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海軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院

簡稱: 上海長征醫(yī)院別名: 上海長征醫(yī)院
公立三甲綜合醫(yī)院

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疾病： 直腸癌
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MSI-H結直腸癌免疫治療：精準時代的挑戰(zhàn)與突破在結直腸癌治療逐步邁入“免疫時代”的今天，錯配修復功能缺陷（dMMR）或微衛(wèi)星不穩(wěn)定型高（MSI-H）的患者，正成為最受益于免疫治療的一類人群。研究發(fā)現(xiàn)，MSI-H結直腸癌對免疫治療高度敏感，甚至部分患者術前僅接受短期免疫治療，即可實現(xiàn)病理完全緩解（pCR），這無疑為臨床治療帶來了新的希望。但“希望”之下，仍有不少“挑戰(zhàn)”。從分期評估到療效判斷、從長期隨訪到并發(fā)癥管理，MSI-H結直腸癌免疫治療的道路并不平坦。本文將通過真實病例與前沿研究，帶大家一探究竟。一、術前分期“虛高”？——精準評估的困境傳統(tǒng)CT或MRI影像在術前評估結直腸癌分期時，T分期準確率約為83%，N分期約80%。但對于MSI-H患者來說，這樣的準確率可能還遠遠不夠。研究發(fā)現(xiàn)，MSI-H腫瘤因免疫細胞浸潤豐富、組織反應強烈，影像上容易表現(xiàn)為“假性浸潤”或“腫大淋巴結”，導致分期被過度評估。案例提示：一位47歲男性患者，術前評估為cT4aN2bM0，但術后病理分期僅為pT3N0，顯示出分期偏高的問題。這種誤判可能讓患者錯失保守治療的機會，甚至被誤導進入不必要的治療路徑。二、治療有效但CT“看不出”？——療效判斷的挑戰(zhàn)免疫治療的“慢熱型”反應機制，使得腫瘤體積縮小并不總是與療效同步。臨床上常遇到影像提示疾病穩(wěn)定（SD），但手術后卻發(fā)現(xiàn)患者已取得顯著病理緩解甚至完全緩解（pCR）。一位69歲橫結腸癌患者，初始被判為無法切除，通過3周期PD-1單藥治療后影像仍提示SD，但術后病理為ypT3N1b，TRG評分1級，證實有良好療效。這提醒我們：對MSI-H患者的療效評估不應僅依賴影像，更應結合生物標志物和病理評估。三、長期效果驚艷——復發(fā)率幾乎為零在多個國際研究中，接受新輔助免疫治療的MSI-H結直腸癌患者，3年無病生存率高達100%。NICHE-2研究：僅4周雙免疫（nivolumab+ipilimumab）治療；多數(shù)患者為T4/N+高危分期；術后全部無復發(fā)，3年DFS100%。PICC研究：特瑞普利±塞來昔布治療12周；3年癌癥特異性生存率96%-100%。這些數(shù)據(jù)提示，對于局部晚期dMMR/MSI-H結直腸癌患者，免疫治療不僅能“轉化”為可手術狀態(tài)，還可能實現(xiàn)長期緩解，極大降低復發(fā)風險。四、并發(fā)癥不可忽視——治療過程中仍需“外科接力”盡管療效顯著，但免疫治療過程中也可能出現(xiàn)意外。一位接受免疫治療8個月的59歲男性患者，因腫瘤塌陷和炎性瘢痕導致腸梗阻，不得不緊急手術切除右半結腸和部分腹膜。幸運的是，術后病理為ypT0N0，提示患者已實現(xiàn)完全緩解。術后繼續(xù)PD-1治療，至今無復發(fā)。這一案例說明，免疫治療效果雖好，臨床觀察仍不可松懈，尤其應關注免疫相關“遲發(fā)效應”。五、展望未來——從“能治”到“精治”當前已基本明確：局部晚期dMMR/MSI-H結直腸癌患者對免疫治療響應率高；短期新輔助治療（如2~3周期）即可顯著提高切除率與緩解率；長期生存數(shù)據(jù)穩(wěn)定，復發(fā)率極低。但仍需解答的問題包括：誰是真正的適應人群？（如T4腫瘤、低位直腸癌、林奇綜合征等）去手術/去化療是否安全？（CCRvspCR的判斷、并發(fā)癥管理）藥物選擇和療程是否標準化？（雙免vs單免，療程3月or6月？）未來，我們期待更多基于分子分型、影像組學和AI預測模型的個體化免疫策略，為MSI-H患者帶來更少痛苦、更長生存、更高質量的“精準治愈”。結語：MSI-H結直腸癌免疫治療已進入“看得見未來”的階段。面對精準醫(yī)學的新命題，我們既要有用藥的信心，也要有判斷的謹慎。在不斷積累的真實世界證據(jù)中，我們終將實現(xiàn)從“有效”走向“精準”的全面突破。
科學照亮希望之路：BRAF突變晚期結直腸癌精準治療進展????BRAF基因突變，尤其是BRAFV600E突變，是導致結直腸癌細胞失控增殖的關鍵因素。這種突變使得癌細胞仿佛失去了基因“剎車”，導致它們瘋狂增殖，形成腫瘤。盡管這類患者在所有結直腸癌患者中所占比例不高，約為8%-12%，但他們的生存預后卻遠不如其他患者。然而，近年來，隨著靶向治療、免疫治療和個體化治療方案的不斷進步，科學家們正通過精準醫(yī)療的手段，為BRAF突變晚期結直腸癌患者帶來新的希望。1.認識BRAF突變—為什么它是“難纏的對手”？????如果將人體比作一輛精密的汽車，基因就是控制這輛車行駛的“交通信號燈”。在正常情況下，基因會嚴格調控細胞的生長、分裂和死亡。然而，當某些基因發(fā)生突變時，就像交通信號燈突然失靈，細胞開始瘋狂增殖，最終形成腫瘤。在結直腸癌中，BRAF基因突變就是這樣一個“失控信號燈”，尤其是BRAFV600E突變，它讓癌細胞獲得了“超速行駛”的能力。BRAF基因編碼的蛋白質是MAPK信號通路的關鍵成員。正常情況下，這條通路負責傳遞細胞生長和存活的信號。但當BRAF基因發(fā)生V600E突變時，這條通路會被持續(xù)激活，就像汽車的油門被一直踩著，導致癌細胞無限增殖、轉移和耐藥，臨床表現(xiàn)出預后差、治療反應低等特點。預后差指的是BRAFV600E突變患者的死亡風險是野生型患者的2倍，中位總生存期（OS）通常不足2年，且多伴隨腹膜轉移和廣泛擴散。治療反應低則是說傳統(tǒng)化療對這類患者效果有限，亟需精準治療策略。2.為什么傳統(tǒng)化療“力不從心”？過去，化療（如FOLFOX、FOLFIRI）聯(lián)合抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）是一線治療的標準方案，但客觀緩解率（ORR）僅40%左右，中位無進展生存期（PFS）約半年左右。究其原因，BRAF突變腫瘤的生物學行為更具侵襲性，且容易對化療產生耐藥，而二線化療的有效率甚至低至個位數(shù)，所以很多患者經(jīng)歷多次化療后，腫瘤仍快速進展。因此我們需要更精準的武器。3.靶向治療的崛起—直擊“失控信號燈”2019年，BEACON研究改寫了BRAF突變患者的治療格局。該研究顯示，康奈非尼（BRAF抑制劑）+西妥昔單抗（EGFR抑制劑）的聯(lián)合方案，將后線治療的客觀緩解率提升至20%，中位OS延長至9.3個月，顯著優(yōu)于化療?？的畏悄嶂苯右种仆蛔兊腂RAF蛋白，阻斷MAPK信號通路。西妥昔單抗阻斷EGFR受體，防止癌細胞通過旁路信號逃逸。因此EC方案成為全球指南推薦的后線治療方案。類似的方案還包括達拉非尼+帕尼單抗、維莫非尼+西妥昔單抗。中國數(shù)據(jù)支持方面，NAUTICALCRC研究證實，中國患者使用EC方案的療效與全球數(shù)據(jù)一致，中位PFS達4.2個月，疾病控制率（DCR）高達70%。4.四藥方案的“中國智慧”上海長征醫(yī)院腫瘤科提出了均衡性創(chuàng)新四藥聯(lián)合方案—維莫非尼+西妥昔單抗+5-FU+伊立替康（IMPROVEMENT方案）。這一組合在單中心研究中表現(xiàn)驚艷：CR(完全緩解率)10%，ORR為85%，DCR為100%。如果把癌細胞比作“強盜”，IMPROVEMENT方案就像派出三支特種部隊——維莫非尼負責切斷敵軍的通訊（BRAF信號），西妥昔單抗堵住逃生通道（EGFR旁路），5-FU和伊立替康則直接發(fā)動空襲（化療殺傷）。而2年之后的全球多中心BREAKWATER研究，使用了與IMPROVEMENT案相類似的雙化療(FOLFOX6)+雙靶向(康奈非尼+西妥昔單抗)治療方案，ORR為60%，療效也明顯高于傳統(tǒng)的方案。5.免疫治療的曙光大部分BRAF突變結直腸癌屬于MSS型（微衛(wèi)星穩(wěn)定），這類腫瘤對PD-1抑制劑單藥反應率極低，被稱為“冷腫瘤”。但科學家們并未放棄，而是嘗試通過聯(lián)合治療“撕掉隱身衣”。一項Ⅰ/Ⅱ期研究探索了康奈非尼+西妥昔單抗+納武利尤單抗（PD-1抑制劑）的療效：ORR50%，遠超傳統(tǒng)EC方案的20%；中位OS15.1個月，較歷史數(shù)據(jù)幾乎翻倍。BRAF抑制劑、抗EGFR單抗和PD-1抑制劑三者協(xié)同實現(xiàn)“聯(lián)合作戰(zhàn)”。6.未來方向—醫(yī)學的“星辰大?！比蛴袛?shù)十項針對BRAF突變的臨床試驗正在進行，例如：CFT1946是一種口服BRAFV600E蛋白降解劑，能直接標記突變蛋白并引導其被細胞“回收站”分解，早期數(shù)據(jù)顯示，其ORR優(yōu)于傳統(tǒng)抑制劑。還有泛BRAF抑制劑，對BRAFV600E在內的多種BRAF突變均有抑制作用。我們也鼓勵合適的患者參加臨床試驗，參加臨床試驗就像“搶先體驗未來科技”，或許你就是下一個醫(yī)學奇跡的見證者！BRAF突變晚期結直腸癌的治療曾是一片荊棘之地，但如今，靶向治療、免疫治療和個體化策略的進步，已為患者開辟出一條希望之路?？茖W家的每一次突破、醫(yī)生的每一分努力、患者的每一刻堅持，都在為這條道路鋪就新的磚石。確診BRAF突變或許令人恐懼，但請記住—醫(yī)學從未停止進步。今天的“難治之癥”，可能正是明天“可愈之疾”。保持信心，與醫(yī)生緊密合作，未來永遠值得期待。
直腸癌——勿以保肛論英雄在老百姓看來，直腸癌，尤其是低位甚至極低位直腸癌，能做保留肛門（保肛）手術的，就是厲害的外科醫(yī)生，說要挖肛門的，那肯定是水平不行。不然為什么這個醫(yī)生能打包票可以給我保留肛門，而你卻說這個手術做不了，得把肛門切了而一輩子“掛袋子”呢？聽起來似乎很有道理，為什么別人能做的手術，你卻做不了？——然而，在看完這篇文章之后，你或許會如夢初醒——“我可能還是膚淺了，冤枉了那位外科大夫”。人體的結腸，也就是俗稱的大腸，差不多1.5米，如果中間哪段不幸長了腫瘤，很簡單，把那段腸子切了不就行了嗎？恭喜你，你學會了腸切除手術。然后把上下兩端給接起來，手術不就做完了嗎？恭喜你，你又學會了腸道重建手術（腸吻合術）。是的，我并沒有在調侃，腸道腫瘤手術也就是這么做的?，F(xiàn)在，我們把問題再發(fā)散開去（注意前文標紅的字體），假如這個腫瘤不幸長在了大腸的末端——也就是肛門，我們把腫瘤切掉之后，上面的腸子再和誰接起來呢？沒辦法，我們只能在肚皮上給它重新安一個新家，恭喜你，你又學會了腸造口術。讓我們繼續(xù)思考，假如腫瘤長得再靠上一點，離肛門遠一點，不就又可以把中間切掉，上下給接起來了嗎，這不就能保留肛門了嗎？是的，你又學會了低位直腸切除術?，F(xiàn)在，請等一等，我們似乎遺漏了至少三個非常重要的問題：1.接起來的腸子，接口的部位能長好嗎？如果長不好，會出現(xiàn)什么后果？2.即使長好了，它還能像平時一樣正常的工作嗎？3.復發(fā)的風險，您考慮到了嗎？第一個問題：接口（吻合口）如果沒長結實，也就是說中間有小的縫隙沒完全長牢，腸子里面的大便就會漏出來，漏到哪里去？肚子里。也就是專業(yè)上說的吻合口瘺，這是胃腸外科醫(yī)生最不愿見到，也難免會碰到的事。常在河邊走，那有不濕鞋呢？只要干這行，早晚都會碰到。所謂謀事在人，成事在天。手術是一門技術活，醫(yī)生可以做到完美和極致，但術后恢復得順利與否，則非醫(yī)生能完全掌控的了。就像農民伯伯們在最適宜的季節(jié)在最肥沃的土壤播種下最優(yōu)質的種子，難道就能每顆種子都能結出豐碩的果實嗎？還要看是否風調雨順、溫度是否適宜、有無蟲害等等。那么吻合口瘺究竟有麻煩在哪呢？它會造成大便污染腹腔，引起感染，嚴重的需要二次手術大便改道（造口），甚至危及生命，而這絕非危言聳聽。第二個問題：這個問題主要說的是兩種特殊情況，大腸的頭端（回盲部）和末端（直腸和肛門），前者暫且不表，說說更重要的后者，就是直腸甚至低位超低位直腸腫瘤，切除術后，接口長好了，并不代表它就能恢復正常的工作了。因為直腸是人體非常重要的器官，正是有了它的存在，我們才能精確的感受到直腸里裝的是氣、是水、還是便便，以便于我們能在適宜的場合做出合適的決策，不至于出現(xiàn)以為是個屁，結果出來的卻是一泡屎這樣社死的尷尬局面。數(shù)據(jù)顯示，70%～90%的患者在保肛術后都會經(jīng)歷不同程度的肛門直腸功能障礙，專業(yè)上稱之為前切除綜合征。相對于保肛這個熟為人知的名詞，前切除綜合征在普通百姓中可就鮮為人知了。它意味著大便次數(shù)頻繁、肛門疼痛、排空困難、大便急迫、漏糞甚至失禁等。同樣，它會降低生活質量，嚴重者可能影響情緒甚至焦慮抑郁。而這種情況的治療方案手段則捉襟見肘，只能是對癥治療和功能鍛煉，不存在立竿見影藥到病除的神藥或療法。當初保肛成功的喜悅之情，會慢慢被這種不堪的生活質量一點點的蠶食殆盡，轉而陷入另一個極端。而當初不幸切除肛門的人，則可能從一開始的沮喪和灰暗中，慢慢調整心態(tài)重拾信心，并適應了新的生活重新融入社會。好比一扇旋轉門，門的這邊是陰天，門的那邊是晴天。最初做出不同選擇的人在這道門相見時，他們之間會展開怎樣的對話呢？第三個問題，腫瘤位置越低，復發(fā)的風險相對越高。有人費勁千辛萬苦保住了肛門，但可能位置太低了，術后的切緣有可能有癌細胞殘留，這就導致手術不徹底，可能數(shù)月之后，接口的地方又長出腫瘤了。這打擊誰受得了哇？最后做一總結：低位直腸保肛手術或是極限保肛，從技術層面來說，都是可以實現(xiàn)的。能做到低位超低位保肛的醫(yī)生，手術水平肯定值得信賴。但我們不能因此就認定不能保肛的醫(yī)生手術水平不行。醫(yī)生想不想給你保，或是建不建議保，這才是問題的關鍵。在醫(yī)生明確不建議的情況下，強行要求保，你必須想清楚上面所說的問題，并能承擔有可能出現(xiàn)的風險和承受相應的后果，那可以值得一試，并祝愿您一切順利！（科普文章，不做治療建議，請勿對號入座。）