雙相障礙急性期治療與長(zhǎng)期管理的藥物策略?1引?言???雙相障礙（BD）是一種情感障礙，其特征為情緒高漲期與持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)的抑郁期以及無(wú)癥狀期。即盡管雙相障礙的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但已有研究提出其可能與神經(jīng)元/膠質(zhì)細(xì)胞可塑性缺陷、單胺能活性異常、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞代謝通路及線粒體功能失調(diào)有關(guān)。??根據(jù)近期流行病學(xué)分析，一般人群中所謂雙相譜系各種表型的患病率約為5%。在不同BD亞型中，BD-I型的定義為至少出現(xiàn)過(guò)一次躁狂發(fā)作，而BD-II型的情緒高漲期不符合躁狂診斷標(biāo)準(zhǔn)、無(wú)需住院治療，因此被稱為“輕躁狂”。此外，患者可能發(fā)展出更復(fù)雜的現(xiàn)象學(xué)表現(xiàn)，例如混合狀態(tài)——抑郁癥狀與（輕）躁狂癥狀共存，但存在高度異質(zhì)性的組合形式（從焦慮性抑郁到激越-煩躁性躁狂）。隨著病程進(jìn)展，疾病可能復(fù)雜化，表現(xiàn)為無(wú)癥狀期縮短減少、發(fā)作頻率增加，并呈現(xiàn)慢性遷延不愈的趨勢(shì)。當(dāng)患者一年內(nèi)出現(xiàn)至少四次情緒發(fā)作時(shí)，可診斷為快速循環(huán)型。影響疾病嚴(yán)重程度的因素包括：發(fā)病年齡早、精神病性特征、持續(xù)性閾下癥狀、快速循環(huán)、既往發(fā)作次數(shù)、共病其他疾病以及情感正常期殘留癥狀的存在。??值得注意的是，有證據(jù)表明部分BD患者可能呈現(xiàn)神經(jīng)退行性病程：每次復(fù)發(fā)均伴隨灰質(zhì)與白質(zhì)體積減少，認(rèn)知功能損害加劇，復(fù)發(fā)率升高，且藥物治療反應(yīng)率降低。特別需要指出的是，超過(guò)50%的BD患者共病兩種或以上精神障礙，這是預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因子。最常見共病包括物質(zhì)使用障礙（如酒精使用障礙；AUD）、焦慮障礙、人格障礙及注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）。同樣，以混合狀態(tài)為主或病程復(fù)雜（非典型、快速循環(huán)、持續(xù)或不規(guī)則循環(huán)）的BD亞型，通過(guò)現(xiàn)有藥物策略治療更為困難。??因此，BD的異質(zhì)性（個(gè)體間與個(gè)體內(nèi)）顯然過(guò)于廣泛，難以被任何單一教學(xué)定義完全涵蓋，其治療管理也需根據(jù)患者特定生命階段的特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整?；谝陨瞎沧R(shí)，需要補(bǔ)充說(shuō)明的是BD管理包含兩個(gè)不同階段：(a)急性期治療（躁狂或抑郁發(fā)作）；(b)長(zhǎng)期預(yù)防復(fù)發(fā)，旨在盡可能延長(zhǎng)無(wú)癥狀期。長(zhǎng)期預(yù)防復(fù)發(fā)是BD治療中的現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)，約50-60%患者在緩解后1-2年內(nèi)復(fù)發(fā)。??多種藥物對(duì)雙相障礙急慢性期治療均有效果。最廣泛應(yīng)用的是鋰鹽，它仍是BD-I和BD-II長(zhǎng)期治療的核心支柱。丙戊酸（VPA）是另一種重要的治療選擇，可單藥或與鋰鹽等其他藥物聯(lián)用。其他常用作心境穩(wěn)定劑的抗癲癇藥物包括卡馬西平、奧卡西平和拉莫三嗪。此外，非典型抗精神病藥（AAPs）近二十年來(lái)備受關(guān)注，尤其與鋰鹽或VPA聯(lián)用方案。??盡管聯(lián)合治療可能更有效（可能誘導(dǎo)更快的藥理反應(yīng)），但往往會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)增加，需要謹(jǐn)慎評(píng)估以建立成本效益的理性平衡。理論上，急性期有效的藥物應(yīng)繼續(xù)用于維持治療，并根據(jù)每位患者的療效與長(zhǎng)期不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)找到最佳平衡點(diǎn)。臨床上，急性期常需要并受益于心境穩(wěn)定劑與AAPs的積極聯(lián)合方案，而長(zhǎng)期治療則應(yīng)優(yōu)先簡(jiǎn)化為單用心境穩(wěn)定劑的方案。??基于這些前提，本綜述試圖制定一套關(guān)于BD治療最有效藥物的理性推薦意見，特別聚焦于鋰鹽、VPA和AAPs。2?鋰?鹽??鋰鹽被認(rèn)為是治療雙相障礙（BDs）的原型藥物，因其在誘導(dǎo)急性期（特別是躁狂/輕躁狂）緩解和減少雙極性復(fù)發(fā)概率（即所謂的心境穩(wěn)定作用）方面具有強(qiáng)效作用。鋰鹽治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子包括：雙相障礙家族史和鋰鹽反應(yīng)史、心境發(fā)作間期存在明確無(wú)癥狀期、典型的躁狂-抑郁-間歇循環(huán)周期、無(wú)顯著共病、無(wú)混合特征、以及開始鋰鹽治療前發(fā)作次數(shù)較少。反之，終生發(fā)作次數(shù)較多、伴精神病性及混合特征、非典型循環(huán)（躁狂-抑郁-間歇順序異?；虿灰?guī)則循環(huán)）、情感正常期縮短或缺如、快速循環(huán)、明顯精神共病和物質(zhì)使用障礙（SUDs）則預(yù)示鋰鹽反應(yīng)不佳。??多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）在躁狂急性期患者中評(píng)估了鋰鹽與安慰劑的療效，證實(shí)鋰鹽在治療反應(yīng)率和緩解率方面均具有優(yōu)勢(shì)。關(guān)于長(zhǎng)期維持治療，近期一項(xiàng)國(guó)際指南系統(tǒng)綜述確認(rèn)鋰鹽作為雙相障礙心境發(fā)作預(yù)防的一線心境穩(wěn)定劑（圖1）。在BD-I患者中，BALANCE研究明確證明鋰鹽單藥治療隨時(shí)間推移優(yōu)于丙戊酸鹽（VPA）和喹硫平，可預(yù)防復(fù)發(fā)長(zhǎng)達(dá)2年。該優(yōu)勢(shì)在其他研究和薈萃分析中得到證實(shí)。鋰鹽在預(yù)防BD-II心境發(fā)作中的療效也已獲驗(yàn)證，仍被視為一線治療方案。在80年代開展的三項(xiàng)為期1-2年的安慰劑對(duì)照RCT中，鋰鹽降低了輕躁狂和抑郁發(fā)作的頻率與嚴(yán)重度。?圖1.各型雙相障礙（BDs）的維持治療推薦將心境穩(wěn)定劑（鋰鹽或VPA）作為一線治療。當(dāng)心境穩(wěn)定劑療效不足時(shí)，可將AAPs作為輔助策略，但需謹(jǐn)慎監(jiān)測(cè)其增加的嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。??喹硫平（Que）及（證據(jù)一致性稍弱的）阿立哌唑（Ari）因安全性及耐受性優(yōu)于其他AAPs，被推薦作為二線治療。鋰鹽與VPA聯(lián)合方案是BD共病AUD及焦慮障礙的二線策略。強(qiáng)效AAPs（如利培酮和奧氮平）主要推薦用于伴嚴(yán)重精神病性特征的BD患者作為三線治療，因其存在嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)（尤其長(zhǎng)期使用時(shí)）。氯氮平（Cloz）被推薦作為難治性BD的三線治療，但其罕見危及生命的副作用（如粒細(xì)胞缺乏癥）要求持續(xù)監(jiān)測(cè)患者狀況。??鋰鹽在急性抑郁發(fā)作治療中的作用存在較大爭(zhēng)議，因其單藥療效似乎有限，而其他類藥物（如抗抑郁藥、喹硫平及在一定程度上拉莫三嗪）在此背景下被證明更有效。然而，有充分證據(jù)表明鋰鹽增強(qiáng)策略對(duì)抗抑郁藥單藥治療反應(yīng)不佳的抑郁患者有效，部分研究顯示可能需要較高鋰濃度（0.8-1.2mM）以增強(qiáng)其潛在情緒提升特性并預(yù)防抑郁相。??除預(yù)防心境發(fā)作外，鋰鹽還具有其他重要臨床特性。首先，它是唯一被證明可有效預(yù)防自殺的心境穩(wěn)定劑，能降低90%的自殺風(fēng)險(xiǎn)?？紤]到雙相障礙患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)較一般人群高20倍，自殺預(yù)防成為鋰鹽治療的關(guān)鍵臨床指征。最后，鋰鹽獨(dú)特的神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用已在動(dòng)物模型和部分BD患者中得到廣泛證實(shí)，這對(duì)于推測(cè)存在退行性進(jìn)展的特殊BD亞型以及早于神經(jīng)退行性疾病全面發(fā)作數(shù)年的晚發(fā)型患者具有重要意義。??鋰鹽在治療共病酒精使用障礙（AUD）的BD患者中顯示出一定療效。一項(xiàng)小型RCT發(fā)現(xiàn)每日飲酒量和酒精攝入量顯著減少。盡管可能存在獲益，但需謹(jǐn)慎用于重度飲酒者，因可能引發(fā)電解質(zhì)失衡。關(guān)于其他SUDs，針對(duì)大麻和可卡因使用障礙的小型研究表明鋰鹽單用或聯(lián)用其他藥物具有部分效用鋰鹽可能對(duì)伴有SUDs的復(fù)雜患者具有抗濫用/抗沖動(dòng)效應(yīng)，該作用獨(dú)立于對(duì)共病精神診斷的穩(wěn)定效果，可增強(qiáng)自我建設(shè)性行為并改善社會(huì)心理結(jié)局。??考慮到鋰鹽通常需連續(xù)使用多年或終身服藥，必須持續(xù)監(jiān)測(cè)其對(duì)甲狀腺和腎功能的有害影響，可通過(guò)血鋰濃度監(jiān)測(cè)降低風(fēng)險(xiǎn)。特別是后者（腎毒性）顯著限制其在重度腎功能損害患者中的使用。在此背景下，停用鋰鹽可能引發(fā)問(wèn)題，短期內(nèi)有躁狂或抑郁發(fā)作復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其風(fēng)險(xiǎn)程度取決于治療前首次發(fā)作的極性。快速停用鋰鹽可能增加該風(fēng)險(xiǎn)，而逐漸減量停藥或可減少這些發(fā)作的再現(xiàn)。3丙戊酸（VPA）??丙戊酸在臨床實(shí)踐中良好的耐受性和可管理性，使其成為鋰鹽之外治療雙相障礙（BD）的重要選擇（單藥或聯(lián)合用藥），特別適用于無(wú)法耐受鋰鹽不良反應(yīng)的患者。相應(yīng)地，接受VPA治療的患者停藥率低于鋰鹽，盡管VPA單藥預(yù)防心境發(fā)作的效果可能較弱。??臨床研究和真實(shí)世界實(shí)踐已證實(shí)VPA作為一線治療對(duì)BD急性躁狂相和心境復(fù)發(fā)預(yù)防的療效，主要與鋰鹽類似針對(duì)躁狂發(fā)作。臨床對(duì)照研究明確顯示VPA優(yōu)于安慰劑，薈萃分析結(jié)論認(rèn)為VPA能有效預(yù)防心境發(fā)作復(fù)發(fā)。多項(xiàng)RCT報(bào)告顯示VPA與鋰鹽在急性心境相治療和心境穩(wěn)定方面的療效無(wú)顯著差異，但VPA維持治療的數(shù)據(jù)較鋰鹽更為有限。VPA治療BD-II的療效已獲證實(shí)，盡管近期加拿大指南推薦其作為該BD亞型的二線治療。??值得注意的是，采用20-30mg/kg/日負(fù)荷劑量VPA治療急性躁狂相似乎可加速抗躁狂起效，這與非典型抗精神病藥（AAPs）的觀察結(jié)果相似。憑借其鎮(zhèn)靜和抗焦慮效應(yīng)，VPA可能特別適用于激越性混合躁狂-煩躁患者的急性期管理[60]。相應(yīng)地，若鋰鹽是典型BD-I和BD-II型的首選，則VPA更適用于非典型和復(fù)雜型BD，例如快速/連續(xù)或不規(guī)則循環(huán)病程以及混合狀態(tài)主導(dǎo)型——這些類型以抑郁與輕躁狂癥狀共存、激惹和煩躁情緒為特征（圖1）。??兩項(xiàng)薈萃分析提出VPA治療抑郁發(fā)作的療效略優(yōu)于安慰劑，但在此場(chǎng)景下更常選用喹硫平和抗抑郁藥等藥物，其中抗抑郁藥因轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)需謹(jǐn)慎使用且必須聯(lián)用心境穩(wěn)定劑?？傮w而言，VPA在廣泛性焦慮和驚恐障礙治療中似乎更多顯示抗焦慮而非抗抑郁效應(yīng)。就此主題，多位學(xué)者報(bào)道VPA對(duì)BD共病焦慮障礙病例具有良好效果。一項(xiàng)小型RCT顯示VPA在改善BD患者焦慮癥狀方面優(yōu)于安慰劑。近期研究發(fā)現(xiàn)，BD共病焦慮障礙患者在VPA維持治療期間較鋰鹽獲得更好改善。另一項(xiàng)隨訪研究顯示，共病驚恐障礙的BD患者經(jīng)VPA治療獲得高緩解率。??對(duì)于BD共病SUD的情況，部分研究表明VPA對(duì)常使BD病程復(fù)雜化的酒精濫用治療有效。初步但實(shí)質(zhì)性證據(jù)提示VPA有助于控制酒精和鎮(zhèn)靜催眠藥戒斷癥狀，并作為抗渴求劑降低濫用復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于其他SUDs，與鋰鹽類似，有限證據(jù)表明VPA對(duì)大麻和可卡因使用障礙有一定療效[46]。相關(guān)地，VPA似乎對(duì)特質(zhì)性和狀態(tài)性沖動(dòng)控制障礙（主要為攻擊行為）的急性管理和長(zhǎng)期治療有效[75]。??VPA通常不推薦用于育齡期女性，因其對(duì)胎兒的致畸效應(yīng)限制該類人群使用。4鋰鹽與丙戊酸聯(lián)合治療??鑒于鋰鹽和VPA是臨床最常用的兩種心境穩(wěn)定劑，且具有不同的藥理學(xué)和臨床特性，二者的聯(lián)合應(yīng)用成為臨床實(shí)踐中的合理選擇，特別是在單藥治療難以奏效的復(fù)雜型BD管理方面。此外，這種聯(lián)合方案似乎具有足夠的安全性且患者耐受性良好。支持其聯(lián)合應(yīng)用的另一點(diǎn)在于二者作用機(jī)制不同（盡管共享某些藥效學(xué)靶點(diǎn)）。盡管該聯(lián)合方案在臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用，但支持鋰鹽-VPA聯(lián)合用于急性期治療和復(fù)發(fā)預(yù)防的證據(jù)仍有限，主要基于非對(duì)照試驗(yàn)。??兩項(xiàng)小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）顯示該聯(lián)合方案在延緩心境復(fù)發(fā)時(shí)間方面具有一定優(yōu)勢(shì)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。BALANCE試驗(yàn)表明聯(lián)合治療預(yù)防復(fù)發(fā)優(yōu)于VPA單藥，但與鋰鹽單藥相比，既不能確認(rèn)也不能否定聯(lián)合治療的獲益。該聯(lián)合方案預(yù)防躁狂發(fā)作似乎更有效，而對(duì)于抑郁復(fù)發(fā)預(yù)防，鋰鹽單藥與聯(lián)合治療療效相當(dāng)。??對(duì)于酒精使用障礙（AUD）共病BD的患者，可推薦這兩種藥物聯(lián)合使用，因鋰鹽與VPA聯(lián)用預(yù)防酒精濫用行為的效果優(yōu)于單藥治療。此外，在可卡因和大麻使用障礙共病BD的治療中，該聯(lián)合方案較單藥治療顯示出具有前景的臨床優(yōu)勢(shì)。???VPA與鋰鹽聯(lián)用是否可降低兩種藥物的最低有效劑量并顯著減少毒性風(fēng)險(xiǎn)，仍是一個(gè)待解決的問(wèn)題且缺乏堅(jiān)實(shí)科學(xué)證據(jù)。令人驚訝的是，該主題的文獻(xiàn)極為匱乏，據(jù)我們所知僅有一項(xiàng)研究表明：當(dāng)鋰鹽與VPA聯(lián)用時(shí)，鋰鹽維持治療的血藥濃度范圍可降至0.4-0.8mmol/L[83]。5鋰鹽或丙戊酸（鋰鹽/VPA）與AAPs聯(lián)合治療??除廣泛使用鋰鹽和VPA等心境穩(wěn)定劑治療BD外，約半數(shù)患者在1-2年內(nèi)仍會(huì)復(fù)發(fā)，且在即使接受適當(dāng)藥物治療的情況下，無(wú)癥狀期仍存在殘留癥狀。此外，在躁狂或輕躁狂發(fā)作期，心境穩(wěn)定劑可能需要2-4周才能產(chǎn)生臨床反應(yīng)，對(duì)于重癥病例（尤其伴精神病性特征者），這種延遲可能造成嚴(yán)重后果。??因此，在重癥病例中聯(lián)用非典型抗精神病藥（AAPs）或典型抗精神病藥（TAPs）作為心境穩(wěn)定劑的增強(qiáng)治療，已成為急性期管理中的常見臨床實(shí)踐；部分重癥病例甚至需要在維持治療中繼續(xù)使用，此時(shí)需謹(jǐn)慎權(quán)衡轉(zhuǎn)抑郁風(fēng)險(xiǎn)（圖2）。就此主題而言，流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示多藥聯(lián)用處方頻率高于理論預(yù)期，但需更多研究為此實(shí)踐提供依據(jù)。??事實(shí)上，數(shù)據(jù)表明含AAPs的聯(lián)合治療方案也日益用于長(zhǎng)期維持治療。毫無(wú)疑問(wèn)，這些聯(lián)合方案能快速緩解精神病性癥狀及激越/攻擊性——這是傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑難以實(shí)現(xiàn)的。??然而，必須謹(jǐn)慎權(quán)衡AAPs長(zhǎng)期使用的潛在獲益與不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，特別是在代謝失調(diào)方面。??少數(shù)RCT發(fā)現(xiàn)AAPs與心境穩(wěn)定劑聯(lián)用策略能延長(zhǎng)任何心境事件（躁狂、抑郁或混合發(fā)作）的復(fù)發(fā)時(shí)間，主要體現(xiàn)為預(yù)防躁狂相。但該改善效應(yīng)并非總被證實(shí)。在多種AAPs中，與鋰鹽或VPA聯(lián)合治療BD研究最多的藥物按重要性依次為：喹硫平、阿立哌唑、利培酮、奧氮平和氯氮平。?圖2.急性（輕）躁狂及急性混合狀態(tài)推薦將心境穩(wěn)定劑（鋰鹽或VPA）作為一線治療。AAPs可作為一線或二線輔助治療，具體取決于發(fā)作嚴(yán)重程度（躁狂或輕躁狂）。根據(jù)患者的反應(yīng)性和耐受性特征，多種AAPs可用于這些適應(yīng)證。強(qiáng)效TAP氟哌啶醇可用于伴精神病性特征的重度BD病例，需持續(xù)監(jiān)測(cè)患者狀況。鋰鹽與VPA聯(lián)合方案是BD共病AUD及焦慮障礙的二線策略，但其對(duì)輕（躁狂）發(fā)作的療效不如鋰鹽/VPA+AAP方案。氯氮平（Cloz）被推薦作為難治性BD的二線或三線治療，但其罕見危及生命的副作用（如粒細(xì)胞缺乏癥）要求持續(xù)監(jiān)測(cè)患者狀況。6鋰鹽/VPA聯(lián)合喹硫平??喹硫平可能是雙相障礙（BDs）中最常用的AAP，因其良好的耐受性和廣泛的臨床效應(yīng)。憑借其鎮(zhèn)靜特性，其最常見的超說(shuō)明書用途之一是治療失眠和激越。多位學(xué)者發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明喹硫平單藥或聯(lián)用心境穩(wěn)定劑可改善BD患者睡眠，而在一般人群中證據(jù)仍有限。事實(shí)上，喹硫平是H1受體的強(qiáng)效拮抗劑，即使在50mg低劑量下其對(duì)H1受體的占據(jù)率已達(dá)90%，這提示其在低劑量下即具有鎮(zhèn)靜特性。考慮到睡眠障礙（包括晝夜節(jié)律失調(diào)）在BD患者中的普遍性，多項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)輔助使用褪黑素作為促睡眠chronobiotic（時(shí)序調(diào)節(jié)劑）的效用及其對(duì)代謝失調(diào)的潛在益處。??此外，它被視為治療難治性抑郁的二線選擇，盡管該方面的臨床數(shù)據(jù)僅部分令人信服。對(duì)于躁狂急性期或維持期BD治療，喹硫平聯(lián)合鋰鹽或VPA通常被認(rèn)為是最佳輔助選擇之一。就此主題，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療使約1/3患者的急性臨床反應(yīng)獲得改善。對(duì)于BD維持治療，少數(shù)研究表明在心境穩(wěn)定劑基礎(chǔ)上加用喹硫平可提高預(yù)防任何心境發(fā)作（躁狂、抑郁或混合發(fā)作）的療效，且與初始發(fā)作類型無(wú)關(guān)。考慮到混合狀態(tài)型BD的治療難度，喹硫平作為輔助治療的推定療效值得關(guān)注。??值得注意的是，初步證據(jù)顯示喹硫平對(duì)廣泛性焦慮障礙（GAD）、驚恐障礙及雙相抑郁患者的焦慮癥狀具有顯著療效。關(guān)于SUD/BD共病情況，不推薦使用喹硫平治療BD共病AUD，因缺乏有效性證據(jù)。類似地，盡管早期研究顯示其對(duì)精神興奮劑濫用治療具有潛在療效，近期報(bào)道并不支持喹硫平在該臨床場(chǎng)景中的應(yīng)用。??長(zhǎng)期使用喹硫平的主要限制在于代謝和心血管副作用，包括體重增加、葡萄糖代謝異常、血脂異常和高血壓——這些副作用在治療2-3個(gè)月后即可出現(xiàn)，且似乎僅部分劑量依賴性，因此難以預(yù)測(cè)（表1）。7鋰鹽/VPA聯(lián)合阿立哌唑??阿立哌唑單藥或聯(lián)用心境穩(wěn)定劑可有效治療典型躁狂或混合狀態(tài)BD患者的急性躁狂癥狀。此外，聯(lián)用阿立哌唑與鋰鹽或VPA能在1-2周內(nèi)更快改善躁狂癥狀，且該聯(lián)合方案短期耐受性良好。在一項(xiàng)針對(duì)當(dāng)前躁狂或混合發(fā)作且對(duì)鋰鹽或丙戊酸鹽單藥反應(yīng)有限患者的多中心RCT中，加用阿立哌唑顯著改善患者狀況，并與心境穩(wěn)定劑單藥治療相比延長(zhǎng)了一年內(nèi)心境發(fā)作的復(fù)發(fā)時(shí)間。??這些數(shù)據(jù)促使部分學(xué)者認(rèn)為阿立哌唑單藥或聯(lián)用鋰鹽/VPA可視為維持治療的有效選擇，特別適用于對(duì)傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑反應(yīng)不佳的患者。然而，需長(zhǎng)期研究確認(rèn)該聯(lián)合方案在維持治療中的獲益證據(jù)，尤其是采用長(zhǎng)效注射劑型時(shí)。事實(shí)上，多數(shù)研究以預(yù)防躁狂作為主要臨床終點(diǎn)，而忽視了抗雙相狀態(tài)、整體功能及患者全面福祉。表1.常用非典型抗精神病藥（AAPs）不良反應(yīng)的臨床差異（體重增加、2型糖尿病、血脂異常和帕金森綜合征）?圖注說(shuō)明：+++：高風(fēng)險(xiǎn)，++：中等風(fēng)險(xiǎn)，+：低風(fēng)險(xiǎn)，+/-：罕見/輕微風(fēng)險(xiǎn)0：無(wú)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)??此外需注意，阿立哌唑聯(lián)合治療可能增加靜坐不能、震顫及其他錐體外系癥狀。最后值得關(guān)注的是，文獻(xiàn)中報(bào)道了少數(shù)阿立哌唑誘發(fā)躁狂/輕躁狂的病例。??有證據(jù)表明阿立哌唑增強(qiáng)治療可能有益于管理BD共病的難治性強(qiáng)迫癥（OCD）、其他重大精神疾病或醫(yī)源性O(shè)CD。初步認(rèn)為低劑量阿立哌唑增強(qiáng)治療對(duì)部分難治性O(shè)CD病例有益，但建議謹(jǐn)慎使用。??另一類似爭(zhēng)議涉及阿立哌唑用于沖動(dòng)控制與成癮障礙治療，尤其在高風(fēng)險(xiǎn)患者中。有證據(jù)表明阿立哌唑可能與性欲亢進(jìn)、偷竊癖、病理性賭博或強(qiáng)迫性進(jìn)食的發(fā)生相關(guān)。考慮到上述風(fēng)險(xiǎn)及相反證據(jù)的不確定性，阿立哌唑似乎無(wú)指征用于治療BD共病沖動(dòng)控制與成癮障礙。??事實(shí)上，阿立哌唑因其不同于其他AAPs的作用機(jī)制（表1），在臨床實(shí)踐中已成為最常用AAPs之一，其體重增加和代謝并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較低。??阿立哌唑的藥效學(xué)效應(yīng)包括：血清素拮抗（5-HT2A-C）、D2/D3受體部分激動(dòng)以及不可忽視的組胺能拮抗（尤其高劑量時(shí)）。無(wú)抗膽堿能效應(yīng)可能有助于降低其代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)（相對(duì)于奧氮平和氯氮平等二苯并二氮?類藥物）。??但需指出，其對(duì)體重增加和代謝紊亂的長(zhǎng)期影響可能顯著（尤其在青少年中），如近期研究所示。??阿立哌唑相較于其他AAPs的臨床優(yōu)勢(shì)在于：當(dāng)抗精神病藥所致高催乳素血癥成為臨床并發(fā)癥時(shí)，其誘導(dǎo)催乳素升高的風(fēng)險(xiǎn)極低，可視為有效選擇。部分學(xué)者甚至建議低劑量阿立哌唑（5mg/日）可作為輔助治療抗精神病藥所致高催乳素血癥（單藥或聯(lián)合用藥）。8鋰鹽/VPA聯(lián)合利培酮??憑借其相對(duì)"清潔"的藥效學(xué)特征（強(qiáng)效D2、3和5HT2a、c拮抗活性，且對(duì)其他受體影響較?。?，利培酮成為臨床常用AAP，其藥理特性部分類似于典型抗精神病藥（TAPs）。確有堅(jiān)實(shí)證據(jù)表明利培酮誘導(dǎo)急性躁狂緩解的強(qiáng)效性與氟哌啶醇相當(dāng)，前者稍更易致體重增加，后者更易引發(fā)錐體外系癥狀。相反，利培酮在長(zhǎng)期治療中的應(yīng)用則更具爭(zhēng)議。??一項(xiàng)針對(duì)急性躁狂發(fā)作緩解患者的RCT顯示，與單藥治療相比，聯(lián)用利培酮輔助心境穩(wěn)定劑可降低任何心境發(fā)作的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。治療前24周內(nèi)，利培酮增強(qiáng)治療組的復(fù)發(fā)時(shí)間顯著長(zhǎng)于心境穩(wěn)定劑加安慰劑組。但24周后中斷利培酮治療的患者與持續(xù)用藥至52周者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)差異，這否定了聯(lián)合治療超過(guò)六個(gè)月的獲益。輔助利培酮治療52周后的體重增加高于安慰劑組但低于奧氮平組。??該研究的事后分析進(jìn)一步限制了該聯(lián)合方案的療效：延長(zhǎng)利培酮給藥僅降低前24周內(nèi)躁狂相復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)抑郁相無(wú)效。還發(fā)現(xiàn)持續(xù)使用利培酮至52周者心境復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，證實(shí)延長(zhǎng)輔助治療超過(guò)六個(gè)月可能弊大于利。這些結(jié)果與既往一致經(jīng)驗(yàn)相符，主要確認(rèn)利培酮作為抗躁狂劑的療效。??在AAPs中，利培酮的錐體外系癥狀（EPS）和持續(xù)性高催乳素血癥風(fēng)險(xiǎn)最高。更重要的是，臨床前和臨床證據(jù)均表明長(zhǎng)期使用利培酮可能對(duì)認(rèn)知功能和記憶產(chǎn)生負(fù)面影響。9鋰鹽/VPA聯(lián)合奧氮平??奧氮平是一種具有廣泛藥效學(xué)特征的知名AAP。其在治療急性躁狂及混合相中的療效毋庸置疑（無(wú)論單藥或聯(lián)用心境穩(wěn)定劑）。此外，與經(jīng)典鋰鹽-VPA方案相比，奧氮平聯(lián)合鋰鹽治療BD-I和BD-II（輕）躁狂發(fā)作能更早產(chǎn)生臨床反應(yīng)。同樣，盡管不良反應(yīng)更多（特別是快速體重增加），奧氮平聯(lián)用VPA治療急性躁狂或混合發(fā)作優(yōu)于VPA或奧氮平單藥。??奧氮平用于長(zhǎng)期治療的適應(yīng)證更具爭(zhēng)議性。與利培酮類似，使用奧氮平進(jìn)行24周后維持治療未顯示獲益，臨床實(shí)踐中通常不推薦（鑒于其代謝并發(fā)癥和體重增加的巨大風(fēng)險(xiǎn)）。在評(píng)估奧氮平臨床療效時(shí)，與其他AAPs類似，部分研究選擇的臨床終點(diǎn)（如預(yù)防躁狂或降低住院風(fēng)險(xiǎn)）而非終極終點(diǎn)（如預(yù)期壽命與生活質(zhì)量）造成認(rèn)知混淆。事實(shí)上，奧氮平預(yù)防躁狂相比鋰鹽更有效，但對(duì)抑郁相及整體軀體健康的保護(hù)作用似乎不佳。相反，其他研究指出其長(zhǎng)期預(yù)防抑郁發(fā)作有效。??這可能源于奧氮平相比其他AAPs致抑郁效應(yīng)較弱，但其仍較喹硫平更易關(guān)聯(lián)抑郁發(fā)作。與此立場(chǎng)一致，奧氮平-氟西汀聯(lián)合方案是FDA批準(zhǔn)治療雙相抑郁的少數(shù)方案之一（其他包括喹硫平、卡利拉嗪和魯拉西酮）?？傊M管奧氮平對(duì)幾乎所有BD形式和階段均顯示療效，但因長(zhǎng)期安全性與耐受性問(wèn)題（特別是高代謝毒性和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)）以及停藥困難（因嚴(yán)重戒斷癥狀），應(yīng)僅作為長(zhǎng)期管理的二線治療（表1）。10鋰鹽/VPA聯(lián)合氯氮平??氯氮平最早于70年代問(wèn)世，后因可能引發(fā)致死性粒細(xì)胞缺乏癥而長(zhǎng)期退市，至90年代重新引入，成為臨床首個(gè)真正意義上的AAP。其治療優(yōu)勢(shì)普遍公認(rèn)（尤其針對(duì)耐藥性精神病及帕金森病相關(guān)精神癥狀）。其獨(dú)特而廣泛的受體相互作用譜可能解釋其無(wú)可匹敵的臨床療效（盡管機(jī)制尚未完全闡明）。??然而，其罕見但極嚴(yán)重的急性不良反應(yīng)（如白細(xì)胞減少癥和心肌?。O大限制了氯氮平的使用，使其降級(jí)為二線或三線"最后機(jī)會(huì)"治療選擇。此外，其他常見且危險(xiǎn)的慢性副作用（如代謝綜合征和體重增加）需持續(xù)監(jiān)測(cè)（該問(wèn)題與其他AAPs如奧氮平共有）（表1）。事實(shí)上，氯氮平尚未正式獲批BD適應(yīng)證，但常超說(shuō)明書用于其他治療策略無(wú)效的躁狂/混合相患者。氯氮平的獨(dú)特之處在于其對(duì)耐藥形式的療效及其特殊的抗自殺、抗攻擊性和輕度抗抑郁樣效應(yīng)。??病例報(bào)告、回顧性及非對(duì)照研究顯示氯氮平可能對(duì)復(fù)雜耐藥型BD有效（包括快速循環(huán)和混合發(fā)作）。近期系統(tǒng)綜述證實(shí)這些觀察結(jié)果，支持氯氮平單藥或聯(lián)用鋰鹽/VPA可作為某些難治性BD的決定性治療方案。??盡管可能增加粒細(xì)胞缺乏風(fēng)險(xiǎn)，氯氮平與VPA聯(lián)用被證明有效且耐受性良好，同時(shí)降低氯氮平誘發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)。相反，氯氮平/鋰鹽聯(lián)用可能協(xié)同增強(qiáng)兩者的抗自殺特性。此外，鋰鹽似乎能有效抵消氯氮平降低白細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，有證據(jù)表明在某些難治性BD病例中，較低劑量氯氮平在保持心境穩(wěn)定、鎮(zhèn)靜、抗攻擊和抗自殺特性的同時(shí)可減少副作用。??總之，氯氮平作為增強(qiáng)治療可能是難治性BD中未充分利用的選擇，盡管其罕見危及生命的副作用要求持續(xù)監(jiān)測(cè)患者狀況，并將其relegated（降級(jí)）為二/三線選擇。結(jié)?論??盡管接受適當(dāng)藥物治療，雙相障礙（BDs）仍呈現(xiàn)高復(fù)發(fā)率，且可能進(jìn)展為伴非典型特征、慢性遷延不愈及治療抵抗的復(fù)雜形式。心境穩(wěn)定劑（如鋰鹽和VPA）是BD藥物治療的核心。鋰鹽是典型BD亞型治療的金標(biāo)準(zhǔn)，而VPA對(duì)伴非典型特征患者似乎更有效。然而，臨床醫(yī)生常需根據(jù)患者反應(yīng)性和耐受性特征采取額外治療策略。??在輔助治療方案中，AAPs與心境穩(wěn)定劑聯(lián)用被視為最佳選擇之一（特別針對(duì)（輕）躁狂發(fā)作的治療與預(yù)防）。但慢性不良反應(yīng)（如體重增加和代謝綜合征）及轉(zhuǎn)抑郁風(fēng)險(xiǎn)限制了這些聯(lián)合方案的長(zhǎng)期適用性，僅推薦用于對(duì)心境穩(wěn)定劑反應(yīng)不佳的重癥病例。在多種AAPs中，喹硫平及（證據(jù)一致性稍弱的）阿立哌唑因耐受性更好且轉(zhuǎn)抑郁風(fēng)險(xiǎn)較低，成為與鋰鹽/VPA聯(lián)用的最常用選擇。事實(shí)上，這兩種AAPs正日益被視為難治性抑郁的治療選擇，凸顯其獨(dú)特藥理學(xué)特性。需說(shuō)明的是，本研究?jī)H簡(jiǎn)要提及急性雙相抑郁治療，建議讀者參閱該主題其他綜述（例如Baldessarinietal.,2020）。最后，應(yīng)重申氯氮平在治療自殺傾向、攻擊性及耐藥性精神病方面的獨(dú)特價(jià)值，盡管其罕見危及生命的副作用要求持續(xù)監(jiān)測(cè)患者狀況，并將其降級(jí)為二線或三線干預(yù)措施。縮寫列表AAPs=非典型抗精神病藥AUD=酒精使用障礙BD=雙相障礙GAD=廣泛性焦慮障礙OCD=強(qiáng)迫癥RCT=隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)SUDs=物質(zhì)使用障礙TAPs=典型抗精神病藥VPA=丙戊酸??

雙相II型障礙：最新研究綜述據(jù)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第五版》（DSM-5）和《國(guó)際疾病分類第十一版》（ICD-11），雙相II型障礙（BD-II）的診斷標(biāo)準(zhǔn)是至少出現(xiàn)一次抑郁發(fā)作和一次輕躁狂發(fā)作，且無(wú)躁狂發(fā)作史。雙相II型具有較高患病率但相關(guān)研究仍相對(duì)匱乏，且存在學(xué)術(shù)爭(zhēng)議，本文對(duì)雙相II型的診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床表現(xiàn)、共病情況、治療策略進(jìn)行了全面總結(jié)。?引?言??"雙相障礙"這一表述于20世紀(jì)被創(chuàng)造，用以反映在躁狂與抑郁狀態(tài)間波動(dòng)的雙相情緒失調(diào)特征。"輕躁狂"概念首次出現(xiàn)于DSM-III，用于描述癥狀與躁狂相似但嚴(yán)重度較低的綜合征。DSM-III還引入"非典型雙相障礙"概念以涵蓋不符合BD或環(huán)性心境障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)體，首次使用了"雙相II型"術(shù)語(yǔ)，該診斷分類于1994年在DSM-IV中正式獲得認(rèn)定。???雙相II型I的診斷邊界與臨床實(shí)用性一直存在爭(zhēng)議，有觀點(diǎn)認(rèn)為雙相障礙或許更適合被概念化為單一診斷實(shí)體，僅在不同個(gè)體間存在癥狀表達(dá)的差異。但當(dāng)前普遍認(rèn)可BD-II作為獨(dú)立有效的診斷類別。??研究一致表明BD-II存在顯著診斷不足，漏診率很高，從首次發(fā)作到確診的中位延遲時(shí)間近8年。診斷延遲可能導(dǎo)致疾病進(jìn)展，最終損害患者健康、阻礙康復(fù)并影響生活質(zhì)量。??與"BD-II是較輕疾病亞型"的認(rèn)知相反，研究顯示BD-II患者常承受沉重抑郁負(fù)擔(dān)，伴隨功能損害與不良臨床結(jié)局，BD-II總體自殺率及自殺企圖致死指數(shù)與雙相I型障礙（BD-I）相當(dāng)或更高。??診斷標(biāo)準(zhǔn)???雙相II型障礙（BD-II）在《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第五版》（DSM-5）和《國(guó)際疾病分類第十一版》（ICD-11）中的定義為：至少出現(xiàn)過(guò)一次抑郁發(fā)作和至少一次輕躁狂發(fā)作，且沒(méi)有躁狂發(fā)作史。DSM-5和ICD-11都明確規(guī)定，在輕躁狂發(fā)作期間，患者的社會(huì)或職業(yè)功能沒(méi)有出現(xiàn)明顯的損害。DSM-5對(duì)于輕躁狂發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)還要求，該發(fā)作嚴(yán)重程度不足以需要住院治療，并且不應(yīng)伴有精神病性癥狀（如果存在精神病性癥狀，則應(yīng)診斷為躁狂發(fā)作）。ICD-11的診斷要求同樣指出，輕躁狂發(fā)作中的情緒紊亂“不伴有妄想或幻覺”，同時(shí)在與躁狂發(fā)作的鑒別診斷部分提到，輕躁狂發(fā)作“不需要強(qiáng)化治療（例如住院治療）”。???在這兩個(gè)診斷系統(tǒng)中，輕躁狂發(fā)作的癥狀表現(xiàn)與躁狂發(fā)作完全相同，僅在嚴(yán)重程度上有所區(qū)別。這一事實(shí)在過(guò)去曾受到一些批評(píng)，批評(píng)者認(rèn)為躁狂發(fā)作與輕躁狂發(fā)作之間可能存在的質(zhì)性差異尚未得到明確闡明。有研究指出，目標(biāo)導(dǎo)向活動(dòng)的增加可能是輕躁狂的關(guān)鍵特征，即使在沒(méi)有明顯情緒變化的情況下也是如此；輕躁狂發(fā)作常常伴有心境不愉快（“混合性輕躁狂”），這種情況比欣快情緒更為常見。??在兩個(gè)診斷手冊(cè)中都規(guī)定，抑郁發(fā)作必須持續(xù)至少兩周。對(duì)于輕躁狂發(fā)作，DSM-5要求癥狀至少持續(xù)連續(xù)四天，而ICD-11的要求則較為寬泛（“至少幾天”）。過(guò)去曾對(duì)輕躁狂發(fā)作四天的診斷閾值進(jìn)行過(guò)討論，有人提出兩天的閾值可能更為合適。??DSM-5和ICD-11都對(duì)抑郁發(fā)作中必須出現(xiàn)的最低癥狀數(shù)量作出了具體規(guī)定，而對(duì)于輕躁狂發(fā)作，DSM-5還明確規(guī)定了最低癥狀數(shù)量（除了情緒高漲、擴(kuò)張或易怒以及活動(dòng)或能量增加之外，還需要至少三種其他癥狀），而ICD-11并未明確說(shuō)明所需的最低附加癥狀數(shù)量（僅描述為“以下幾種癥狀”）。??在ICD-11中，承認(rèn)“輕躁狂發(fā)作常常難以與正常的情緒高漲期區(qū)分”，并強(qiáng)調(diào)“要被視為輕躁狂發(fā)作，這些癥狀必須代表個(gè)體典型情緒和行為的顯著且可察覺的變化”。???盡管雙相障礙是精神病學(xué)中診斷穩(wěn)定性最高的疾病之一，但輕躁狂發(fā)作與躁狂發(fā)作之間的界限，以及輕躁狂發(fā)作與"正常情緒高漲期"之間的界限問(wèn)題，目前仍存在一定爭(zhēng)議。臨床表現(xiàn)???BD-II患者常表現(xiàn)為反復(fù)出現(xiàn)的抑郁發(fā)作或癥狀，抑郁發(fā)作出現(xiàn)頻率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于輕躁狂。輕躁狂發(fā)作/癥狀常被低估或未被識(shí)別，雖然輕躁狂發(fā)作期間他人可觀察到患者有明顯的功能變化，但根據(jù)定義，其情緒紊亂程度不足以造成顯著的社會(huì)或職業(yè)功能損害。此外，許多患者將輕躁狂體驗(yàn)為愉悅狀態(tài)，不會(huì)在此期間尋求幫助。在混合性輕躁狂發(fā)作中，患者可能認(rèn)為自己只是處于抑郁背景下的易激惹狀態(tài)，而未識(shí)別出其他輕躁狂癥狀。???BD-II患者通常因抑郁癥狀首次接觸治療系統(tǒng)，抑郁狀態(tài)占其病程的80%以上。因此，BD-II常被誤診為重性抑郁障礙（MDD）并接受抗抑郁藥單藥治療，這可能惡化預(yù)后并增加自殺企圖風(fēng)險(xiǎn)，因此所有重性抑郁發(fā)作患者都必須仔細(xì)篩查既往輕躁狂發(fā)作史，且需要通過(guò)細(xì)致的臨床評(píng)估來(lái)與其他疾?。ㄈ邕吘壭腿烁裾系K和注意缺陷/多動(dòng)障礙[ADHD]）進(jìn)行鑒別。??與BD-I相比，BD-II患者出現(xiàn)混合狀態(tài)的可能性更高，高達(dá)40%的BD-II患者在病程中會(huì)經(jīng)歷混合狀態(tài)?；旌蠣顟B(tài)與更嚴(yán)重的疾病進(jìn)程相關(guān)，包括更高的焦慮和物質(zhì)使用障礙共病率、更高的自殺行為風(fēng)險(xiǎn)、更頻繁的發(fā)作復(fù)發(fā)和快速循環(huán)、更嚴(yán)重的功能損害以及更低的生活質(zhì)量。準(zhǔn)確診斷和個(gè)體化治療策略對(duì)有效管理混合狀態(tài)至關(guān)重要，包括BD-II患者住院治療。鑒別診斷重性抑郁障礙(MDD)???BD-II和MDD的抑郁發(fā)作均表現(xiàn)為：情緒低落、興趣/動(dòng)機(jī)缺乏、罪惡感或低自尊、精力下降、注意力受損、食欲改變、精神運(yùn)動(dòng)性激越或遲滯，以及自殺意念或行為。二者的鑒別診斷依賴于輕躁狂發(fā)作的存在——MDD患者不存在輕躁狂發(fā)作，而BD-II患者存在。為避免漏診BD-II，臨床醫(yī)生應(yīng)常規(guī)詢問(wèn)抑郁患者的既往輕躁狂發(fā)作史。輕躁狂癥狀對(duì)他人可能比患者本人更為明顯，獲取家屬等知情者的補(bǔ)充信息對(duì)鑒別診斷至關(guān)重要，???抑郁患者若具有以下臨床特征，可增加對(duì)雙相可能性的懷疑：·?多次離散性發(fā)作·?起病和緩解突然·?精神病性癥狀·?嚴(yán)重的憂郁特征·?雙相障礙家族史·?抗抑郁藥物治療無(wú)效·?抗抑郁藥誘發(fā)輕躁狂·?早發(fā)年齡·?心境障礙的季節(jié)性模式???BD-II患者比MDD患者表現(xiàn)出更多的偏執(zhí)觀念、快感缺失和罪惡感[63]。與BD-I患者相比，BD-II患者在抑郁期也表現(xiàn)出顯著更多的非典型癥狀(如食欲增加、睡眠過(guò)多、激越和人際敏感性增高)。??約35%的BD-II抑郁發(fā)作存在精神運(yùn)動(dòng)性激越。BD-II患者的情緒季節(jié)性變化更為顯著，表現(xiàn)為抑郁癥狀在冬季達(dá)到高峰，輕躁狂癥狀在秋季高發(fā)。??人格和氣質(zhì)因素可進(jìn)一步區(qū)分BD-II與MDD：BD-II患者表現(xiàn)出更高水平的環(huán)性氣質(zhì)和欣快氣質(zhì)，比MDD患者更可能是感覺尋求者。他們還可能表現(xiàn)出更高的易激惹性、焦慮性擔(dān)憂和自我批評(píng)，以及較低的社會(huì)回避傾向。研究顯示，與MDD患者相比，BD-II患者更多被診斷為B類群人格障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)及存在物質(zhì)使用問(wèn)題。邊緣型人格障礙???雙相II型障礙（BD-II）與邊緣型人格障礙存在諸多重疊特征，如自殺傾向、情緒癥狀（尤其是抑郁）、沖動(dòng)性、易激惹性及冒險(xiǎn)行為。誤診會(huì)影響治療效果——邊緣型人格障礙患者可能被錯(cuò)誤地采用適用于BD-II的生物學(xué)治療（而非心理治療），反之亦然。???這兩種障礙在臨床表現(xiàn)和病程上存在顯著差異，有助于準(zhǔn)確診斷和恰當(dāng)治療。情緒不穩(wěn)定性雖是邊緣型人格障礙的核心特征，但在BD-II中較少見（尤其在心境平穩(wěn)期）。此外，邊緣型人格障礙患者的情緒不穩(wěn)定通常由人際壓力引發(fā)，而BD-II的情緒波動(dòng)更多呈現(xiàn)自主性、內(nèi)源性驅(qū)動(dòng)特點(diǎn)。??與BD-II患者相比，邊緣型人格障礙患者常表現(xiàn)出：·?對(duì)被拋棄的強(qiáng)烈恐懼·?不穩(wěn)定的人際關(guān)系·?慢性空虛感·?更多適應(yīng)不良的情緒調(diào)節(jié)策略??BD-II背景下的抑郁發(fā)作更多表現(xiàn)為憂郁型或激越型，而共病邊緣型人格障礙的抑郁通常為非憂郁型且與人際生活事件相關(guān)。??相較于邊緣型人格障礙，BD-II患者具有以下特點(diǎn)：·?創(chuàng)傷史發(fā)生率較低·?自傷行為可能性較小（混合狀態(tài)或抑郁期除外）·?人際關(guān)系更穩(wěn)定·?對(duì)批評(píng)的敏感性更低??BD-II的沖動(dòng)性與輕躁狂發(fā)作相關(guān)，而邊緣型人格障礙的沖動(dòng)性則與心境狀態(tài)無(wú)關(guān)。BD-II對(duì)心境穩(wěn)定劑和非典型抗精神病藥反應(yīng)更佳，而邊緣型人格障礙患者從心理治療中獲益更多。其他精神疾病??雙相I型障礙（BD-I）與雙相II型障礙（BD-II）的區(qū)別在于前者存在完全躁狂發(fā)作，并可能伴發(fā)明顯的精神病性癥狀——這些癥狀會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的社會(huì)功能損害，通常需要住院治療。??環(huán)性心境障礙的特征是長(zhǎng)期（至少兩年）存在大量輕躁狂和抑郁癥狀的反復(fù)發(fā)作，但這些癥狀均未達(dá)到輕躁狂或抑郁發(fā)作的完整診斷標(biāo)準(zhǔn)。??焦慮障礙表現(xiàn)為持續(xù)的焦慮和擔(dān)憂，不存在發(fā)作性的情緒變化，同時(shí)伴有多種軀體癥狀，但不會(huì)出現(xiàn)輕躁狂狀態(tài)下的情緒高漲。??注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）的特點(diǎn)是持續(xù)存在的注意力不集中和多動(dòng)行為模式（通常始于兒童期），且不伴隨明確的心境發(fā)作。??復(fù)雜性創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（CPTSD）發(fā)生在暴露于一次或多次具有威脅性或恐怖性質(zhì)的事件之后，其特征是閃回或噩夢(mèng)，以及情緒反應(yīng)增強(qiáng)（如沖動(dòng)性或攻擊性），但不存在明確的心境發(fā)作。??在物質(zhì)使用障礙中，情緒變化通常由物質(zhì)使用引發(fā)，而非獨(dú)立發(fā)生。?疾病進(jìn)程??雙相II型障礙（BD-II）通常以焦慮或睡眠障礙等非特異性癥狀起病，這些癥狀先于情緒波動(dòng)以及完整的抑郁/輕躁狂發(fā)作出現(xiàn)。這些早期表現(xiàn)可能伴隨一定程度的功能損害與主觀痛苦?；颊咄诔跏及Y狀出現(xiàn)數(shù)年后才符合BD-II的完整診斷標(biāo)準(zhǔn)，這凸顯了對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)期和前驅(qū)期加強(qiáng)關(guān)注的重要性，以便實(shí)現(xiàn)早期識(shí)別與干預(yù)。??雙相障礙的起病多見于青春期和成年早期，初始癥狀以抑郁為主。世界精神衛(wèi)生調(diào)查（WMHS）報(bào)告顯示：BD-I的平均起病年齡為18歲，BD-II為20歲，閾下雙相障礙為22歲，且起病年齡與隨時(shí)間推移的疾病嚴(yán)重度呈負(fù)相關(guān)。有證據(jù)表明BD-II的平均未治療時(shí)長(zhǎng)約為10年，其中BD-I病例的診斷延遲顯著短于BD-II病例——男性BD-I患者與女性BD-II患者的診斷延遲差異尤為明顯。??研究發(fā)現(xiàn)：重性抑郁障礙（MDD）、BD-I和BD-II患者分別有46%、44%和43%的時(shí)間處于癥狀期，而BD-II患者在癥狀期中81%的時(shí)間經(jīng)歷抑郁癥狀。抑郁癥狀對(duì)BD-II患者的生活質(zhì)量和功能損害影響最為顯著。??縱向研究表明：BD-II患者從抑郁發(fā)作中康復(fù)的情況較少見，且與BD-I個(gè)體相比，BD-II患者每月癥狀波動(dòng)更頻繁，全年疾病嚴(yán)重度更高。與BD-I患者相比，BD-II患者平均情緒水平更低，處于抑郁癥狀的時(shí)間更長(zhǎng)。??快速循環(huán)在BD-II中的發(fā)生率高于BD-I。這種模式與更差的長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)，自殺率更高。??約15%的BD-II病例會(huì)出現(xiàn)精神病性癥狀，而BD-I的相應(yīng)比例為50%，也有少部分研究報(bào)告的BD-II精神病性癥狀發(fā)生率更高。BD-II抑郁發(fā)作期間出現(xiàn)精神病性癥狀與更高的住院可能性、更嚴(yán)重的憂郁性與緊張癥癥狀相關(guān)。研究表明，BD-II患者約有半數(shù)（42-58%）從未住院治療，該比例顯著低于BD-I患者（21-26%）。??與雙相I型障礙（BD-I）患者相比，雙相II型障礙（BD-II）患者即使在心境平穩(wěn)期也報(bào)告顯著更高的功能損害、更沉重的疾病負(fù)擔(dān)及更差的健康相關(guān)生活質(zhì)量。他們還表現(xiàn)出更多的殘留癥狀、更高的抗抑郁藥使用率以及更高比例的終生人格障礙共病。這些因素引發(fā)了關(guān)于究竟是疾病本身、共病狀態(tài)還是相關(guān)因素在驅(qū)動(dòng)預(yù)后差異的疑問(wèn)。??認(rèn)知損害在BD-II中較為常見。一項(xiàng)研究報(bào)告稱約半數(shù)BD-II患者存在某種程度的認(rèn)知損害，其中12%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重且全面的功能損害。???????這張圖表非常經(jīng)典和清晰地描繪了雙相II型障礙（BipolarIIDisorder）的典型臨床發(fā)展過(guò)程。這張圖的核心目的是展示：雙相II型障礙的診斷如何被延遲，以及其情緒如何在抑郁和輕躁狂之間波動(dòng)，并最終達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)。???整個(gè)病程被分為三個(gè)主要階段，對(duì)應(yīng)了患者從出現(xiàn)癥狀到最終被確診的艱難過(guò)程：1.前驅(qū)期(ProdromalStage)·?狀態(tài)描述：此階段是疾病的最早期?；颊叩那榫w尚未表現(xiàn)出典型的“高漲”或“低落”，而是出現(xiàn)一些非特異性癥狀（Non-specificsymptoms）。圖表表現(xiàn)：折線在“情感正常（Euthymia）”線附近上下小幅波動(dòng)，但并未達(dá)到躁狂或抑郁的程度。圖表在Y軸上標(biāo)注了此時(shí)期的典型癥狀：焦慮（Anxiety）、易怒（Irritability）。通常還可能包括激越、睡眠障礙等。臨床意義：這些癥狀非常普遍，可能與壓力、焦慮癥、或其他情緒問(wèn)題混淆，因此在此階段幾乎不可能被診斷為雙相障礙。這是漏診的第一個(gè)原因。2.診斷前期(Pre-diagnosticStage)狀態(tài)描述：此階段，疾病開始顯現(xiàn)其典型特征，但表現(xiàn)并不完整。抑郁發(fā)作（Depressionpredominant）?成為最突出、最令人痛苦的癥狀。圖表表現(xiàn)：折線大幅向下，進(jìn)入并長(zhǎng)期停留在“抑郁（Depression）”區(qū)域。圖中還標(biāo)注了一個(gè)“抑郁治療點(diǎn)”，表示患者往往因此時(shí)的抑郁癥狀而首次尋求幫助。臨床意義：這是漏診和誤診的關(guān)鍵時(shí)期?；颊吆歪t(yī)生都專注于治療嚴(yán)重的抑郁，很容易被診斷為重性抑郁障礙（MajorDepressiveDisorder,MDD）。如果醫(yī)生沒(méi)有仔細(xì)詢問(wèn)（或患者沒(méi)有主動(dòng)報(bào)告）輕躁狂的病史，就會(huì)按照單純的抑郁癥進(jìn)行治療。3.診斷期(DiagnosticStage)狀態(tài)描述：這是確診的關(guān)鍵。患者經(jīng)歷了輕躁狂的發(fā)作（Onsetofhypomania）。圖表表現(xiàn)：折線從抑郁中走出，向上穿越“情感正?！本€，進(jìn)入“輕躁狂（Hypomania）”區(qū)域，形成一個(gè)明顯的波峰。請(qǐng)注意，折線始終沒(méi)有達(dá)到最頂部的“躁狂（Mania）”區(qū)域，這正是雙相II型與雙相I型的核心區(qū)別（雙相I型要求至少有一次完整的躁狂發(fā)作）。臨床意義：只有當(dāng)“抑郁發(fā)作”和“輕躁狂發(fā)作”都出現(xiàn)時(shí)，才能滿足雙相II型障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)。輕躁狂發(fā)作可能被患者體驗(yàn)為“抑郁好轉(zhuǎn)后感覺特別好、精力充沛”，甚至可能覺得是一種積極狀態(tài)而不會(huì)報(bào)告。醫(yī)生需要主動(dòng)、有技巧地詢問(wèn)，才能發(fā)現(xiàn)這一關(guān)鍵病史。關(guān)鍵要點(diǎn)總結(jié)?1.?診斷延遲：圖表清晰地顯示，從出現(xiàn)初期癥狀到最終確診，需要一個(gè)很長(zhǎng)的過(guò)程。患者通常會(huì)先被當(dāng)作抑郁癥治療多年。2.?情緒波動(dòng)性：雙相障礙的本質(zhì)是情緒的周期性、波動(dòng)性變化，在抑郁和輕躁狂/躁狂之間來(lái)回切換。本圖展示了雙相II型中一個(gè)完整的“抑郁-輕躁狂”循環(huán)。3.?雙相II型vs雙相I型：圖表明確區(qū)分了二者。折線峰值僅在“輕躁狂”范圍內(nèi)，而未觸及“躁狂”，這是雙相II型的定義性特征。4.治療提示：在“診斷前期”僅按抑郁癥使用抗抑郁藥治療，有時(shí)可能誘發(fā)輕躁狂發(fā)作（如圖中折線從抑郁快速轉(zhuǎn)向輕躁狂），這反而可能成為幫助醫(yī)生修正診斷為雙相障礙的線索。雙相障礙的穩(wěn)定治療通常需要心境穩(wěn)定劑或非典型抗精神病藥物。??總而言之，這張圖是理解雙相II型障礙臨床特點(diǎn)的極佳工具，它直觀地解釋了為何該病難以早期識(shí)別，并強(qiáng)調(diào)了全面了解病史（包括情緒高漲期）對(duì)于正確診斷至關(guān)重要?！咀ⅲ阂陨蠄D2的解讀是筆者在deepseek分析基礎(chǔ)上整理，非原文作者解讀】精神共病???精神共病在雙相II型障礙（BD-II）中極為常見，并使其診斷復(fù)雜化，導(dǎo)致治療針對(duì)性不足，進(jìn)而造成更高的患病率與殘疾率。世界精神衛(wèi)生調(diào)查（WMHS）數(shù)據(jù)顯示，83%的BD-II患者至少伴有一種精神共病診斷，其中超過(guò)50%的患者存在三種及以上精神共病。??一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，BD-II患者伴發(fā)精神共病的比例比BD-I患者高29.5%。BD-II中精神共病的高發(fā)率源于其復(fù)雜的臨床表現(xiàn)，并反映了當(dāng)前基于癥狀重疊的精神障礙分類系統(tǒng)的局限性。??焦慮障礙在BD-II患者中尤為普遍，據(jù)世界精神衛(wèi)生調(diào)查估計(jì)影響約75%的患者，其他研究也報(bào)告了相似的患病率。具體終生患病率包括：廣泛性焦慮障礙33%，社交焦慮障礙39%。這兩類共病在BD-II患者中的發(fā)生率高于MDD患者。??BD-II中的焦慮癥狀常作為前驅(qū)期表現(xiàn)出現(xiàn)于情緒發(fā)作之前，并與更高的治療抵抗性和自殺風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。BD-II與焦慮障礙的頻繁共存提示二者可能存在共同的病因?qū)W與病理生理學(xué)機(jī)制，支持"至少在部分病例中，它們可能代表單一障礙的不同表現(xiàn)維度而非獨(dú)立疾病"的觀點(diǎn)。遺傳學(xué)研究進(jìn)一步強(qiáng)化了這一觀點(diǎn)，相關(guān)數(shù)據(jù)可能提示存在伴有焦慮的BD-II獨(dú)特生物亞型。??一項(xiàng)涉及11個(gè)國(guó)家61,392名成年人的大型橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，12%的BD-II患者存在強(qiáng)迫障礙，提示兩者存在強(qiáng)關(guān)聯(lián)——這種關(guān)聯(lián)可能受心境障礙家族史影響。???復(fù)雜且具爭(zhēng)議性的共?。鹤⒁馊毕荻鄤?dòng)障礙（ADHD）。雙相障礙與ADHD的共病率介于5.1%至47.1%之間，這種共病關(guān)系復(fù)雜且存在爭(zhēng)議。BD與ADHD的癥狀相似性可能使兩者的診斷和管理復(fù)雜化，導(dǎo)致治療針對(duì)性不足，進(jìn)而可能增加患病率和殘疾率。BD-II患者合并ADHD時(shí)，常出現(xiàn)心境癥狀更早起病、自殺風(fēng)險(xiǎn)增加以及氣質(zhì)不穩(wěn)定性加劇。興奮劑類藥物治療ADHD可能對(duì)情緒產(chǎn)生不利影響，而未經(jīng)治療的ADHD則可能通過(guò)顯著的功能損害使心境癥狀惡化。興奮劑雖能有效治療共病ADHD，但應(yīng)在心境穩(wěn)定治療充分的基礎(chǔ)上、于心境平穩(wěn)期使用，以最小化誘發(fā)輕躁狂或混合狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)。???邊緣型人格障礙：最具挑戰(zhàn)性的共病。邊緣型人格障礙是與BD-II相關(guān)最復(fù)雜且診斷最具挑戰(zhàn)性的共病。約10%的邊緣型人格障礙患者符合BD-II診斷標(biāo)準(zhǔn)，而20%的BD-II患者符合邊緣型人格障礙標(biāo)準(zhǔn)。另一項(xiàng)研究報(bào)告BD-II患者中邊緣型人格障礙的終生患病率為24%。這種高共病率源于兩者存在顯著的癥狀重疊，包括情緒不穩(wěn)定性、沖動(dòng)性、情緒調(diào)節(jié)障礙及高自殺風(fēng)險(xiǎn)。然而，盡管存在這些相似性，如上所述，兩者在情緒和行為模式上的關(guān)鍵差異有助于鑒別診斷。???進(jìn)食障礙。約14%的BD-II患者符合至少一種終生進(jìn)食障礙共病標(biāo)準(zhǔn)，住院BD-II患者的發(fā)生率可能高達(dá)59%。暴食癥在BD-II患者中尤為常見，其可導(dǎo)致肥胖、代謝紊亂及抑郁發(fā)作延長(zhǎng)，從而進(jìn)一步惡化疾病進(jìn)程。自殺風(fēng)險(xiǎn)??雙相II型障礙（BD-II）患者具有顯著增高的自殺風(fēng)險(xiǎn)，約33%的患者終生至少有過(guò)一次自殺未遂史。診斷后的第一年尤為關(guān)鍵，此時(shí)抑郁復(fù)發(fā)和自殺行為的風(fēng)險(xiǎn)較高。??一項(xiàng)薈萃分析與系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)告稱，BD-II患者的自殺既遂風(fēng)險(xiǎn)與BD-I患者相當(dāng)。但也有其他研究表明BD-II的自殺既遂率更高。瑞典雙相障礙登記研究顯示，BD-II患者的自殺未遂率顯著高于BD-I患者，但未提供自殺既遂相關(guān)數(shù)據(jù)。??BD-II患者常經(jīng)歷更長(zhǎng)的未治療病程，并更頻繁地共病焦慮障礙——這些因素可能加劇其自殺風(fēng)險(xiǎn)。功能損害、高度共病狀態(tài)以及更易出現(xiàn)混合狀態(tài)等特點(diǎn)，進(jìn)一步推高了BD-II患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)。軀體共病??雙相II型障礙（BD-II）患者軀體共病率極高，超過(guò)90%的患者在一生中某個(gè)階段會(huì)受到軀體疾病影響。其發(fā)生率較重性抑郁障礙（MDD）更為常見，尤其在體重指數(shù)超過(guò)35的患者中更為顯著。BD-II患者在胃潰瘍、心血管疾病、帕金森病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎方面的患病率高于BD-I患者。??由于軀體疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，心血管疾病是導(dǎo)致BD-II患者發(fā)病和過(guò)早死亡的主要原因。代謝紊亂（包括肥胖、2型糖尿病、高血壓和血脂異常）在這些患者中異常高發(fā)。BD-II患者發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的三倍。這些代謝異常與更頻繁的心境發(fā)作、更嚴(yán)重的抑郁癥狀以及更短的復(fù)發(fā)間隔密切相關(guān)。??自身免疫疾病常與BD-II共病，加劇疾病負(fù)擔(dān)。超過(guò)20%的BD-II患者受自身免疫性甲狀腺炎影響，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病的患病風(fēng)險(xiǎn)也顯著升高。胃腸道疾病（如腸易激綜合征）同樣常見，BD-II患者的患病率為30%，而普通人群為15%。慢性疼痛疾?。òㄆ^痛）影響25%至35%的BD-II患者，會(huì)加重抑郁癥狀并降低生活質(zhì)量。??BD-II患者軀體共病的高發(fā)率不僅加重疾病負(fù)擔(dān)，還與更高的治療抵抗性和住院率相關(guān)。這凸顯了在綜合治療計(jì)劃中定期篩查心血管、代謝、炎癥和疼痛相關(guān)疾病的必要性。有效管理BD-II需要采取多學(xué)科協(xié)作模式，在臨床實(shí)踐和研究中整合精神科與軀體疾病治療。此外，探究BD-II與軀體共病之間的雙向關(guān)系對(duì)制定靶向干預(yù)措施至關(guān)重要。?治療??目前關(guān)于雙相II型障礙（BD-II）治療的證據(jù)大多來(lái)自針對(duì)雙相I型障礙（BD-I）的研究，專門針對(duì)BD-II的臨床試驗(yàn)較少。這種研究空缺部分源于監(jiān)管激勵(lì)的缺失——雖然獲批用于BD-I的藥物通常被默認(rèn)對(duì)BD-II也有效，但這一假設(shè)并不總是成立。??急性期治療需根據(jù)臨床表現(xiàn)制定方案。維持期藥物治療（伴隨心理教育）是主要策略，即在急性發(fā)作期后繼續(xù)用藥。藥物干預(yù)通常包括：心境穩(wěn)定劑（如拉莫三嗪或鋰鹽）、非典型抗精神病藥（如喹硫平），或聯(lián)合用藥方案。由于BD-II具有復(fù)發(fā)性和慢性病程特征，多數(shù)患者需要接受終身治療。有效管理依賴于穩(wěn)定持久的治療聯(lián)盟，通過(guò)保障治療連續(xù)性來(lái)提高依從性并改善預(yù)后。輕躁狂的急性期治療??經(jīng)歷輕躁狂發(fā)作的患者很少主動(dòng)尋求治療。必須向患者強(qiáng)調(diào)維持情緒穩(wěn)定的重要性，因?yàn)檩p躁狂發(fā)作常會(huì)誘發(fā)后續(xù)抑郁發(fā)作。輕躁狂治療的目標(biāo)在于管理判斷力受損和行為抑制解除帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，確?；颊叩男袨楹蜎Q策與其常態(tài)模式一致，使其能夠維持正常的社會(huì)角色與功能。??目前尚無(wú)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）專門評(píng)估藥物治療輕躁狂的療效。臨床經(jīng)驗(yàn)表明，所有對(duì)躁狂發(fā)作有效的藥物對(duì)輕躁狂發(fā)作同樣有效。加拿大情緒與焦慮治療網(wǎng)絡(luò)（CANMAT）和國(guó)際雙相障礙學(xué)會(huì)（ISBD）的治療指南建議：停用所有可能誘發(fā)躁狂的藥物（如抗抑郁藥、興奮劑和糖皮質(zhì)激素），并使用心境穩(wěn)定劑（如鋰鹽）、抗驚厥藥或非典型抗精神病藥物。??除藥物治療外，輕躁狂發(fā)作也可能從行為干預(yù)中獲益。保持健康的日常生活規(guī)律（包括穩(wěn)定的睡眠-覺醒周期和避免壓力）對(duì)管理輕躁狂發(fā)作具有積極意義。抑郁發(fā)作的急性期治療??雙相II型障礙（BD-II）的抑郁發(fā)作治療極具挑戰(zhàn)性，通常需要藥物與心理治療的聯(lián)合方案。最近一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)：奧氮平聯(lián)合氟西汀、喹硫平、奧氮平、魯拉西酮、盧美哌隆、卡利拉嗪和拉莫三嗪在治療BD-I和BD-II成人急性雙相抑郁時(shí)，均比安慰劑更有效。??喹硫平是CANMAT和ISBD指南唯一推薦用于治療雙相II型抑郁的一線藥物。研究證實(shí)喹硫平單藥治療能顯著改善BD-II患者的抑郁癥狀。??最近一項(xiàng)針對(duì)雙相抑郁患者的III期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究，以及對(duì)兩項(xiàng)RCT數(shù)據(jù)的聯(lián)合事后分析顯示：盧美哌隆在改善BD-I和BD-II患者抑郁癥狀方面優(yōu)于安慰劑，提示該藥物可能獲得指南對(duì)BD-II抑郁治療的推薦。但這些結(jié)果需要在其他試驗(yàn)中驗(yàn)證，因?yàn)閮身?xiàng)研究中的BD-II患者樣本量較小。盧美哌隆是15年來(lái)首個(gè)獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療BD-I和BD-II相關(guān)雙相抑郁的藥物。??拉莫三嗪也是BD-II抑郁的證據(jù)支持治療。研究顯示達(dá)到治療劑量的拉莫三嗪能顯著減輕急性抑郁癥狀，且與鋰鹽療效無(wú)顯著差異。拉莫三嗪相對(duì)良好的耐受性特征是其相對(duì)于非典型抗精神病藥的重要優(yōu)勢(shì)——尤其考慮到后者治療可能引發(fā)代謝副作用，而BD-II本身具有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)且往往需要終身治療。此外，拉莫三嗪已被證明對(duì)育齡期女性有效，且不像丙戊酸鹽那樣存在嚴(yán)重的致畸風(fēng)險(xiǎn)。然而，拉莫三嗪較長(zhǎng)的滴定啟動(dòng)期可能影響其急性抑郁期的療效，更適合作為維持治療藥物。??抗抑郁藥在BD-II中的使用仍存爭(zhēng)議，因其療效證據(jù)不足且結(jié)論矛盾，并存在誘發(fā)輕躁狂/躁狂發(fā)作的潛在風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示：雖然急性期（8.1%vs.1.5%）和維持期（16.5%vs.6.0%）試驗(yàn)中BD-II患者抗抑郁藥相關(guān)情緒轉(zhuǎn)相率高于MDD患者，但相對(duì)于BD-I患者，BD-II患者在急性期（7.1%vs.14.2%）和維持期（13.9%vs.23.4%）的轉(zhuǎn)相風(fēng)險(xiǎn)更低。????抗抑郁藥的選擇。在抗抑郁藥中，試驗(yàn)證據(jù)表明安非他酮誘發(fā)治療中轉(zhuǎn)相為輕躁狂/躁狂的風(fēng)險(xiǎn)最低。此外，一項(xiàng)針對(duì)BD-I和BD-II患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）顯示，安非他酮的療效與舍曲林和文拉法辛相當(dāng)。另有RCT證據(jù)表明，舍曲林單藥治療的療效與鋰鹽單藥及鋰鹽+舍曲林聯(lián)合治療相當(dāng)；而在一項(xiàng)針對(duì)129名BD-II患者的試驗(yàn)中，文拉法辛在改善抑郁癥狀方面比鋰鹽效果更顯著。然而，文拉法辛似乎比選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）更容易誘發(fā)轉(zhuǎn)相。??基于上述證據(jù)，CANMAT指南推薦將安非他酮、舍曲林和文拉法辛作為BD-II抑郁的二線治療，氟西?。╢luoxetine）作為三線治療。同時(shí)建議抗抑郁藥應(yīng)與心境穩(wěn)定劑聯(lián)用。??鋰鹽傳統(tǒng)上作為單藥治療或與其他藥物聯(lián)用，長(zhǎng)期以來(lái)是BD-II抑郁治療的基石。但近期研究對(duì)此提出了質(zhì)疑。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，接受每日600至1800毫克鋰鹽治療的BD-I和BD-II患者在抑郁癥狀上未顯示出顯著改善。??真實(shí)世界樣本的一些初步數(shù)據(jù)支持氯胺酮（ketamine）治療BD-II抑郁的療效，然而，其長(zhǎng)期使用的安全性仍有待確定。??總體而言，BD-II抑郁的急性期治療需要在藥物治療、生活方式干預(yù)和心理治療之間取得謹(jǐn)慎平衡，重點(diǎn)制定個(gè)體化治療方案，以有效控制癥狀并最大程度降低復(fù)發(fā)及治療誘發(fā)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。?維持期藥物治療??大多數(shù)雙相障礙患者需要維持治療以預(yù)防后續(xù)發(fā)作、減輕殘留癥狀，并恢復(fù)功能與生活質(zhì)量。目前針對(duì)雙相II型障礙（BD-II）維持治療的專門證據(jù)尤為匱乏。加拿大情緒與焦慮治療網(wǎng)絡(luò)（CANMAT）提供了最明確的指導(dǎo)建議，指出喹硫平（一級(jí)證據(jù)）、鋰鹽和拉莫三嗪（二級(jí)證據(jù)）單藥治療作為BD-II維持治療一線藥物的證據(jù)最為充分。??鋰鹽在長(zhǎng)期管理中的療效已獲公認(rèn)。但需注意的是，大多數(shù)鋰鹽研究未單獨(dú)報(bào)告BD-I和BD-II的數(shù)據(jù)。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)與網(wǎng)狀薈萃分析在比較維持治療藥物的相對(duì)有效性時(shí)指出，當(dāng)為雙相障礙患者開具預(yù)防復(fù)發(fā)藥物時(shí)，鋰鹽應(yīng)作為首選方案。在整個(gè)樣本中，鋰鹽使輕躁狂/躁狂發(fā)作時(shí)間減少61%，抑郁發(fā)作時(shí)間減少53%，且BD-II患者的情緒癥狀時(shí)間比例低于BD-I患者。??與安慰劑相比，BD-I和BD-II患者使用喹硫平后，任何心境發(fā)作和抑郁發(fā)作的復(fù)發(fā)時(shí)間均顯著延長(zhǎng)。喹硫平作為常規(guī)治療的附加用藥時(shí)，對(duì)BD-I和BD-II患者的療效與鋰鹽相當(dāng)，且BD-II患者的反應(yīng)更佳。目前尚無(wú)其他抗精神病藥在BD-II中維持治療的數(shù)據(jù)，盡管阿立哌唑和阿塞那平在BD-I維持治療中具有證據(jù)支持，并被推薦用于該病的長(zhǎng)期治療。??總體而言，雖然制定BD-II藥物治療方案的構(gòu)想具有吸引力，但目前針對(duì)BD-II患者開展的嚴(yán)格臨床試驗(yàn)的穩(wěn)健證據(jù)仍然不足。臨床醫(yī)生采用多種經(jīng)驗(yàn)性超說(shuō)明書用藥方案可能有效，但相關(guān)研究證據(jù)有限，凸顯出該領(lǐng)域存在重大的證據(jù)缺口。心理治療??治療指南強(qiáng)調(diào)心理干預(yù)對(duì)BD-II維持治療的重要性。藥物治療與心理治療相結(jié)合可顯著改善治療結(jié)局、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并提升患者整體健康狀況。不同心理治療模式針對(duì)該障礙的不同方面提供特定獲益。??認(rèn)知行為療法（CBT）聚焦于識(shí)別和改變導(dǎo)致心境發(fā)作的負(fù)面思維模式與行為，幫助患者發(fā)展和強(qiáng)化應(yīng)對(duì)策略與問(wèn)題解決技能。??家庭聚焦治療（FFT）讓患者家屬參與治療過(guò)程，旨在改善家庭溝通、減少關(guān)系壓力并營(yíng)造更具支持性的家庭環(huán)境。該療法向家庭成員普及BD-II知識(shí)，教導(dǎo)他們?nèi)绾巫R(shí)別和應(yīng)對(duì)心境發(fā)作，從而增強(qiáng)患者的整體支持系統(tǒng)。??人際與社會(huì)節(jié)律治療（IPSRT）是唯一在僅包含BD-II患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中接受評(píng)估的心理治療，其目標(biāo)是解決可能誘發(fā)心境發(fā)作的日常作息與社會(huì)節(jié)律紊亂。該療法幫助患者建立并維持規(guī)律的日常生活節(jié)奏（包括睡眠-覺醒周期），并改善人際關(guān)系。??一項(xiàng)納入39項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)（共3,863名參與者）的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析表明：與單純藥物治療相比，標(biāo)準(zhǔn)化心理治療（如CBT、FFT和IPSRT）與藥物聯(lián)合使用在降低復(fù)發(fā)率方面更為有效。心理教育??心理教育是BD-II有效治療的重要工具，旨在增進(jìn)患者及其照護(hù)者對(duì)疾病本質(zhì)、治療選擇和管理策略的理解。它幫助患者及其家屬識(shí)別心境發(fā)作的早期征兆，理解堅(jiān)持服藥的必要性，并管理可能影響疾病進(jìn)程的生活方式因素。通過(guò)這些方式，心理教育賦予患者在治療中發(fā)揮主動(dòng)性的能力。?生活方式干預(yù)??生活方式干預(yù)在雙相II型障礙（BD-II）管理中具有重要作用。這些干預(yù)措施對(duì)身心健康均有裨益，有助于提升整體健康狀況和改善預(yù)后。??保持規(guī)律的睡眠-覺醒周期，并通過(guò)正念練習(xí)、運(yùn)動(dòng)及放松技巧來(lái)管理壓力，有助于穩(wěn)定情緒并增強(qiáng)情緒適應(yīng)力。飲食調(diào)整（如保持均衡膳食）也可能帶來(lái)更好的健康結(jié)局。生酮飲食雖是當(dāng)前關(guān)注領(lǐng)域，但目前僅有初步試驗(yàn)數(shù)據(jù)。??鑒于BD-II患者軀體健康問(wèn)題發(fā)生率較高，定期監(jiān)測(cè)活動(dòng)水平、血壓、體重變化、膽固醇及血糖水平至關(guān)重要。結(jié)?論??雙相II型障礙（BD-II）是雙相障礙譜系中的一種獨(dú)特疾病類型，其特征為反復(fù)出現(xiàn)的抑郁發(fā)作和輕躁狂發(fā)作，但不伴躁狂發(fā)作。盡管其患病率高且影響顯著，該疾病仍普遍存在診斷不足的問(wèn)題，常導(dǎo)致長(zhǎng)期未治療病程、管理不當(dāng)及不良臨床結(jié)局，這凸顯了提高疾病認(rèn)知度和推行個(gè)體化治療方案的必要性。??抑郁是BD-II的主要臨床負(fù)擔(dān)，患者超過(guò)80%的有癥狀時(shí)間處于抑郁狀態(tài)，由此導(dǎo)致顯著的功能損害和與BD-I相當(dāng)?shù)淖詺L(fēng)險(xiǎn)。目前，BD-II的治療指南大多從BD-I和重性抑郁障礙（MDD）的研究中外推而來(lái)，這限制了治療建議的有效性和特異性。除急性期治療外，維持期藥物治療結(jié)合心理教育構(gòu)成主要治療策略。??BD-II的慢性與復(fù)發(fā)性特點(diǎn)通常需要患者終生的持續(xù)管理，這要求建立穩(wěn)定的治療聯(lián)盟以提高治療依從性并改善臨床結(jié)局。拉莫三嗪、鋰鹽等心境穩(wěn)定劑以及非典型抗精神病藥（特別是喹硫平）在控制雙相抑郁和預(yù)防復(fù)發(fā)方面已顯示出療效。??抗抑郁藥在BD-II中的使用仍存爭(zhēng)議，主要源于誘發(fā)治療中輕躁狂和混合狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)。證據(jù)表明，與BD-I相比，BD-II患者發(fā)生輕躁狂轉(zhuǎn)相的風(fēng)險(xiǎn)較低，且在聯(lián)用心境穩(wěn)定劑的情況下，抗抑郁藥可能在BD-II治療中占有一席之地。然而，由于缺乏強(qiáng)有力的BD-II特異性臨床試驗(yàn)，仍需進(jìn)一步研究以確定抗抑郁藥在該人群中的安全性與療效。??BD-II中心理與軀體共病的高發(fā)率顯著增加了其臨床管理難度。常見的精神共病包括焦慮障礙、物質(zhì)使用障礙和邊緣型人格障礙，這些共病不僅加劇癥狀嚴(yán)重度，還帶來(lái)獨(dú)特的治療挑戰(zhàn)。肥胖、代謝綜合征和心血管疾病等軀體問(wèn)題同樣高發(fā)，其中心血管疾病是導(dǎo)致BD-II患者預(yù)期壽命縮短的主要原因。這些共病加重了疾病的臨床癥狀負(fù)擔(dān)，凸顯出采取綜合多學(xué)科治療方案的迫切需求。??未來(lái)研究必須采用系統(tǒng)化方法，整合內(nèi)分泌學(xué)、免疫學(xué)、代謝調(diào)節(jié)和神經(jīng)科學(xué)等領(lǐng)域，以揭示BD-II復(fù)雜的病理生理機(jī)制。這種系統(tǒng)層面的研究框架對(duì)于發(fā)現(xiàn)連接癥狀表現(xiàn)與生物學(xué)特征的生物標(biāo)志物至關(guān)重要，有助于建立指導(dǎo)靶向治療和個(gè)性化照護(hù)策略的臨床表型。??通過(guò)針對(duì)BD-II獨(dú)特挑戰(zhàn)開展專項(xiàng)研究并優(yōu)化臨床實(shí)踐，我們能夠改善這一常被忽視人群的診療水平與預(yù)后結(jié)局。??

激活大腦、提升記憶力的5種方法?誰(shuí)不希望自己能更好地記住看到的、聽到的和讀到的一切？我們每個(gè)人都渴望擁有更強(qiáng)的記憶力！記憶是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，涉及大腦中的多種活動(dòng)。為了便于理解，我們先簡(jiǎn)化一下，看看記憶到底是如何產(chǎn)生的：步驟一：創(chuàng)建記憶大腦會(huì)根據(jù)當(dāng)前的體驗(yàn)生成特定的神經(jīng)活動(dòng)模式，并在神經(jīng)元之間建立連接（即突觸）。步驟二：鞏固記憶如果沒(méi)有進(jìn)一步處理，新信息會(huì)迅速遺忘。鞏固過(guò)程是將信息轉(zhuǎn)入長(zhǎng)期記憶，以便日后回憶。這一過(guò)程多發(fā)生在睡眠中，當(dāng)大腦重復(fù)白天的神經(jīng)活動(dòng)模式，強(qiáng)化突觸連接。步驟三：回憶記憶我們平時(shí)提到的“記得”或“忘記”通常指的是回憶過(guò)程。若記憶被不斷鞏固，回憶就更輕松；而每次成功回憶，也會(huì)進(jìn)一步加固神經(jīng)連接。??雖然隨著年齡增長(zhǎng)記憶力下降是一種正?，F(xiàn)象，但我們?nèi)钥梢圆扇〈胧p緩這一過(guò)程。下面我們來(lái)看一下科學(xué)研究支持的六種提升記憶力的方法：?1冥想提升工作記憶工作記憶就像大腦的臨時(shí)記事本，是短時(shí)間內(nèi)保存新信息的地方。當(dāng)你記住一個(gè)人名或一個(gè)地址時(shí)，這些信息首先會(huì)存儲(chǔ)在工作記憶中。如果它們重要，就會(huì)被轉(zhuǎn)移到長(zhǎng)期記憶；如果不重要，就被遺忘。雖然大多數(shù)成年人最多只能同時(shí)記住七項(xiàng)內(nèi)容，但通過(guò)冥想，有望提升這一容量。研究發(fā)現(xiàn)，即使是沒(méi)有冥想經(jīng)驗(yàn)的人，也能在短短八周內(nèi)通過(guò)冥想提高記憶力。冥想可以幫助集中注意力，有研究表明它還能在兩周內(nèi)提升考試成績(jī)和工作記憶表現(xiàn)。冥想的好處看似違反直覺：當(dāng)你清空思緒、大腦不再過(guò)度運(yùn)作時(shí)，反而更容易記住事情。所以，偶爾讓思緒休息一下吧。這不僅能減輕壓力，還能幫助你更好地記住重要的事。?2咖啡因促進(jìn)記憶鞏固關(guān)于在學(xué)習(xí)前攝入咖啡因是否能提升記憶力，學(xué)界尚無(wú)定論。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，在學(xué)習(xí)前喝咖啡對(duì)記憶效果影響甚微。不過(guò)，一項(xiàng)研究顯示，在完成學(xué)習(xí)任務(wù)后服用咖啡因，能在長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)內(nèi)增強(qiáng)記憶。參與者先記住一組圖片，之后再辨別這些圖片、相似圖片和全新圖片。研究者使用這種“模式分離”任務(wù)來(lái)判斷記憶的保留深度。這項(xiàng)研究表明，咖啡因能增強(qiáng)記憶的“鞏固”階段——即將短期記憶轉(zhuǎn)入長(zhǎng)期記憶的過(guò)程。因此，學(xué)習(xí)后喝咖啡比事前更有效。所以，不妨把咖啡當(dāng)作記憶“加固劑”，而不僅僅是提神工具。?3吃漿果增強(qiáng)長(zhǎng)期記憶研究表明，攝入藍(lán)莓等漿果類水果可以延緩記憶衰退。雷丁大學(xué)和半島醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，堅(jiān)持12周食用藍(lán)莓的參與者，在空間工作記憶任務(wù)中的表現(xiàn)有明顯提升，僅三周就見效。另一項(xiàng)針對(duì)70歲以上女性的長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)，每周食用兩次草莓或藍(lán)莓的女性，其記憶力衰退速度更慢。（不過(guò)，這項(xiàng)研究部分由加州草莓委員會(huì)資助，結(jié)果可能存在偏差。而另一項(xiàng)研究指出，要看到草莓的效果，每天可能需要食用高達(dá)10磅。）目前，研究者仍在探索漿果對(duì)大腦的具體影響。藍(lán)莓富含黃酮類化合物，這類物質(zhì)似乎有助于增強(qiáng)神經(jīng)連接，有望解釋其對(duì)記憶的積極影響。就算它們對(duì)記憶力的幫助有限，吃漿果也有其他健康益處，依然值得推薦。4運(yùn)動(dòng)改善大腦記憶功能無(wú)論是動(dòng)物還是人類，研究都證明規(guī)律運(yùn)動(dòng)有助于提升記憶力。即便是對(duì)年長(zhǎng)者來(lái)說(shuō)，規(guī)律鍛煉也能延緩認(rèn)知退化，哪怕并非每天堅(jiān)持。尤其在空間記憶方面，鍛煉帶來(lái)的益處更為明顯。當(dāng)然，運(yùn)動(dòng)對(duì)健康的好處不止于此——它還能夠提升整體認(rèn)知能力。想保持思維敏銳？不妨每天散步走一走。?5睡眠促進(jìn)記憶鞏固睡眠被認(rèn)為是影響記憶力最關(guān)鍵的因素之一。因?yàn)橛洃浀撵柟讨饕l(fā)生在我們睡覺時(shí)，所以缺覺會(huì)嚴(yán)重影響學(xué)習(xí)效果也就不足為奇了。即使是一小段午睡，也能顯著增強(qiáng)記憶。一項(xiàng)研究中，參與者先記住一組圖卡，然后休息40分鐘，其中一組打盹，另一組保持清醒。結(jié)果顯示，睡覺組平均記住了85%的圖卡，而清醒組只有60%。研究者認(rèn)為，剛儲(chǔ)存的記憶非常脆弱，容易被新的信息覆蓋，而午睡可以幫助這些記憶轉(zhuǎn)移到更穩(wěn)定的大腦區(qū)域——大腦皮層。不僅學(xué)習(xí)后需要好好休息，學(xué)習(xí)前的充足睡眠同樣重要。研究顯示，睡眠不足會(huì)影響新知識(shí)的吸收和長(zhǎng)期記憶的形成。所以，你完全不必為小睡或早睡找借口——這正是你記住更多內(nèi)容的秘密武器。