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華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院

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疾?。? IGA腎病
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IgA 腎病治療方案最新指南IgA腎?。↖gAN）是全球最常見的原發(fā)性腎小球疾病，也是終末期腎病的重要病因。以往IgAN的治療多為支持性治療，包括阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)、控制血壓及調整生活方式；免疫抑制治療療效存在異質性且常引發(fā)嚴重不良反應。近年來，隨著對IgAN發(fā)病機制研究的深入，新型療法不斷涌現(xiàn)，一篇發(fā)表于KidneyInternational的綜述對此進行了總結。一IgAN治療反應的評估指標和控制目標(一)蛋白尿持續(xù)蛋白尿（通常>1g/d）與不良腎臟預后相關。干預后早期蛋白尿降低（中位時間9個月）與腎衰竭/肌酐倍增/死亡復合終點呈連續(xù)相關，尿蛋白每降低50%，復合終點風險降低60%。因此，尿蛋白水平是評估IgAN患者疾病控制情況的重要指標。IgAN患者尿蛋白的理想控制水平應為＜0.3g/d。(二)估算腎小球濾過率（eGFR）斜率eGFR斜率可預測包括IgAN在內多種腎臟疾病的腎衰竭、腎臟替代治療啟動或血清肌酐倍增風險。部分藥物（如RAS抑制劑和SGLT-2抑制劑）會使eGFR暫時性降低，但遠期有腎臟保護作用；有的藥物（如糖皮質激素引起的腎小球前后血管擴張）會使eGFR暫時性升高，但未必能帶來長期獲益。?在藥物臨床試驗中，使用總斜率（從基線至干預結束全階段）還是慢性斜率（忽略最初1.5～3個月數(shù)據(jù)）評估療效存在爭議。該綜述指出，對于不引起eGFR暫時性變化的療法，應選總斜率；對于會引起eGFR暫時性變化的療法，選總斜率評估需延長觀察周期，選慢性斜率可通過降低P值閾值減少Ⅰ類錯誤風險。?KDIGO指南建議，IgAN控制的長期目標是將?eGFR下降速度控制到每年＜1mL/min/1.73m?。(三)血尿新證據(jù)表明血尿程度也是IgAN進展的重要指標，完全緩解的第三項目標應是持續(xù)微量血尿消失。但需注意，無血尿不代表不存在IgA免疫復合物介導的腎小球/腎小管間質損傷，且有無血尿患者均可從靶向治療中獲益。二IgAN治療方案總結(一)針對慢性腎病非IgAN特異性的慢性腎病（CKD）治療是IgAN合并CKD患者長期管理的關鍵，核心是應對IgAN所致腎單位丟失引發(fā)的共性腎內反應（包括腎小球高壓/高濾過、持續(xù)蛋白尿引發(fā)的腎小管間質反應，以及系統(tǒng)性高血壓的發(fā)生或加重），具體措施包括生活方式調整、戒煙、嚴格控制血壓和藥物治療。1腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑RAS抑制劑對延緩IgAN患者CKD進展的療效已被證實。然而，ARB治療雖能減緩腎功能下降并使蛋白尿降至1g/d以下，但患者仍難以避免腎衰竭；對于伴有腎功能損害和/或中度蛋白尿的IgAN患者，RAS抑制劑能減緩GFR下降；但對于蛋白尿輕微且腎功能正常的患者，可能無法獲益或需較長時間才能顯現(xiàn)療效。?該綜述匯總分析多項研究，得出三個關鍵結論：即使經過長期強化的RAS抑制治療，至少三分之二患者的蛋白尿仍無法降至0.75g/d以下；?在接受充分RAS抑制治療后蛋白尿仍持續(xù)>0.75～1g/d的患者，其GFR年下降速度足以導致有生之年發(fā)生腎衰竭；?在要求對照組接受特定ARB藥物最大推薦劑量（而非僅限最大耐受劑量）的試驗中，患者的GFR年下降幅度低于由各研究中心主要研究者自行決定RAS抑制劑優(yōu)化方案的試驗。2內皮素-1受體拮抗劑IgAN患者腎臟中內皮素-1表達升高，其通過內皮素A型受體（ETAR）介導腎內血管收縮、炎癥反應、纖維化及細胞增殖，因此內皮素-1受體拮抗劑具有治療IgAN的潛力。PROTECT試驗證實，雙重阻斷內皮素A/血管緊張素II受體的sparsentan較單用厄貝沙坦能更顯著降低IgAN患者蛋白尿（36周降幅49.8%vs15.1%）并延緩eGFR下降。選擇性ETAR拮抗劑atrasentan和SC0062的初步數(shù)據(jù)也顯示出良好的降蛋白尿效果（分別達38%和50%）及安全性。3鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑SGLT-2抑制劑可延緩糖尿病及非糖尿病腎病患者GFR的進行性下降。DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY試驗納入了相當比例的IgAN合并CKD患者，且大多數(shù)受試者同時使用ACEI或ARB類藥物，結果顯示，在RAS抑制劑基礎上聯(lián)用SGLT-2抑制劑較單用RAS抑制劑能更顯著延緩eGFR的年下降速度。4鹽皮質激素受體拮抗劑（MRAs）目前尚未針對MRAs在IgAN中的腎功能保護作用開展專門研究。在CKD患者中的研究結果顯示，與基礎治療和/或安慰劑相比，MRAs能顯著降低蛋白尿和白蛋白尿，但會導致eGFR早期輕微下降。另一項meta分析顯示，與對照組相比，非奈利酮延緩了GFR下降的進程?？偠灾瑑?yōu)化CKD管理策略可減緩腎功能下降速度，是IgAN治療的重要組成部分，但無法為IgAN患者提供足夠的腎臟保護以避免腎衰竭。表1IgAN患者CKD綜合治療方案的組成部分(二)針對免疫性損傷1阻斷致病性IgA生成?B細胞/漿細胞清除療法CD20靶向治療：利妥昔單抗（抗CD20單抗）在ANCA相關性血管炎和膜性腎病中療效顯著，但北美RCT顯示其對IgAN患者蛋白尿和eGFR無改善作用。研究發(fā)現(xiàn)，盡管外周B細胞被清除，血清中半乳糖缺陷型IgA1（gd-IgA1）水平未下降，提示致病性IgA可能來源于CD20陰性漿細胞或特殊組織微環(huán)境（如黏膜淋巴組織）。??CD38靶向治療：抗CD38抗體（如?felzartamab、mezagitamab）在II期試驗中顯示出持久的蛋白尿減少和gd-IgA1水平下降。?扁桃體切除術：日本部分研究采用扁桃體切除以減少黏膜B細胞/漿細胞儲備，但國際指南（KDIGO）未推薦常規(guī)使用，因扁桃體在致病性IgA產生中的作用尚不明確。??B細胞/漿細胞調節(jié)療法?靶向回腸釋放的布地奈德（Nefecon）：Nefecon是一種回腸末端靶向釋放的布地奈德制劑，基于「腸-腎軸」理論設計。III期NEFIGARD試驗顯示，Nefecon治療9個月后，受試者蛋白尿降低50%，eGFR穩(wěn)定；停藥15個月后，尿蛋白水平反彈，但eGFR仍較安慰劑組高約5mL/min，提示可能需要周期性治療。不良反應為輕度糖皮質激素相關副作用（痤瘡、體重增加等），無嚴重感染或死亡風險增加。目前已被FDA和EMA批準用于原發(fā)性IgAN。??APRIL/BAFF抑制劑：靶向APRIL（如?sibeprenlimab、zigakibart）或APRIL+BAFF雙靶點（如?atacicept、telitacicept）的藥物在II期試驗中顯著降低蛋白尿和gd-IgA1水平，且安全性良好。ORIGIN試驗延伸階段顯示，atacicept組eGFR年下降率僅0.6mL/min/1.73m?。停藥后gd-IgA1快速反彈，提示需長期治療維持療效。??羥氯喹：中國RCT顯示羥氯喹可減少蛋白尿，但未證實eGFR保護作用，且療效尚未在非中國人群中驗證。??淋巴細胞增殖抑制療法嗎替麥考酚酯（MMF）：在中國人群中，大型RCT表明MMF聯(lián)合支持治療可降低復合終點風險，但需注意肺孢子菌肺炎風險（尤其是eGFR<60mL/min者），而在非中國人群進行的三項小型試驗未顯示獲益，因此KDIGO指南建議僅限中國患者使用，并推薦預防性抗肺孢子菌治療。??環(huán)磷酰胺聯(lián)合免疫抑制：英國一項試驗顯示，環(huán)磷酰胺+潑尼松+硫唑嘌呤方案顯著延緩腎功能惡化（5年腎衰竭率28%vs94%），但對照組未使用RAS抑制劑，血壓控制寬松（≤160/90mmHg）。STOP-IgAN試驗中，相同方案對eGFR30～60mL/min患者無效，且嚴重不良反應翻倍。?2阻斷腎小球炎癥?全身性糖皮質激素治療糖皮質激素通過調控細胞核內多種靶基因和轉錄因子來調節(jié)炎癥反應，是IgAN最早采用的治療方法之一。綜合多項研究結果，認為在白種人中全身性糖皮質激素治療獲益有限，而在亞洲人群中可能可以降低腎臟終點風險。此外，需警惕高劑量糖皮質激素造成的感染等甚至感染相關死亡等嚴重不良后果。??補體系統(tǒng)靶向治療IgAN的補體激活主要依賴替代途徑（占主導）和凝集素途徑（約1/3患者）。目前針對補體系統(tǒng)的多項靶向藥物正在研發(fā)中：?iptacopan：一種小分子B因子抑制劑，可阻斷替代途徑C3轉化酶形成及C3放大環(huán)路。III期臨床試驗的中期結果顯示，iptacopan治療9個月后，患者蛋白尿較安慰劑組降低38%。??反義寡核苷酸RO7434656：可靶向作用于B因子，目前處于III期試驗中評估。?Narsoplimab：一種靶向凝集素途徑關鍵酶MASP2的全人源IgG4單抗，早期研究顯示可減少蛋白尿，但III期試驗中期分析未觀察到蛋白尿改善，試驗因此終止。??阻斷補體共同途徑（C3、C5和C5a）的藥物：C5反義寡核苷酸?cemdisiran、長效C5單抗?ravulizumab?和C5a受體拮抗劑?avacopan?的II期試驗均報告了尿蛋白的顯著降低。?3阻斷促纖維化信號釋放許多IgAN患者就診時已出現(xiàn)顯著腎功能喪失，首次腎活檢時常見不同程度的腎小球硬化和/或腎小管間質纖維化。因此，除控制免疫性疾病和炎癥外，針對纖維化進展的治療也具有重要意義。基于臨床前數(shù)據(jù)，上述多種治療方法（包括RAS阻斷、內皮素-A拮抗和補體抑制）都可能具有抗纖維化作用。針對關鍵纖維化介質（如轉化生長因子β信號通路或血小板衍生生長因子）的新療法正在考慮進入臨床試驗，但難點在于缺少可靠的試驗終點和評估方法，新型成像技術可能有助于療效評估。
治療IgA腎病新藥：布地奈德遲釋膠囊布地奈德遲釋膠囊，也叫耐賦康，這是它的商品名字，每粒4mg，每盒120粒。布地奈德遲釋膠囊（Nefecon）適合已確診為IgA腎病的患者，以降低有疾病快速進展風險(通常為尿蛋白與肌酐之比(UPCR)≥1.5g/g)的成人原發(fā)性免疫球蛋白A腎病(IgAN)患者的蛋白尿。這個藥是針對IgA腎病的病因，通過在腸道回盲部精準緩慢釋放布地奈德，來減少IgA腎病患者循環(huán)中致病性IgA1（Gd-IgA1）產生，從而達到降蛋白、穩(wěn)定腎功能的作用。非IgA腎病的其他腎病類型，比如微小病變、膜性腎病、FSGS等不適用。整體耐受性良好，臨床研究中患者無嚴重感染發(fā)生。它的副作用主要是高血壓、外周水腫、肌肉痙攣和痤瘡，大部分人的副作用可逆且嚴重程度為輕度或中度。該藥是口服，一粒4mg，患者須遵醫(yī)囑用藥。針對腎病患者在臨床試驗中，研究人員對比了耐賦康16mg/天（4粒）和8mg/天（2粒）的效果，兩者對延緩腎功能減退和降尿蛋白都有效，不過，16mg效果更明顯。該藥1療程3個月，臨床試驗中患者用藥總共9個月。腎病患者實際應用中會有個體差異，1療程結束后是繼續(xù)足量用藥、逐漸減量維持或停藥視情況而定，請遵醫(yī)囑。該藥顯著延緩高進展風險IgA腎病的腎小球濾過率下降及尿蛋白下降。在剛公布的III期PartB臨床研究結果顯示：耐賦康9個月治療期結束停藥后，繼續(xù)隨訪15個月，該藥依然可以顯著延緩IgA腎病患者的腎功能衰退。耐賦康組的腎小球濾過率在2年期間平均下降2.47mL/min/1.73m2，而安慰劑組為7.52mL/min/1.73m2，相對來說，減緩腎小球濾過率下降5.05mL/min/1.73m2，延緩＞50%腎功能下降。在臨床試驗的2年觀察期內，耐賦康讓IgA腎病患者血肌酐上漲速度明顯減慢，穩(wěn)定腎功能。尿蛋白方面，觀察至12個月時，耐賦康組的尿蛋白肌酐比自基線平均降低52%。當然，IgA腎病越早干預，獲益相對也會越大。門診時間：周三和周日地址：滄州市人民醫(yī)院本部院區(qū)