導(dǎo)讀 抗抑郁藥治療依從性不佳，不僅復(fù)發(fā)/復(fù)燃比例更高，入院及急診風(fēng)險更高，癥狀更重，對治療應(yīng)答不佳，而且醫(yī)藥費也可能更高，可謂百害而無一利。 眾所周知，抗精神病藥治療依從性差一直是精神分裂癥治療的一大挑戰(zhàn)。事實上，抑郁癥患者對抗抑郁藥治療不依從的情況可能更為嚴(yán)重，且其危害同樣巨大。一項12月25日在線發(fā)表于《情感障礙雜志》的系統(tǒng)綜述中，研究者對抗抑郁藥治療依從性差的臨床及經(jīng)濟后果進行了探討。 研究者系統(tǒng)地回顧了2015年3月31日之前，PubMed、EMBASE、DARE、CINAH、PsycINFO、Cochrane臨床研究中心登記處及Cochrane系統(tǒng)綜述圖書館中針對抗抑郁藥治療不依從及轉(zhuǎn)歸相關(guān)性的研究，所有研究均需有英文全文。研究者使用Newcastle–Ottawa量表，一種評估m(xù)eta分析和/或系統(tǒng)綜述中非隨機研究質(zhì)量的常用工具，對本次文獻回顧所納入的11項研究的質(zhì)量進行了評估。 研究結(jié)果 這11項研究中，有8項報告了臨床轉(zhuǎn)歸，2項報告了經(jīng)濟學(xué)轉(zhuǎn)歸，還有1項同時報告了兩者；治療依從情況多使用藥物占有率（MPR）進行衡量。結(jié)合現(xiàn)有證據(jù)，抗抑郁藥治療不依從的具體后果包括： 臨床轉(zhuǎn)歸 1. 復(fù)發(fā)/復(fù)燃風(fēng)險：不依從者或升高8倍 兩項研究分別針對亞洲人群探討了治療依從性與復(fù)發(fā)/復(fù)燃風(fēng)險的相關(guān)性。2011年，韓國一項納入了117,087名個體的大型回顧性隊列研究顯示，堅持抗抑郁藥治療的患者復(fù)發(fā)及復(fù)燃的風(fēng)險較早期（6個月）停藥患者低一半以上（HR=0.42, CI=0.40–0.44, p＜0.0001）。 2014年的一項香港研究（n=189）則顯示，未持續(xù)接受抗抑郁藥治療者的風(fēng)險為持續(xù)用藥者的8倍以上（OR=8.42, CI=3.30–21.47）。 2. 入院及急診風(fēng)險：次數(shù)增加，時間延長 有三項研究探討了此課題。2011年，美國一項納入8521名受試者的研究顯示，對度洛西汀治療依從的患者入院風(fēng)險較非依從者低14%，至急診就診的風(fēng)險低20%； 2003年，美國另一項回顧性數(shù)據(jù)庫分析研究（n=14,190）顯示，相比于不依從者，依從者的住院及急診就診次數(shù)更少，時長更短（p=0.0037）； 第三項納入了9417名65歲以上個體的回顧性分析顯示，對抗抑郁藥治療依從的老年患者因冠心病而住院的風(fēng)險低26%（HR=0.74,CI=0.60–0.93），但這一效應(yīng)并不存在于年輕抑郁患者中。 3. 癥狀嚴(yán)重度，應(yīng)答及緩解率：不依從者癥狀更重，應(yīng)答及緩解率更低 有三項研究評估了依從性對治療應(yīng)答和緩解率的影響。Akerblad及其合作者于2003和2006年開展的兩項研究結(jié)果相同：治療依從組的應(yīng)答率（MADRS減分≥50%）顯著高于不依從組（p＜0.001）。2006年研究還顯示，治療依從者的緩解率更高，從治療應(yīng)答至復(fù)發(fā)所需平均時間更長，但該研究中的治療依從性與復(fù)發(fā)率無關(guān)。 Warden于2014年開展的研究（n=567）顯示，抗抑郁藥治療不依從與抑郁癥狀改變、應(yīng)答/緩解率無關(guān)；而Sirey等針對一項RCT開展的事后分析則顯示，治療依從者在第6周和第12周隨訪時的HDRS總分更低（p＜0.01）。 經(jīng)濟學(xué)轉(zhuǎn)歸 1. 藥物費用：不依從者反而更費藥錢 2010年，一項針對488名雇員的美國研究顯示，對抗抑郁藥治療不依從者的藥物花費遠(yuǎn)高于依從者（2822美元 vs. 1060美元）； 在調(diào)整混雜因素后，White等發(fā)現(xiàn)，不依從者在抗抑郁藥治療前6個月的藥物花費同樣顯著高于依從者。 2. 診療費用：不依從者同樣更高 此處的診療費用指所有抑郁與非抑郁相關(guān)的診療費、急診費、住院費及其他醫(yī)療相關(guān)費用。三項探討這一課題的研究結(jié)果基本一致：不依從者高于依從者，其中兩項具有統(tǒng)計學(xué)意義。 3. 總醫(yī)療費用：結(jié)果不一 總醫(yī)療費用包括藥物費用及診療費用。三項研究結(jié)果各異，其中一項（n=14,190）不依從者更高，另一項（n=488）依從者更高，第三項（n=22,947）兩組無顯著差異。 4. 住院費用及門診費用：無顯著差異？ 僅有的一項研究顯示，依從者與非依從者的兩部分醫(yī)療費用均無顯著差異。 研究者認(rèn)為，總體而言，本項文獻回顧提示了抗抑郁藥治療不依從對臨床及經(jīng)濟學(xué)轉(zhuǎn)歸的消極影響。事實上，本次回顧所納入的研究質(zhì)量普遍為中至高，這些證據(jù)足以得出因果性的聯(lián)系。上述信息對于醫(yī)師宣教，以及日后開展提高依從性的項目具有指導(dǎo)意義。 轉(zhuǎn)載于醫(yī)脈通

接受精神科藥物治療的患者發(fā)生QTc間期延長的風(fēng)險升高，而多重用藥可能進一步提升風(fēng)險。另外，存在相關(guān)風(fēng)險的藥物與患者個體因素之間可發(fā)生協(xié)同作用，更凸顯了謹(jǐn)慎制定治療方案的重要性。 此前發(fā)表于Psychiatric Time的一篇綜述中，作者全面回顧了精神科藥物對QTc間期的影響。應(yīng)多名熱心讀者的要求，現(xiàn)予以回顧。 病例 患者為一名52歲白人女性，罹患雙相障礙Ⅰ型，接受社區(qū)提供的藥物管理及服藥依從性綜合服務(wù)。該患者每天吸煙一包，有酗酒史；無過敏史及心臟傳導(dǎo)異常史。 最近一次精神科住院治療的入院檢查中，心電圖（ECG）提示患者的QTc間期達到507ms。用藥方案為：氟哌啶醇肌肉注射200mg，每3周1次；雙丙戊酸鈉緩釋片500mg，每日1次；氟伏沙明片50mg，每日1次；羥嗪50mg，每日1次；曲馬多片50mg，每日4次；唑吡坦10mg，每日睡前1次。 該患者接受的是典型的住院患者治療方案?；颊弑救司邆銺Tc間期延長的多個獨立危險因素，包括女性、酗酒史、吸煙習(xí)慣等。雖然上述藥物在單獨使用時均無顯著延長QT間期的作用，但合并用藥升高了風(fēng)險?；€QT間期507ms也是心律失常的高危因素。 雖然藥物治療成功緩解了精神癥狀，但由于基線QT間期顯著延長，MF在住院期間需接受心臟監(jiān)測。 QT間期 精神科藥物，如抗精神病藥及抗抑郁藥，均可引起不同程度的心室復(fù)極延遲。精神科患者共病軀體合并癥及物質(zhì)使用障礙的情況并不少見，常需聯(lián)合用藥，多個危險因素可能同時存在，需要多加小心。 QT間期反映了心室肌從開始除極到復(fù)極的時長（上圖），為QRS波群開始到T波結(jié)束的時間。用藥期間，QT間期延長是心臟傳導(dǎo)阻滯的標(biāo)志，具有特別的意義。由于QT間期受心率影響較大，故常使用校正QT間期（QTc）間期，即心率為60次/分鐘的QT間期。男性與女性的QT間期大致相當(dāng)（男性＜420ms，女性＜430ms）。 QT間期是判斷心臟動作電位的可靠值，可簡便地通過ECG測量。動作電位紊亂是預(yù)測心臟急癥的關(guān)鍵因素，故QTc常用于臨床監(jiān)測。QTc間期延長至超過500ms時存在TdP風(fēng)險，須立即干預(yù)。 另外，JT間期是判斷心室復(fù)極情況的良好指標(biāo)。藥物引起QTc間期延長時延緩了心室復(fù)極，增加了折返性心律失常的風(fēng)險，如尖端扭轉(zhuǎn)型室速（TdP），可在JT間期觀察到。目前研究未報告JT間期值，但包括該值在內(nèi)的未來研究將有助于醫(yī)生判斷TdP風(fēng)險。 藥理學(xué)因素 精神藥物導(dǎo)致QT延長的機制與抑制鉀離子從胞內(nèi)流向胞外有關(guān)。在聯(lián)合用藥時，多種精神藥物抑制了過多鉀離子通道，從而導(dǎo)致復(fù)極性心律失常。hERG基因負(fù)責(zé)編碼鉀離子通道，基因組研究已確定該基因組變異與藥物相關(guān)QTc延長有關(guān)，罕見變異型將提升藥物引發(fā)TdP的風(fēng)險。目前已有三項研究發(fā)現(xiàn)，患者特定的基因型可導(dǎo)致藥物代謝的改變。因此，基因篩查可幫助指導(dǎo)用藥。由于患者個體差異與藥物特性之間廣泛而復(fù)雜的相互作用，選擇精神藥物應(yīng)基于患者個體因素慎重考慮。 用藥時，臨床醫(yī)生應(yīng)評估治療是否恰當(dāng)，以及額外心臟監(jiān)測的必要性，每一患者應(yīng)個體化分析。QTc延長的獨立危險因素包括但不限于：年齡≥65歲、女性、存在心臟疾病或異常、電解質(zhì)紊亂、并發(fā)精神障礙、血藥濃度過高等。合并癥如物質(zhì)濫用（包括酒精）對QT間期延長有協(xié)同作用，可能會增加心臟急癥發(fā)生的風(fēng)險。 抗抑郁藥 TCAs 三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）可阻斷鈉、氯及鉀離子通道，通過增寬QRS引起QTc延長。 ▲ 阿米替林、多慮平、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林均可引起QT間期延長。 ▲ 馬普替林導(dǎo)致QTc延長最為顯著，長達17ms。 ▲ 氯丙咪嗪引起QTc延長的效應(yīng)較輕微。 以上藥物均可誘發(fā)TdP?？紤]到此類藥物潛在的心血管不良事件風(fēng)險，三環(huán)類抗抑郁藥禁用于有心血管合并癥的患者。 SSRIs SSRIs的應(yīng)用較TCAs更為普遍。SSRIs帶來的風(fēng)險呈劑量依賴性，超治療劑量使用或可引發(fā)QTc延長。 ▲ 西酞普蘭由于其降解活性產(chǎn)物二去甲基西酞普蘭對CYP2D6的毒性效應(yīng)而廣受爭議。目前FDA建議，西酞普蘭每日最高劑量為40mg，此劑量可能過于保守。目前針對單用西酞普蘭是否為QTc延長高危因素的研究結(jié)果并不一致。 ▲ FDA對西酞普蘭的劑量限制并未擴展至艾司西酞普蘭，該藥與舍曲林分別可延長QT間期7ms和3ms。 ▲ 當(dāng)患者存在獨立危險因素時，氟西汀導(dǎo)致QT間期延長的風(fēng)險較高，但并未觀察到該藥與QTc延長直接相關(guān)。 ▲ 尚未發(fā)現(xiàn)帕羅西汀與QTc延長有關(guān)。 ▲ 有趣的是，氟伏沙明可導(dǎo)致QTc縮短5ms。 其他 ▲ 維拉佐酮是一種5-HT激動/拮抗劑。目前尚未發(fā)現(xiàn)其與心電圖異常有關(guān)；然而，該藥對細(xì)胞色素P450的強抑制作用可能導(dǎo)致血藥濃度高于治療劑量。 ▲ 尚未發(fā)現(xiàn)去甲文拉法辛可引起顯著的QT延長，但尚需開展進一步研究，以探討該藥與其他抗精神病藥聯(lián)用時的安全性及有效性。 ▲ 尚未發(fā)現(xiàn)度洛西汀與QTc延長有關(guān)。由于潛在的心臟毒性（cardiotoxicity），文拉法辛應(yīng)避免用于心血管疾病患者。 ▲ 尚未發(fā)現(xiàn)新型藥物如左旋米那普侖及米那普侖對心臟復(fù)極有顯著影響。由于證據(jù)有限，仍需進一步研究支持。 ▲ 尚未發(fā)現(xiàn)安非他酮與QTc延長有關(guān)。 ▲ 米氮平可引起QTc延長約3ms，超劑量使用時上述效應(yīng)更為顯著。 ▲ 曲唑酮具有輕微的QTc延長作用，在超劑量時較為明顯。 抗精神病藥 經(jīng)典抗精神病藥 ▲ 吩噻嗪類藥：與其他抗精神病藥相比，潛在致心律失常風(fēng)險更高，更易誘發(fā)TdP。其中，硫利達嗪致QT延長的風(fēng)險最高。使用該類藥時應(yīng)仔細(xì)評估現(xiàn)有的危險因素。低效價抗精神病藥（如氯丙嗪）對QT間期延長的作用呈劑量依賴性（僅在高劑量時可能誘發(fā)TdP）。使用硫利達嗪及氯丙嗪時建議監(jiān)測QT間期。 ▲ 高效價抗精神病藥：如氟哌啶醇，靜脈注射時QTc延長風(fēng)險尤高。其他高效價抗精神病藥如匹莫齊特及氟奮乃靜均可引起QTc顯著延長。丁酰苯類藥氟哌利多也可引起QTc延長，在與其他已知可引起QTc延長的藥物聯(lián)合使用時，更應(yīng)密切關(guān)注。另外，匹莫齊特及氟哌利多可誘發(fā)TdP。 ▲ 老年患者使用任何藥物時均存在QTc延長風(fēng)險。無論使用何種藥物，這一群體均應(yīng)接受QT間期的監(jiān)測。 非典型抗精神病藥 非典型抗精神病藥引起QTc延長的潛在風(fēng)險較低，但風(fēng)險仍然存在。 ▲ 齊拉西酮可導(dǎo)致顯著的QTc延長，長期使用或引起QTc延長達20ms。該藥引起復(fù)極時間延長的作用呈劑量相關(guān)性。 ▲ 奧氮平及利培酮即便是在單獨或低劑量使用時（奧氮平＜20mg，利培酮＜4mg），也可能引起輕微QTc延長。 ▲ 魯拉西酮引起QTc延長的潛在風(fēng)險與奧氮平相仿，但試驗樣本量較小，仍需進一步研究支持。 ▲ 喹硫平可引起QTc延長并導(dǎo)致TdP。 ▲ 阿塞那平單獨治療時不會引起QTc延長超過500ms，然而與喹硫平同時使用時則可能造成QT間期延長。 ▲ 奧氮平、利培酮及喹硫平引起QTc延長的風(fēng)險均低于硫利達嗪。 ▲ 已有數(shù)據(jù)顯示，伊潘立酮及帕利哌酮導(dǎo)致QT間期延長的風(fēng)險同樣不容忽視。研究報告稱，伊潘立酮治療可能造成約9ms的QTc延長，而與帕羅西汀聯(lián)合使用時延長可達15.4ms。聯(lián)用時，帕羅西汀及酮康唑等對CYP2D6及CYP3A4的強抑制作用可顯著升高伊潘立酮或帕利哌酮的血藥濃度，進而引發(fā)QT間期延長。 ▲ 由于存在致心肌炎及心肌病的心血管不良事件風(fēng)險，氯氮平在治療中須謹(jǐn)慎使用。鑒于其延長QT間期的效應(yīng)呈劑量依賴性，進而與引發(fā)TdP有關(guān)，在治療中常被作為最后選擇。 生活方式因素 物質(zhì)使用障礙 ▲ 相比于單獨使用酒精或可卡因，兩者同時使用可產(chǎn)生可卡乙堿，進而導(dǎo)致協(xié)同的心臟毒性。醫(yī)生在開藥時應(yīng)了解這些可能加劇心血管風(fēng)險的因素。 ▲ 已證實，慢性攝入酒精可引起心臟損傷。 ▲ 酒精代謝產(chǎn)物毒性物質(zhì)乙醛可使自主神經(jīng)系統(tǒng)受損，引發(fā)QT間期延長。 ▲ 酒精依賴患者的電解質(zhì)紊亂可引發(fā)QTc延長，進而導(dǎo)致心律失常。 ▲ 酒精與TCAs存在相互作用，急性攝入酒精會抑制TCAs代謝，升高血藥濃度，進而引發(fā)藥物過量。 ▲ 肝功能受損時，由于代謝活動降低，可能升高不良事件的風(fēng)險。 ▲ 使用抗精神病藥物時，應(yīng)考慮酒精對QTc延長的影響。 煙草 精神病患者吸煙比例較高，應(yīng)提倡戒煙。煙草煙霧的成分是QTc延長的獨立危險因素，可能升高心血管不良事件的風(fēng)險。尼古丁具有潛在改變細(xì)胞色素P450代謝的風(fēng)險，從而延長QT間期（此作用尚未于人類模型中證實）。 轉(zhuǎn)載于醫(yī)脈通