāng)使用一些能調(diào)整P450酶代謝作用或由P450所代謝的藥物，與紫杉醇聯(lián)用，可能引起紫杉醇滯留體內(nèi)，提高機體中毒的可能性。 順鉑對細胞色素P450酶有調(diào)節(jié)作用，使紫杉醇的清除率降低30%。黃立峰

過去十年間，為提高腫瘤治療療效和減少不良事件，腫瘤以及血液腫瘤的臨床治療引入了多種新型靶向藥物。其中最有前途的一類為酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。酪氨酸激酶抑制劑為口服藥物，對患者來說，服藥靈活方便并提高了生活質(zhì)量。酪氨酸激酶是細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵組成部分，轉(zhuǎn)遞胞外區(qū)或細胞質(zhì)的信息再傳遞到細胞核中。因此，酪氨酸激酶抑制劑可影響基因轉(zhuǎn)錄和DNA合成。在許多腫瘤細胞中均有某些特定的酪氨酸激酶活性異常，這在腫瘤治療時成為了吸引性的靶點。雖然酪氨酸激酶抑制劑較傳統(tǒng)化療具有多重優(yōu)勢，但使用這類藥物所遭遇到的挑戰(zhàn)也在日益增加。首先，酪氨酸激酶抑制劑有特定的毒性特征，這些毒性迥異于細胞毒類藥物。再者，它們的毒性作用可能相當(dāng)嚴(yán)重，甚至可在體內(nèi)產(chǎn)生繼發(fā)性腫瘤。而這類藥物通常長期使用，又經(jīng)由細胞色素P450（CYP）同工酶代謝，故用藥患者發(fā)生藥物相互作用的風(fēng)險較大。酪氨酸激酶抑制劑在臨床的廣泛使用令其產(chǎn)生嚴(yán)重藥物相互作用的風(fēng)險不斷增加。來自荷蘭的藥學(xué)家Leeuwen博士匯集了截止2013年8月1日FDA或EMEA批準(zhǔn)的治療腫瘤或血液腫瘤的全部酪氨酸激酶抑制劑藥物，回顧了這些藥物與其他藥物間已知或推測的藥物相互作用及其發(fā)生機制，綜述發(fā)表于2014年7月的柳葉刀腫瘤學(xué)雜志（Lancet Oncol）。一、藥代動力學(xué)的藥物相互作用1、吸收酪氨酸激酶抑制劑吸收的重要影響因素包括：胃液pH值改變、P-糖蛋白和腸細胞內(nèi)CYP3A4的抑制。酪氨酸激酶抑制劑具弱堿性，在體內(nèi)呈離子型或非離子型取決于胃pH值和藥物自身pKa值。當(dāng)酪氨酸激酶抑制劑合并使用酸抑制劑藥物（如質(zhì)子泵抑制劑）時，胃液pH值從1升高至4左右，藥物即從離子型轉(zhuǎn)變成溶解度較低的非離子型，這將使藥物的生物利用度下降。如酪氨酸激酶抑制劑的pKa值低于4-5，在合并使用酸抑制劑（如抗酸劑、質(zhì)子泵抑制劑、H2拮抗劑）時，藥物的溶解度進一步降低，從而使藥物的生物利用度和暴露水平下降。酪氨酸激酶抑制劑需經(jīng)跨膜轉(zhuǎn)運方可進入血液循環(huán)。復(fù)雜的轉(zhuǎn)移過程通過被動擴散、有機陰陽離子運送肽，多藥耐藥性相關(guān)蛋白（如ATP結(jié)合盒[ABC]轉(zhuǎn)運體G2）、轉(zhuǎn)運蛋白（如P-糖蛋白和多藥耐藥相關(guān)蛋白1[ABCB1]）和腸道代謝酶（如CYP3A4）多種因素參與完成。某些酪氨酸激酶抑制劑是P-糖蛋白的一種底物，合并用藥所致的該轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)抑制或誘導(dǎo)均可導(dǎo)致臨床相關(guān)的藥物相互作用。作為腸道CYP3A4底物的酪氨酸激酶抑制劑在與CYP3A4抑制劑和誘導(dǎo)劑同時使用時將改變酪氨酸激酶抑制劑的暴露水平和毒性。2、分布所有酪氨酸激酶抑制劑具有高血漿蛋白結(jié)合率（90%至>99%），從理論上分析，這類藥物與其他高血漿蛋白結(jié)合率藥物合并使用時容易產(chǎn)生相互作用，如華法林和苯妥英。3、代謝酪氨酸激酶抑制劑在體內(nèi)代謝通過細胞色素P450酶（CYP）進行。CYP活性改變所致的暴露水平升高或下降均可導(dǎo)致酪氨酸激酶抑制劑出現(xiàn)臨床相關(guān)毒性或治療無效。4、消除大多數(shù)酪氨酸激酶抑制劑通過肝臟代謝消除隨后以代謝產(chǎn)物或藥物原型經(jīng)糞便排出，很少通過腎清除。但在腎臟中發(fā)現(xiàn)的一些轉(zhuǎn)運蛋白對于藥物的消除也相當(dāng)重要。二、藥效動力學(xué)的藥物相互作用在一些病例報告中描述了酪氨酸激酶抑制劑與其他藥物間存在藥物相互作用，如QT間期延長。QT間期延長在酪氨酸激酶抑制劑的臨床使用中時有報道，這可能是與hERG K+通道相互作用而引起。這種相互作用致使電流變化、脈搏波傳導(dǎo)延遲從而導(dǎo)致QT間期延長。為提高酪氨酸激酶抑制劑在臨床腫瘤學(xué)上的使用安全性，臨床醫(yī)師有必要對患者的合并用藥、植物補充劑、生活方式的飲食習(xí)慣、心臟病風(fēng)險因素和體格檢查情況進行綜合評估。開展這項評估時，腫瘤學(xué)家和血液腫瘤學(xué)家應(yīng)與臨床藥師、家庭醫(yī)生和其他?？漆t(yī)生緊密配合。此外，為充分了解藥物相互作用，進行更多的臨床研究勢在必行。當(dāng)遇到疑似相互作用又沒有足夠的藥物代謝動力學(xué)數(shù)據(jù)時，醫(yī)師和藥師需要權(quán)衡現(xiàn)有的證據(jù)，如有可能，為患者推導(dǎo)出個體化的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)對于個體患者，并且嚴(yán)重監(jiān)測毒性和療效。黃立峰2014-10-31

概述：作為目前臨床上應(yīng)用最廣泛的藥物之一，阿司匹林具有解熱鎮(zhèn)痛、心血管保護等作用。數(shù)十年來的研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林在癌癥，尤其是結(jié)直腸癌的預(yù)防上前景巨大。在過去的數(shù)十年間，眾多基礎(chǔ)研究、臨床試驗以及流行病學(xué)調(diào)查等紛紛發(fā)現(xiàn)，阿司匹林或許是結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防最有希望的藥物。美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組（USPSTF）于2015年推薦，對于50-69歲伴明確心血管風(fēng)險患者，可長期服用低劑量阿司匹林以預(yù)防結(jié)直腸癌。但工作組同時指出，長期服用阿司匹林可潛在導(dǎo)致一系列不良反應(yīng)。（一）阿司匹林與結(jié)直腸癌研究的大事記1988年，一項病例對照研究首次發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險降低之間存在相關(guān)性。1991年，II期癌癥預(yù)防研究（CPS-II）項目發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林與結(jié)直腸癌死亡率降低之間存在相關(guān)性。1994年，健康專業(yè)人士隨訪研究（HPFS）項目發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林與結(jié)直腸癌癥和結(jié)直腸腺瘤發(fā)病風(fēng)險降低之間存在相關(guān)性。1995年，護士健康研究（NHS）項目發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林10年以上與結(jié)直腸癌風(fēng)險降低存在相關(guān)性。1998年，內(nèi)科醫(yī)生健康研究（PHS）項目發(fā)現(xiàn)，隔天服用阿司匹林與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險之間并沒有相關(guān)性。2007年，服用阿司匹林與前列腺素氧化環(huán)化酶2（PTGS2）過表達的腫瘤發(fā)病風(fēng)險降低之間存在相關(guān)性。2010年，一項關(guān)于心血管疾病隨機對照試驗的長期隨訪及Meta分析發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林與降低結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險之間存在相關(guān)性。2011年，服用阿司匹林與血液中可溶性TNF受體2（sTNFR2）高水平女性結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險降低之間存在相關(guān)性。2012年，服用阿司匹林與PIK3CA突變的癌癥患者死亡率降低之間存在相關(guān)性。Thun等人證實，血小板抑制是低劑量阿司匹林抗癌作用的機理。2013年，通過對結(jié)直腸癌細胞8q24染色體遺傳變異的研究發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險降低之間存在相關(guān)性。 一項隨訪為期18年的女性健康隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，隔天服用低劑量阿司匹林者結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險降低。2014年，服用阿司匹林與下列存在相關(guān)性：1.正常黏膜組織中高表達15-羥基前列腺素脫氫酶（HPGD）者結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險降低；2.尿液中前列腺素E2的主要代謝產(chǎn)物（PGE-M）偏高者腺瘤發(fā)病風(fēng)險降低。2015年，在所有癌癥和心血管疾病預(yù)防上，研究人員擬建立了一套服用阿司匹林的風(fēng)險-獲益檔案。根據(jù)心血管疾病風(fēng)險檔案，USPSTF推薦年齡50-69歲這服用低劑量阿司匹林以化學(xué)預(yù)防結(jié)直腸癌。全基因組掃描分析證實，rs2965667和rs16973225在服用阿司匹林或其他非甾體抗炎藥和結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險之間起到了重要作用。（二）服用阿司匹林的常見不良反應(yīng)基于目前文獻報道，最常見的不良反應(yīng)為非特異性消化道癥狀，包括腹痛、消化不良、惡心嘔吐，而最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)為消化道出血，偶見顱內(nèi)出血。出血不良反應(yīng)與服藥劑量和患者年齡有關(guān)。為了避免出血，臨床上可采取同時服用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體阻滯劑。患者出現(xiàn)下列情況時，則不推薦服用阿司匹林，如阿司匹林過敏或不耐受；活動性胃十二指腸潰瘍；合并出血性疾??；近期消化道或顱內(nèi)出血史；腎功能不全；嚴(yán)重肝臟疾病；血小板水平偏低或血小板減少。此外，抗凝血藥或非甾體抗炎藥者聯(lián)用阿司匹林時，會增加出血不良反應(yīng)的風(fēng)險和嚴(yán)重性，因此不建議近期服用上述藥物的患者同時服用阿司匹林。（三）阿司匹林化學(xué)預(yù)防結(jié)直腸癌的機制假設(shè)根據(jù)當(dāng)下的研究成果，阿司匹林的化學(xué)抗癌作用與多項相關(guān)機制有關(guān)，包括上皮細胞內(nèi)前列腺素的合成和代謝，抑制WNT/β-catenin信號通路，以及血小板功能和宿主免疫應(yīng)答失活。盡管高劑量可直接抑制前列腺素氧化環(huán)化酶2，阿司匹林可有效抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素E2（PGE2），而PGE2可通過旁分泌激活細胞膜EP2，進而激活WNT/β-catenin信號通路。此外，PGE2可以激活cAMP和蛋白激酶A（PKA）通路。更進一步，阿司匹林可通過抑制蛋白磷酸酶2A（PP2A）而抑制β-catenin。在結(jié)直腸腫瘤發(fā)生進程中，PTGS2和β-catenin通常表達上調(diào)，引起細胞增殖、生長。一旦在細胞核內(nèi)，β-catenin與轉(zhuǎn)錄因子7類似物2（TCF7L2）形成轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合體，激活效應(yīng)基因，如MYC和PRARD。單核苷酸多態(tài)性（SNP）rs6983267基因突變或可修復(fù)β-catenin-TCF7L2復(fù)合體與轉(zhuǎn)錄目標(biāo)之間的綁定。通過抑制PTGS1，可以調(diào)節(jié)抗血小板作用與低劑量阿司匹林之間的關(guān)系。而阿司匹林具有的抗血小板和抗炎雙重作用，可有效預(yù)防炎癥相關(guān)性腫瘤發(fā)生進程，尤其是在外周循環(huán)系統(tǒng)中炎癥因子偏高的個體中。（四）總結(jié)近期的臨床研究推薦阿司匹林用于結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防，而且研究結(jié)果初步揭示了阿司匹林預(yù)防結(jié)直腸癌的基本機制，涉及了多項細胞信號通路，其中較為認可的是，阿司匹林通過直接抑制內(nèi)皮細胞或血小板旁分泌作用抑制PTGS1調(diào)節(jié)TXA2合成，抑制PTGS調(diào)節(jié)花生四烯酸向PGE2轉(zhuǎn)化進程。此外，阿司匹林還可通過直接或通過下調(diào)PGE2，抑制WNT信號通路。上述機制相關(guān)的基因?qū)W、組織學(xué)、血漿和尿液中生物標(biāo)志物或可成為評估長期服用阿司匹林是否獲益大于風(fēng)險的重要指標(biāo)。盡管前景光明，但相關(guān)生物標(biāo)志物采納以及收集的幾項檢測特征，包括特異性、敏感性、便捷性，是重要的考量指標(biāo)。例如，基于尿液和血液的生物標(biāo)志物在臨床上較為常用，但針對腫瘤的MICI或PGE-M等生物標(biāo)志物檢測特異性并不理想，容易與其他炎癥狀態(tài)所混淆。組織學(xué)生物標(biāo)志物，如HPGD，或可比基于血液和尿液的生物標(biāo)志物的特異性高，但檢測方法通常為有創(chuàng)操作，不建議作為初級預(yù)防使用。最后，基因?qū)W生物標(biāo)志物的敏感性和特異性大多基于種群基因多態(tài)性的等位基因頻率，在臨床試驗中易于實施。因此，后續(xù)研究將聚焦于發(fā)現(xiàn)可靠有效的生物標(biāo)志物，并探究其他新的相關(guān)細胞通路。為了實現(xiàn)這一目標(biāo)，近期啟動了ASPIRED試驗項目。納入的受試者均近期接受腺瘤切除術(shù)，并隨機雙盲分為接受阿司匹林81mg/d、325mg/d或安慰劑，為期8周。收集受試者服藥前后的血液、尿液、結(jié)直腸活檢、唾液、糞便等樣本，檢測其中癌癥相關(guān)的生物標(biāo)志物，以評估阿司匹林的防癌效果。其他尚在進行中的隨機對照試驗還包括，評估服用阿司匹林患者的心血管不良反應(yīng)事件，比較阿司匹林與魚油的效果差異等。總的來說，USPSTF推薦阿司匹林用于化學(xué)預(yù)防結(jié)直腸癌，開啟了一個新的時代，激發(fā)了科研人員對阿司匹林預(yù)防癌癥的機制研究，推動了癌癥預(yù)防精準(zhǔn)醫(yī)療的不斷進步，從而使越來越多的人群從中獲益。參考文獻Aspirin and colorectal cancer: the promise of precision chemopreventionNat Rev Cancer. 2016 Feb 12. doi: 10.1038/nrc.2016.4.http://www.nature.com/nrc/journal/vaop/ncurrent/full/nrc.2016.4.html黃立峰 摘編（2016.2.22）