????可可豆有一種物質(zhì)叫可可豆堿，因?yàn)槭巧飰A不容易經(jīng)腸道吸收，人們?cè)诳煽啥箟A的結(jié)構(gòu)上引入了一個(gè)已酮基，這就成為了一個(gè)傳奇的三起三落的藥物—己酮可可堿。1973年發(fā)現(xiàn)己酮可可堿可抑制血管內(nèi)皮平滑肌細(xì)胞內(nèi)的磷酸二酯酶1（phosphodiesterase，PDE1）。使血管內(nèi)皮平滑肌細(xì)胞內(nèi)使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）濃度升高，起到擴(kuò)血管作用。由于己酮可可堿擴(kuò)血管作用與其他當(dāng)時(shí)使用擴(kuò)血管藥物不同，它選擇性擴(kuò)張有病變的小血管，對(duì)大動(dòng)脈作用比較弱。因此作為擴(kuò)血管藥物使用時(shí)候，對(duì)血壓沒(méi)有大的影響。因此1974年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)己酮可可堿用于治療間歇性跛行和外周血管病。該藥一經(jīng)上市，即刻被各國(guó)用于治療外周血管病。當(dāng)時(shí)在歐美國(guó)家己酮可可堿紅極一時(shí)，血管外科、內(nèi)分泌科大量使用該藥。但好景不長(zhǎng)，由于分子生物學(xué)和藥物學(xué)的進(jìn)展，大量新型特異性選擇性的擴(kuò)血管藥物不斷涌現(xiàn)，比如：直接擴(kuò)血管藥物（肼屈嗪）、鈣通道阻滯藥（氨氯地平等）；擴(kuò)張小靜脈的硝酸酯類(lèi)藥物；均衡性擴(kuò)張動(dòng)靜脈的α受體阻斷藥（哌唑嗪和硝普鈉）。這些新型選擇性擴(kuò)血管藥物迫使己酮可可堿第一次走下了單純作為擴(kuò)血管藥物的舞臺(tái)。?????1977年有人發(fā)現(xiàn)己酮可可堿可抑制血小板上的PDE2，使血小板內(nèi)的cAMP濃度升高，具有抗血小板聚集作用。一經(jīng)發(fā)現(xiàn)己酮可可堿馬上作為抗血小板藥物藥物廣泛用于具有高凝危險(xiǎn)的患者，比如缺血性腦卒中、外周血管病等。己酮可可堿第二次臨床使用高峰在各國(guó)再次上演。該藥也為醫(yī)藥公司掙取了第二桶金。在80年代初，歐美國(guó)家心肌梗死發(fā)病率和死亡率較高，研究發(fā)現(xiàn)心肌梗死是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，導(dǎo)致血栓形成所致。因此各大跨國(guó)醫(yī)藥公司投入巨資研發(fā)新型抗血小板聚集的藥物，如：二磷酸腺苷受體阻斷劑（氯吡格雷）、血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑（替羅非班、依替巴肽、拉米非班）、血小板腺苷環(huán)化酶刺激劑（前列環(huán)素、依洛前列素、西卡前列素）和血栓烷A2(TXA2)合成酶抑制劑（奧扎格雷）。這些新型的抗血小板更有效的藥物，第二次將單純作為抗血小板作用的己酮可可堿淘汰出抗血小板藥物行列。?????到80年代中期，隨著電鏡技術(shù)日益完善。有人發(fā)現(xiàn)己酮可可堿可以作用在血液流動(dòng)中紅細(xì)胞上的PDE3，使紅細(xì)胞內(nèi)的cAMP濃度升高，使紅細(xì)胞可塑能力增加，可使紅細(xì)胞變形能力增加幾十倍。這種改善紅細(xì)胞變形能力在臨床具有極大的意義，在發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的患者，己酮可可堿可使紅細(xì)胞體積變形，減少血流對(duì)斑塊的沖擊力，改善了血流變，預(yù)防斑塊破裂降低了血管事件的危險(xiǎn)，從而預(yù)了防心肌梗死、缺血性腦卒中和外周血管病的發(fā)生。此外，攜帶氧的紅細(xì)胞不能通過(guò)已經(jīng)非常狹小的糖尿病外周病變血管時(shí)。己酮可可堿可以使血液中的紅細(xì)胞變非常細(xì)，通過(guò)非常狹窄的病變血管，將氧帶給缺血的外周組織，迅速改善糖尿病外周血管病變導(dǎo)致的組織缺血。己酮可可堿這種改善血流變的作用，目前尚未在其他藥物中被發(fā)現(xiàn)。這種作用第3次使己酮可可堿步入臨床治療的視野，再次登上臨床用藥的高峰。?????2019年新型冠狀病毒肆虐，新冠病毒侵入機(jī)體導(dǎo)致肺泡炎癥，炎癥引起肺泡滲出。肺泡內(nèi)大量的滲出液導(dǎo)致機(jī)體換氣功能障礙，使肺內(nèi)的氧不能進(jìn)入血液，氧低氧血癥，患者呼吸困難，X光片出現(xiàn)白片。抗炎治療對(duì)新冠肺炎非常重要，在沒(méi)有新的特性抗炎藥物問(wèn)世的時(shí)候，人們把目光投向以往使用過(guò)的老藥上。研究發(fā)現(xiàn)，己酮可可堿可以抑制炎癥炎癥細(xì)胞上的PDE4，使炎癥細(xì)胞內(nèi)的cAMP濃度升高，具有抗炎特性的免疫調(diào)節(jié)劑，通過(guò)腺苷A2A受體介導(dǎo)的途徑減少腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1（IL-1）、IL-6和干擾素-γ（IFN-γ），并可能在細(xì)胞因子風(fēng)暴宿主對(duì)新冠病毒感染的反應(yīng)期間起到減少組織損傷的作用。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)己酮可可堿抑制白細(xì)胞氧自由基損傷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致的粘附力上升，減少粒細(xì)胞氧自由基生成，減少后者造成的粒細(xì)胞凋亡。?????縱觀己酮可可堿在臨床使用歷程，三起三落離不開(kāi)機(jī)體內(nèi)一個(gè)神奇的酶—PDE。PDE具有水解細(xì)胞內(nèi)第二信使（cAMP,環(huán)磷酸腺苷或cGMP,環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷）的功能，降解細(xì)胞內(nèi)cAMP或cGMP，從而終結(jié)這些第二信使所傳導(dǎo)的生化作用。cAMP和cGMP對(duì)于細(xì)胞活動(dòng)起著重要的調(diào)節(jié)作用。而其濃度的調(diào)節(jié)主要由腺苷酸環(huán)化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)水解作用之間的平衡決定。PDE在人體內(nèi)分布廣泛，生理作用涉及多個(gè)研究領(lǐng)域。己酮可可堿是一個(gè)非選擇PDE抑制劑，通過(guò)抑制PDE1發(fā)揮擴(kuò)血管作用；抑制PDE2發(fā)揮抗血小板作用；抑制PDE3發(fā)揮改善血流變作用，抑制PDE4發(fā)揮抗炎作用。就是因?yàn)闄C(jī)體內(nèi)神奇的PDE有各種亞型、在機(jī)體內(nèi)分布的不同發(fā)揮各種生理作用。己酮可可堿陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)作用在各同的PDE上，因此在臨床的應(yīng)用的曾經(jīng)三起三落。隨著分子生物學(xué)不斷的發(fā)展，新的PDE亞型會(huì)不斷被發(fā)現(xiàn)，己酮可可堿適應(yīng)范圍會(huì)不斷擴(kuò)大。相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)己酮可可堿可用于酒精性肝硬化、脂肪肝、糖尿病腎病、不孕不育癥、眩暈和病毒感染。

患者朋友們大家好！春天來(lái)了，在這春冬交季的時(shí)候氣候變化氣溫波動(dòng)也是心絞痛的高發(fā)因素，因此換季的時(shí)候也是心絞痛的高發(fā)季節(jié)。今天我和大家講一下心絞痛發(fā)作的救命藥：硝酸甘油。 一提起硝酸甘油我想大家都熟悉，那您知道怎么應(yīng)用嗎？要知道硝酸甘油用對(duì)了救命，用錯(cuò)可是要命的！一旦發(fā)生胸痛并且疑似心絞痛，應(yīng)該立即舌下含服1片硝酸甘油，（有條件一定要測(cè)量血壓）過(guò)5分鐘后若不緩解可以再含1片，若仍不緩解還可以含第3片。同時(shí)測(cè)量血壓勿過(guò)低（血壓不要低于90/60mmHg）。倘若仍不緩解，千萬(wàn)別猶豫，馬上打120去醫(yī)院就診。持續(xù)不能緩解的胸痛絕對(duì)不可拖延！ 那么服用硝酸甘油還有那些注意事項(xiàng)呢？ 1.硝酸甘油只能放在舌頭下面含化，這樣吸收迅速完全，不要吞服，否則會(huì)使療效大打折扣。 2. 含硝酸甘油時(shí)最好坐著或躺著用藥，因?yàn)橐恍┤擞盟幒髸?huì)出現(xiàn)血壓下降，容易跌倒。 3. 有些人用藥后會(huì)出現(xiàn)頭暈頭痛臉紅等癥狀，沒(méi)關(guān)系，這說(shuō)明你用的是真藥。上述癥狀嚴(yán)重者可以減量含服。 4. 硝酸甘油可以預(yù)防心絞痛發(fā)作。在運(yùn)動(dòng)前或大便前可以先含一片，這樣可以避免心絞痛發(fā)作。 5. 大量喝酒后不要含硝酸甘油，以免引起低血壓。 6.青光眼病人一定不要用硝酸甘油。 7. 血壓低的人（血壓低于90/60 mmHg）不要用硝酸甘油；這就是我在開(kāi)始強(qiáng)調(diào)有條件的患者發(fā)作時(shí)要量血壓的原因。 8.一定不要用過(guò)期藥。硝酸甘油是救命藥，用過(guò)期藥會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果。建議打開(kāi)包裝后，最好在3-6個(gè)月后就更換一次，以免療效減弱。 希望大家掌握硝酸甘油的基礎(chǔ)用藥常識(shí)，能做到有效預(yù)防或緩解心絞痛癥狀，平安健康度過(guò)每一個(gè)換季的時(shí)節(jié)。