警惕人體內"不定時炸彈"---腹主動脈瘤一、概述腹主動脈瘤是指腹主動脈呈瘤樣擴張，通常直徑增大50%以上定義為腹主動脈瘤。該病主要發(fā)生于60歲以上的老年人，年輕人也偶爾可見，男女之比為10：3。常伴有高血壓病和心臟疾病。腹主動脈瘤是一種因動脈血管壁退化變性而導致的動脈擴張性疾病，而非通常意義上的“腫瘤”，然而它對人體健康的威脅卻絕不亞于任何一種惡性腫瘤。世界著名物理學家愛因斯坦及我國著名地質學家李四光均因腹主動脈瘤破裂而死亡。二、腹主動脈瘤的危害和發(fā)病率？腹主動脈瘤一旦發(fā)生破裂，高速、高壓的動脈血立即噴射入腹腔，在數(shù)分鐘內患者失血可達數(shù)千毫升，隨即出現(xiàn)休克、大出血而死亡。只要破裂口出現(xiàn)在腹腔內，任何搶救和輸血都是徒勞，所以，臨床醫(yī)生把這種兇險的疾病戲稱為“不定時炸彈”。近年來，全球腹主動脈瘤的發(fā)病率呈上升趨勢。在美國，腹主動脈瘤的發(fā)病率比30年前上升了7倍,每年有約15000人因此而死亡，占疾病死因的第13位。在我國，隨著人民生活水平的不斷提高和人口老齡化，腹主動脈瘤的發(fā)生率呈逐年上升趨勢。三、病因腹主動脈瘤的發(fā)生主要與動脈粥樣硬化有關，其他少見病因包括動脈中層囊性變性、梅毒、先天性發(fā)育不良、創(chuàng)傷、感染、結締組織病等。腹主動脈瘤的常見致病危險因素包括：吸煙、高血壓、高齡、男性等。四、臨床表現(xiàn)多數(shù)患者無癥狀，常因其他原因查體而偶然發(fā)現(xiàn)。典型的腹主動脈瘤是一個向側面和前后搏動的膨脹性腫塊，半數(shù)患者伴有血管雜音。少數(shù)患者有壓迫癥狀，以上腹部飽脹不適為常見。癥狀性腹主動脈瘤多提示需要手術治療，其癥狀主要包括：1.疼痛：為破裂前的常見癥狀，多位于臍周及中上腹部。動脈瘤侵犯腰椎時，可有腰骶部疼痛，若近期出現(xiàn)腹部或腰部劇烈疼痛，常預示瘤體瀕臨破裂。2.破裂：急性破裂的患者表現(xiàn)為突發(fā)腰背部劇烈疼痛，伴有休克表現(xiàn)，甚至在入院前即死亡。3.其他嚴重并發(fā)癥：瘤內偶可形成急性血栓，血栓脫落可造成下肢動脈栓塞。十二指腸受壓可發(fā)生腸梗阻，下腔靜脈受壓阻塞可引起周圍水腫。五、如何早期發(fā)現(xiàn)和診斷臨床上用于檢查血管的方法很多，如超聲、CT、核磁共振、動脈造影等。其中，血管彩超憑借其無創(chuàng)、價廉、操作簡便等優(yōu)勢，已成為目前篩查腹主動脈瘤的重要手段。它不但能迅速發(fā)現(xiàn)主動脈瘤，而且還能提供許多重要的瘤體信息，如動脈瘤的直徑、長度、硬化斑塊大小和血栓情況等。根據(jù)病史及腹部臍周或中上腹捫及膨脹性搏動的腫塊，有時有輕壓痛，可同時伴有下肢急性或慢性缺血癥狀，一些患者可以聽到腹部血管雜音及震顫等，即可懷疑腹主動脈瘤。進一步行彩色超聲檢查、CTA或MRA檢查，即可確立診斷。CTA可作為腹主動脈瘤初次明確診斷的手段。六、如何治療手術治療為主要治療方式，但隨著腔內治療材料和技術的進步越來越多的腹主動脈瘤傾向于腔內治療。1、一般治療：避免做增加腹壓的動作，如用力解大便、大聲呼喊或唱歌、劇烈咳嗽、打噴嚏等，避免劇烈活動，宜食低鹽、低脂、軟食易消化食物。2、藥物治療：嚴格控制血壓，根據(jù)病情可同時加入降血脂、β阻滯劑、抗血小板藥物等，免疫性疾病引起動脈瘤需服用相關藥物控制炎癥反應，可在一定程度上控制動脈瘤直徑的增加。3、手術治療：腹主動脈瘤切除、人工血管置換術，目前仍是治療此病的經典術式。手術適應證包括：（1）腹主動脈瘤的直徑大于或等于5.5cm者。（2）隨訪過程中其直徑每年增加超過1cm者。（3）有癥狀的腹主動脈瘤。4、腔內治療：腹主動脈瘤腔內修復術（EVAR）是治療腹主動脈瘤的微創(chuàng)手術方式，其手術適應證和禁忌證基本與開放手術相同，其特點是創(chuàng)傷小，避免了傳統(tǒng)手術所帶來的巨大創(chuàng)傷和痛苦，降低了病人心、肺等重要臟器并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率，尤其對于一些有嚴重合并癥、預期不能耐受傳統(tǒng)開腹手術或手術后可能出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥的高危病例提供了治療的機會。對于某些累及內臟動脈而不適合行腔內治療，且合并其他嚴重疾病不能行開放手術治療的患者，可應用聯(lián)合開放手術和腔內修復術的雜交技術來治療。七、如何預防？1.低鹽、低脂飲食，多食新鮮蔬菜水果，預防動脈粥樣硬化的發(fā)生。控制肥胖、高血脂，積極治療高血壓和糖尿病。2.戒煙戒酒，以降低其有害物質對血管壁的損傷。3.保持充足睡眠、情緒穩(wěn)定、心情舒暢，避免過度緊張、情緒激動。4.一旦確診,應嚴格控制血壓，避免外傷，避免用力排便和劇烈咳嗽等增加腹壓的活動，密切觀察有無腹痛。

4、彈力襪的保養(yǎng)按照正確的方法穿著彈力襪并且洗滌彈力襪時應使用中性洗滌劑在溫水中水洗，不要擰干，處于陰涼處風干；同時應該勤剪指甲，避免劃傷襪子。5、有關彈力襪的其他問題1）穿彈力襪能否治愈靜脈曲張？循序減壓彈力襪做為靜脈曲張的治療手段之一已經在世界各國包括國內的各大醫(yī)院的血管外科被廣泛應用，靜脈曲張是一種不可逆轉的疾病，到目前為止還沒有能夠徹底根治的方法，包括手術治療，靜脈曲張手術后半年到一年也要穿用彈力襪，消除術后下肢腫脹,鞏固手術效果，防止復發(fā)。2）彈力襪穿多長時間見效？彈力襪穿上后應該立即感覺腿部有舒適感并給腿部一個向上的助力，不是勒的感覺，每天早上起床下地前穿上，晚上睡覺時脫下來，每天堅持穿至少8小時以上，下肢不會像平時那樣容易酸漲、乏力、麻木、腫痛，對于下肢長期腫脹的患者，穿用一個多月后，腿部腫脹會逐漸消失，對于潰瘍患者，穿用2個多月后直徑小于一公分的潰瘍會逐漸愈合，堅持穿用，可以逐漸平復凸出的靜脈，使變黑變硬的皮膚逐漸轉好。隨著靜脈曲張癥狀的減輕，可以逐漸減少穿用的時間和頻率。3）只有一條腿有癥狀，穿一只還是穿一雙？建議穿一雙，這樣兩條腿感受相同，對另一條腿也有積極的保健預防作用，也可以兩只襪子輪換穿在一條腿上，因為彈力襪需要手洗陰干，不能烤曬，兩只輪換穿方便換洗，延長使用壽命。4）如何選擇適合的彈力襪壓力和長度？首先根據(jù)穿者的腿部癥狀選擇合適的壓力，根據(jù)靜脈曲張的部位選擇彈力襪長度，量一下腿部尺寸，腳踝（腳脖子最細處）周長，小腿肚最粗的周長，大腿最大周長，以確定合適的號碼。5）彈力襪薄厚如何區(qū)分？彈力襪有薄型及普通型兩個厚度的，薄型以夏天為主，春夏秋冬都可以穿，舒適型的比薄型略厚以冬天為主，相同壓力的無論薄厚效果一樣。6）一雙彈力襪可以使用多久？彈力襪按照說明書的方法穿用和洗滌,彈性一般可以保持一年多，之后的壓力不像初期那么大就需要更換了。彈力襪需要手洗陰干，不能烤曬，至少應該備有兩雙醫(yī)用循序減壓彈力襪，以便替換使用,同時可以延長彈力襪的使用壽命。7）護小腿和中統(tǒng)襪的區(qū)別是什么？護小腿穿上后的長度是20多公分，可以覆蓋小腿中間的一部分，一般是靜脈曲張患者劇烈運動時保護下肢靜脈的，運動時使用比較方便。中統(tǒng)彈力襪的腳踝處壓力是最大的，連襪的可以更好的幫助下肢靜脈血回流。8）下肢靜脈曲張手術后為什么要穿用循序減壓彈力襪？下肢靜脈曲張手術后穿用循序減壓彈力襪，可防止剝脫部位及切口處的出血，減少靜脈血淤滯，應該堅持穿半年左右，況且不能久站久坐，這樣才能鞏固手術效果。因為靜脈曲張做手術治療是一個破壞性治療，大隱靜脈剝脫術，畢竟是把人體下肢回流的一部分靜脈去除掉了，相應來說深層靜脈的負擔隨之加重，靜脈曲張手術后，醫(yī)生會給患者纏彈力繃帶，拆了繃帶后就使用彈力襪，使用循序減壓彈力襪可以幫助下肢靜脈血回流，消除術后下肢腫脹，防止復發(fā)。靜脈曲張術后要使用二級壓力的長統(tǒng)彈力襪。9）下肢深靜脈血栓容栓治療后為什么要穿用循序減壓彈力襪？下肢深靜脈是下肢靜脈血的主要回流渠道，只有小部分的靜脈血通過淺表靜脈回流，如果深靜脈形成血栓了，下肢深靜脈血的回流受阻，大部分的靜脈血要靠淺靜脈來代償，會導致淺靜脈向外擴張。深靜脈血栓溶栓治療后的恢復期，要穿用循序減壓彈力襪，以外部壓力來抵消因為深靜脈堵塞所導致的靜脈壓力增高，促進靜脈血回流，改善局部皮膚營養(yǎng)不良，減輕水腫，還可以使病人在急性期過后早期下床活動，下地活動本身又有預防下肢深靜脈血栓再形成地效果。部分深靜脈血栓容栓治療后的患者由于溶栓不徹底或者其他原因會有各種綜合癥狀，要長期堅持穿用。10）為什么彈力減壓襪可以治療下肢靜脈曲張？正常人的下肢靜脈壓力自上而下是逐漸增加的，理想的彈力襪應自下而上地對下肢產生循序遞減的壓力，起到支持下肢靜脈并促使下肢靜脈血液回流，以利于有效地緩解或改善下肢靜脈和靜脈瓣膜所承受的壓力，使靜脈功能不全的臨床癥狀得到明顯的改善。穿用循序減壓彈力襪是治療下肢靜脈疾病和淋巴水腫的有效措施之一。對下肢靜脈曲張、下肢深靜脈瓣膜功能不全、下肢深靜脈血栓形成及下肢深靜脈血栓形成后綜合癥及淋巴水腫等疾病都有較好的治療效果。

華法林抗凝治療中國專家共識來源：中華內科雜志日期：2013-01-12 由中華醫(yī)學會心血管病學分會、中國老年學學會心腦血管病專業(yè)委員會共同制定的《華法林抗凝治療的中國專家共識》于近日發(fā)布在2013年52卷第1期《中華內科雜志》上。詳細內容見下： 血栓栓塞性疾病的長期抗凝治療一直是臨床中的重要問題。盡管新型抗凝藥物研發(fā)取得了重要的進展，并已經或即將上市，但是華法林作為最古老的口服抗凝藥物仍然是需要長期抗凝治療患者的最常用藥物，包括靜脈血栓栓塞性疾病（VTE）的一級和二級預防、心房顫動血栓栓塞的預防、瓣膜病、人工瓣膜置換術和心腔內血栓形成等。[1]華法林在上述領域積累了大量的臨床證據(jù)，目前全球有數(shù)百萬患者在使用華法林。非瓣膜病心房顫動研究薈萃分析顯示[2]，華法林可使卒中的相對危險度降低64％，全因死亡率顯著降低26％。但是，華法林在中國的使用率非常低，在房顫患者中不超過10％。[3]導致華法林在臨床中治療率較低的原因包括：治療窗窄、劑量變異性大、與其他藥物及食物相互作用、需要實驗室監(jiān)測等。但是，更重要的原因是臨床醫(yī)生往往高估了華法林的出血危險，而對華法林抗凝作用的重要性認識不足。由于特殊的藥理特性使得華法林的使用具有很多特殊性。國內臨床醫(yī)生對于如何應用華法林存在很多顧慮和誤區(qū)，例如，如何選擇適應證、平衡獲益和風險、劑量的選擇與調整、INR異常升高的處理、如何處理與抗血小板聯(lián)合使用以及圍手術期的處理等實際問題。為此，中華醫(yī)學會心血管病分會組織制訂了華法林臨床應用的專家共識，以推廣和規(guī)范華法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致殘率。 1華法林的藥理作用機制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需經過γ－羧化后才能具有生物活性，而這一過程需要維生素K參與。華法林是一種雙香豆素衍生物，通過抑制維生素K及其2,3－環(huán)氧化物（維生素K環(huán)氧化物）的相互轉化而發(fā)揮抗凝作用（圖1）。[1]羧基化能夠促進凝血因子結合到磷脂表面，進而加速血液凝固。此外，華法林還因可抑制抗凝蛋白調節(jié)素C和S的羧化作用而具促凝血作用。華法林的抗凝作用能被維生素K1拮抗。香豆素類藥物還可以干擾在骨組織中合成的谷氨酸殘基的羧化作用，可能導致孕期服用華法林的胎兒骨質異常。 圖1.華法林的作用機制及代謝酶。華法林S異構體抑制維生素K氧化還原酶（VKOR），華法林S異構體主要通過CYP2C9代謝。 2華法林的藥物動力學及藥代學 華法林是兩種不同活性的消旋異構體R和S型異構體的混合物（圖1）。華法林經胃腸道迅速吸收，生物利用度高，口服90分鐘后血藥濃度達峰值，半衰期36-42小時，在血液循環(huán)中與血漿蛋白結合（主要是白蛋白），在肝臟中兩種異構體通過不同途徑代謝。華法林的量效關系受遺傳和環(huán)境因素影響。 2.1遺傳因素 達到同一INR水平，白種人和中國人對華法林的耐受劑量明顯不同，主要遺傳因素包括：（1）華法林相關的藥物基因多態(tài)性。國內外均有大量研究發(fā)現(xiàn)編碼細胞色素P4502C9和VKORC1某些位點的多態(tài)性可導致對華法林的需求量減少，[4,5]還可能與副作用增加有關。2）華法林的先天性抵抗，先天性華法林抵抗的病人需要高出平均5-20倍的劑量才能達到抗凝療效，可能與華法林對肝臟受體的親和力改變有關。（3）凝血因子的基因突變。 2.2環(huán)境因素 藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)均可改變華法林的藥物動力學。因此，服用華法林的患者在加用或停用任何藥物包括中藥時應加強監(jiān)測INR。S-華法林異構體比R-華法林異構體的抗凝效率高5倍，因此干擾S-華法林異構體代謝的因素更為重要。保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶抑制S-華法林異構體代謝，均可明顯增強華法林對PT的作用。而西咪替丁和奧美拉唑抑制R-華法林異構體的清除，僅輕度增強華法林對PT的作用。胺碘酮是R和S兩種華法林異構體代謝清除的強抑制劑，可以增強華法林的抗凝作用。增強肝臟對華法林清除的藥物如巴比妥、利福平、卡馬西平可抑制其抗凝作用。長期飲酒可增加華法林清除，但是飲用大量葡萄酒卻幾乎對患者的PT不產生影響。與華法林相互作用的常見藥物和食物見附表1。[6]飲食中攝入的維生素Ｋ是長期服用華法林患者的主要影響因素之一，應建議患者保持較為穩(wěn)定的維生素Ｋ攝入，發(fā)生明顯變化時應該加強監(jiān)測。 服用華法林的患者，應避免與非甾體抗炎類藥物同時服用，包括環(huán)氧合酶—2選擇性非甾體抗炎類藥物和某些抗生素。避免與抗血小板藥物同時服用，除非獲益大于出血危險，如急性冠脈綜合征患者或近期置入支架的患者。 可以影響華法林作用的疾病包括：長期腹瀉或嘔吐、乏氧狀態(tài)、化療、發(fā)熱和甲狀腺功能亢進等。最重要的是肝功能異常，慢性腎功能不全時華法林的劑量需求也會降低。 3華法林的劑量和監(jiān)測 華法林的有效性和安全性同其抗凝效應密切相關，而劑量-效應關系在不同個體有很大差異，因此必須密切監(jiān)測防止過量或劑量不足。凝血酶原時間（prothrombintime,PT）反映凝血酶原、因子VII、因子X的抑制程度。在華法林治療最初幾天內，PT主要反映半衰期為6小時的凝血因子VII的減少。隨后，PT主要反映凝血因子X和因子II的減少。華法林抗凝強度的評價采用國際標準化比值（INR），INR是不同實驗室測定的PT經過ISI校正后計算得到的。因此，不同實驗室測定的INR可以比較。 3.1抗凝強度 華法林最佳的抗凝強度為INR2.0-3.0，此時出血和血栓栓塞的危險均最低。不建議低強度INR<2.0的抗凝治療。在VTE和心房顫動患者進行的低強度抗凝與標準強度抗凝比較的臨床隨機對照研究很少。大規(guī)模的病例對照研究提示INR<2.0時房顫并發(fā)卒中的危險明顯增加。本文中除特殊說明，華法林的強度均為INR目標范圍2.0-3.0。 3.2初始劑量 隨華法林劑量不同大約口服2～7天后出現(xiàn)抗凝作用。美國胸科醫(yī)師學會抗栓治療指南第9版（ACCP9）建議[7]，對于較為健康的門診患者，華法林初始劑量10mg，兩天后根據(jù)INR調整劑量，主要來源于VTE的治療研究。與西方人比較，亞洲人華法林肝臟代謝酶存在較大差異，中國人的平均華法林劑量低于西方人。中國人心房顫動的抗栓研究中華法林的維持劑量大約在3mg。[8] 3.2.1為了減少過度抗凝的情況，通常不建議給予負荷劑量。治療不緊急（如慢性心房顫動）而在門診用藥時，由于院外監(jiān)測不方便，為保證安全性，也不建議給負荷劑量。 3.2.2建議中國人的初始劑量為1～3mg（國內華法林主要的劑型為2.5mg和3mg），可在2～4周達到目標范圍。 3.2.3某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風險患者，初始劑量可適當降低。 3.2.4如果需要快速抗凝，例如VTE急性期治療，給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應用5天以上，即在給予肝素的第一天或第二天即給予華法林，并調整劑量，當INR達到目標范圍并持續(xù)2天以上時，停用普通肝素或低分子肝素。 國內外已經將測定華法林劑量有關的基因突變商品化，主要是P4502C9和VKORC1。美國FDA也于2008年對華法林的說明書進行了更新，建議可通過基因多態(tài)性檢測來幫助進行初始劑量的選擇?；蚨鄳B(tài)性只能解釋30-60％的華法林個體差異，[9]還需綜合考慮患者的體表面積、肝腎功能和合并用藥等因素來選擇合適的劑量。目前，國外指南還不推薦對所有服用華法林的患者常規(guī)進行基因檢測來決定劑量。如有條件，基因型測定將有助于華法利劑量的調整。 3.3劑量調整 3.3.1治療過程中劑量調整應謹慎，頻繁調整劑量會使INR波動。 3.3.2如果INR連續(xù)測得結果位于目標范圍之外再開始調整劑量，一次升高或降低可以不急于改變劑量而尋找原。 3.3.3華法林劑量調整幅度較小時，可以采用計算每周劑量，比調整每日劑量更為精確。 3.3.4INR如超過目標范圍，可升高或降低原劑量的5-20％，調整劑量后注意加強監(jiān)測。 3.3.5如INR一直穩(wěn)定，偶爾波動且幅度不超過INR目標范圍上下0.5，可不必調整劑量，酌情復查INR，可數(shù)天或1-2周。 3.4監(jiān)測頻率 治療監(jiān)測的頻率應該根據(jù)患者的出血風險和醫(yī)療條件。 3.4.1住院患者口服華法林2-3天后開始每日或隔日監(jiān)測INR，直到INR達到治療目標并維持至少兩天。此后，根據(jù)INR結果的穩(wěn)定性數(shù)天支1周監(jiān)測1次，根據(jù)情況可延長，出院后可每4周監(jiān)測1次。 3.4.2門診患者劑量穩(wěn)定前應數(shù)天至每周監(jiān)測一次，當INR穩(wěn)定后，可以每4周監(jiān)測一次。如果需調整劑量，應重復前面所述的監(jiān)測頻率直到劑量再次穩(wěn)定。 由于老年患者華法林清除減少，合并其他疾病或合并用藥較多，應加強監(jiān)測。長期服用華法林患者INR的監(jiān)測頻率受患者依從性、合并疾病、合并用藥藥物、飲食調整等因素影響。服用華法林INR穩(wěn)定的患者最長可以3個月監(jiān)測一次INR。[10] 3.5INR異常和/或出血時的處理 INR升高超過治療范圍，根據(jù)升高程度及患者出血危險采取不同的方法（表1）。服用華法林出現(xiàn)輕微出血而INR在目標范圍內時，不必立即停藥或減量，應尋找原因并加強監(jiān)測?；颊呷舫霈F(xiàn)與華法林相關的嚴重出血，首先應該立即停藥，輸凝血酶原復合物迅速逆轉抗凝，還需要靜脈注射維生素K15~10mg。 當患者發(fā)生出血并發(fā)癥，但同時又需要抗凝治療來預防栓塞（如機械性心臟瓣膜或有心房顫動及其它危險因素的患者）時，長期治療非常困難?？梢钥紤]以下兩種方法：（1）找出并治療出血的原因；（2）是否可以降低抗凝強度。如果能夠找到可逆性的出血原因，可采取多種方法來治療導致出血的病因（如積極的抗?jié)冎委煟?，或者在合適的患者改用抗血小板藥物。 3.6不良反應 3.6.1出血 抗凝治療可增加患者出血性并發(fā)癥風險，因此在治療前以及治療過程中應注意對患者出血風險進行評估，并確定相應的治療方案。華法林導致出血事件的發(fā)生率因不同治療人群而不同。例如，在非瓣膜病心房顫動患者的前瞻性臨床研究中，華法林目標為INR2-3時嚴重出血的發(fā)生率為每年1.40％至3.40％，顱內出血的發(fā)生率為0.4％-0.8％。[11]出血可以表現(xiàn)為輕微出血和嚴重出血，輕微出血包括鼻出血、牙齦出血、皮膚粘膜瘀斑、月經過多等；嚴重出血可表現(xiàn)為肉眼血尿、消化道出血，最嚴重的可發(fā)生顱內出血。ATRIA注冊研究中，房顫患者服用華法林顱內出血的年發(fā)生率為0.58％，未抗凝治療的患者為0.32％。 服用華法林患者的出血風險與抗凝強度有關，還與患者是否為初始用藥還是長期抗凝和是否監(jiān)測凝血有關。此外，與患者相關的最重要的出血危險因素為出血病史、年齡、腫瘤、肝臟和腎臟功能不全、卒中、酗酒、合并用藥尤其是抗血小板藥物。目前有多種評估方法應用于臨床，其中HAS-BLED評分系統(tǒng)被推薦用于房顫患者。評分為0~2分者屬于出血低風險患者，評分≥3分時提示患者出血風險增高。[12] 值得注意的是，出血風險增高者發(fā)生血栓栓塞事件的風險往往也增高，這些患者接受抗凝治療的獲益可能更大。因此，只要患者具備抗凝治療適應證仍應進行抗凝藥物治療，而不應將出血危險因素視為抗凝治療禁忌證。對于此類患者應注意篩查并糾正增加出血風險的可逆性因素，并需加強監(jiān)測。服用華法林的患者，應該定期綜合評估血栓栓塞的風險和出血風險。 3.6.2非出血不良反應 除了出血外，華法林還有罕見的不良反應：急性血栓形成，包括皮膚壞死和肢體壞疽。通常在用藥的第3-8天出現(xiàn)，可能與蛋白c和蛋白S缺乏有關。此外華法林還能干擾骨蛋白的合成，導致骨質疏松和血管鈣化。 4抗凝治療的管理 雖然華法林有很多局限性，劑量調整和監(jiān)測都比較繁瑣，但通過專業(yè)門診對病人隨訪和教育并進行系統(tǒng)化管理能夠明顯增強患者的依從性和用藥的安全性。因此，建議在有條件的醫(yī)院建立專業(yè)門診，加強對長期服用抗凝治療患者的抗凝管理。按要求監(jiān)測INR是保障患者安全有效抗凝治療的重要措施。目前我國患者的INR檢測主要在醫(yī)院中心實驗室完成，因流程較為復雜、等候時間較長、需使用靜脈血標本，在一定程度上影響了患者的依從性。我國已開始引進INR即時檢測技術（point-of-caretest,POCT），只需一滴指血，可即時報告檢測結果，大大簡化了抗凝治療的檢測流程，為INR的門診、急診快速檢測以及患者家庭監(jiān)測提供了便利。臨床研究顯示，與每月進行一次中心實驗室的檢測相比，服用華法林的患者應用POCT進行家庭自我監(jiān)測至少同樣安全、有效。[13]應該對患者進行系統(tǒng)的管理，將患者教育、系統(tǒng)INR監(jiān)測、隨訪和與患者良好的溝通融合起來。 5華法林的臨床應用 5.1預防和治療靜脈血栓栓塞癥 預防深靜脈血栓形成和肺血栓栓塞癥的預防一般均采用起效快、半衰期短的靜脈或皮下注射抗凝藥物，便于圍術期應用，但有些情況需要長期預防性治療時可以考慮用華法林與肝素或低分子肝素重疊后長期替代。例如，骨科關節(jié)置換術后患者需延長預防，脊髓損傷后康復階段的患者，長期使用口服華法林抗凝應該至少延長到損傷1周后。 深靜脈血栓形成和肺栓塞患者急性期治療應采用靜脈抗凝藥物，包括普通肝素、低分子肝素或璜達肝癸鈉，并于第2天開始給予華法林重疊使用，直至INR達到目標值并穩(wěn)定2天以上。長期治療的時間取決于出血危險和靜脈血栓栓塞復發(fā)的風險。 通常VTE患者急性期后華法林抗凝至少要3個月，如果靜脈血栓栓塞癥的原因不清楚或者危險因素不能消除，則應該考慮長期抗凝治療。所有長期抗凝治療的患者都應該定期（每年）再評估血栓和出血危險。 5.1.1如果VTE的發(fā)生為外科手術或一過性因素所致，推薦抗凝3個月。 5.1.2首次發(fā)生的VTE，如果出血危險高，也建議抗凝治療3個月。 5.1.3復發(fā)的VTE，出血危險高的患者，應該抗凝治療3個月；出血危險不高，應該長期抗凝。 5.1.4首次發(fā)生的沒有原因的VTE，出血危險不高，應長期抗凝。 5.1.5VTE合并活動性腫瘤的患者，出血危險不高，應長期抗凝。 5.1.6有血栓形成傾向和復發(fā)的患者抗凝治療時間也應該延長，例如原發(fā)的近端靜脈血栓形成，惡性腫瘤合并血栓或具有易栓傾向的患者，如因子5Leiden基因型為純合子、抗磷脂抗體綜合征、抗凝血酶3蛋白c或蛋白S缺乏。 5.1.7所有慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTPH)患者，應華法林終生治療。 5.2心臟瓣膜病 心臟瓣膜病合并下列情況時應給予華法林抗凝： 5.2.1風濕性二尖瓣病合并竇性心律的患者，如左心房大于55mm或已經發(fā)現(xiàn)左心房血栓的患者； 5.2.2風濕性二尖瓣病合并心房顫動的患者或發(fā)生過栓塞的患者。 5.2.3原因不明的卒中合并卵圓口未閉或房間隔膜部瘤，如服用阿司匹林卒中復發(fā)的患者。 5.2.4植入人工生物瓣膜的患者，二尖瓣尖瓣置換術后建議服用華法林3個月。 5.2.5植入人工機械瓣膜的患者，根據(jù)不同類型的人工瓣膜以及伴隨血栓栓塞的危險來進行抗凝。主動脈瓣置換術后INR目標為2.0－3.0，而二尖瓣置換術后建議INR目標為2.5－3.5，植入兩個瓣膜的患者，建議INR目標為2.5－3.5。 5.2.6植入人工瓣膜發(fā)生感染性心內膜炎的患者，應該首先停用華法林，隨后評估患者是否需要進行外科手術干預以及是否有中樞神經系統(tǒng)受累的癥狀，確認患者病情穩(wěn)定、無禁忌癥和神經系統(tǒng)并發(fā)癥后，可以重新開始華法林治療。 5.3非瓣膜病心房顫動 合理的抗凝治療是預防房顫患者血栓栓塞事件的有效措施，但與此同時亦將增加出血性并發(fā)癥的風險。因此，在確定患者是否適于進行抗凝治療前應評估其獲益風險比，當預防血栓栓塞事件的獲益超過出血性并發(fā)癥的風險時方可啟動抗凝治療。 非瓣膜病房顫患者發(fā)生缺血性卒中的風險與其基線特征密切相關，根據(jù)基線特征對患者進行危險分層是制定正確的抗凝治療策略的基礎[7]。目前CHADS2評分系統(tǒng)是臨床應用最為廣泛的評估工具。隨著CHADS2評分的增高，非瓣膜病房顫患者未來發(fā)生缺血性卒中的風險逐漸增高。若無禁忌證，所有CHADS2評分≥2分的房顫患者均應進行長期口服華法林。若非瓣膜病房顫患者CHADS2評分為1分，目前也傾向于給予華法林，優(yōu)于阿司匹林。 5.4心腔內血栓形成 前壁心肌梗死合并左心室血栓形成患者的抗栓治療并沒有直接的臨床研究證據(jù)，基于觀察性研究和華法林聯(lián)合阿司匹林的臨床證據(jù)推薦華法林聯(lián)合抗血小板藥物，但是聯(lián)合治療時間應該盡量短，即裸金屬支架后1個月，藥物涂層支架3-6個月。 前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危（左室射血分數(shù)＜40％，心尖前壁運動異常）的患者： 5.4.1未置入支架：前3個月應用華法林聯(lián)合低劑量阿司匹林75-100mg/日。此后停用華法林，雙聯(lián)抗血小板治療至12個月。 5.4.2置入裸金屬支架：推薦三聯(lián)治療（華法林，低劑量阿司匹林，氯吡格雷75mg/日）1個月。第2-3個月，應用華法林加一種抗血小板治療，此后停止華法林治療，繼續(xù)應用二聯(lián)抗血小板治療12個月。 5.4.3置入藥物洗脫支架（DES）：建議三聯(lián)治療（華法林，低劑量阿司匹林，氯吡格雷75mg/日）3至6個月，此后停用華法林，繼續(xù)應用雙聯(lián)抗血小板治療至12個月。 6特殊情況下的治療 6.1外科圍手術期的處理 臨床經常會遇到長期服用華法林的患者需要進行有創(chuàng)檢查或者外科手術。此時，患者繼續(xù)或中斷抗凝治療都有危險，應綜合評估患者的血栓和出血危險。完全停止抗凝治療將使血栓形成的風險增加。正在接受華法林治療的患者在外科手術前需暫時停藥，并應用肝素進行橋接。橋接治療是指在停用華法林期間短期應用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治療方法。 若非急診手術，多數(shù)患者一般術前5天停用華法林，根據(jù)血栓栓塞的危險程度可采取以下幾種方法。 6.1.1血栓栓塞風險較低的患者，可不采用橋接，停藥后術前INR可恢復到接近正常范圍（INR<1.5）； 6.1.2中度血栓栓塞風險的患者，術前應用低劑量UFH5000U皮下注射或預防劑量的LMWH皮下注射，術后再開始低劑量UFH（或LMWH）與華法林重疊。 6.1.3具有高度血栓栓塞風險的患者，當INR下降時（術前2日），開始全劑量UFH或LMWH治療。術前持續(xù)靜脈內應用UFH，至術前6小時停藥，或皮下注射UFH或LMWH，術前24小時停用。 6.1.4進行牙科操作的患者，可以用氨甲環(huán)酸，氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝藥物或術前2-3天停華法林。 6.1.5若INR>1.5但患者需要及早手術，可予患者口服小劑量（1-2mg）維生素K，使INR盡快恢復正常。 術后，根據(jù)手術出血的情況，在術后12-24小時重新開始肝素抗凝治療，出血風險高的手術，可延遲到術后48-72小時再重新開始抗凝治療，并重新開始華法林治療， 6.2穩(wěn)定性冠心病 口服華法林的患者合并穩(wěn)定型心絞痛、頸動脈粥樣硬化性疾病或外周動脈疾病時，單獨應用華法林進行二級預防至少與阿司匹林等效，因此建議此類患者僅應用華法林治療。 6.3急性冠脈綜合征（ACS）或冠狀動脈支架植入術后 具有華法林適應證的患者發(fā)生ACS或接受PCI術后，常常需要三聯(lián)抗栓治療，即華法林聯(lián)合氯吡格雷及阿司匹林?，F(xiàn)有證據(jù)提示，與僅應用雙聯(lián)抗血小板藥物治療者相比，短期（如4周）加用華法林并不會顯著增加出血事件風險，具有可接受的獲益/風險比，但長期應用三聯(lián)抗栓藥物的安全性尚有待論證。對所有患者首先進行出血危險的評估，并盡量選擇裸金屬支架。當華法林與氯吡格雷和或阿司匹林聯(lián)合應用時應加強凝血功能監(jiān)測，并將INR調控在2.0-2.5之間。 6.3.1擇期PCI術后的患者，置入金屬裸支架的房顫患者可短期（4周）進行三聯(lián)抗栓治療，置入藥物洗脫支架后需要進行更長時間的三聯(lián)抗栓治療（西羅莫司、依維莫司和他克莫司洗脫支架應治療≥3個月，紫杉醇洗脫支架應治療至少6個月）。 6.3.2ACS患者若無禁忌證，應用三聯(lián)抗栓治療（華法林、阿司匹林和氯吡格雷）。若患者出血風險高且置入裸金屬支架，三聯(lián)抗栓治療4周；若患者出血風險較低而血栓栓塞風險較高，三聯(lián)抗栓治療6個月； 此后，應用華法林與氯吡格雷（75mg，qd）或阿司匹林（75-100mg,qd）治療至1年，必要時可聯(lián)用質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑。1年后若患者冠心病病情穩(wěn)定，單獨使用華法林抗凝治療。 6.4妊娠期間抗凝 華法林能通過胎盤并造成流產、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初3個月華法林相對禁忌。而肝素不通過胎盤，是妊娠期較好的選擇，但是費用較高。妊娠期間有三種治療選擇： 6.4.1妊娠全程應用普通肝素或低分子肝素； 6.4.2妊娠全程應用華法林，分娩時應用普通肝素或低分子肝素； 6.4.3妊娠前期應用肝素，而中后期應用華法林，直至分娩前再轉換為普通肝素和低分子肝素。 6.4.4分娩前12小時停用肝素和低分子肝素，分娩后與華法林重疊使用4-5天，華法林對哺乳嬰兒沒有抗凝作用。 但是，瓣膜病房顫的妊娠患者血栓栓塞風險很高，應該在最初3個月和后3個月分別給予肝素抗凝，中間3個月可給予華法林，此時INR應該控制在2.0-2.5，以減少對胚胎的影響。而對于植入人工機械瓣膜的患者，最佳的策略是給予華法林并嚴密監(jiān)測INR，因為普通肝素和低分子肝素的療效均不確切。歐洲指南認為妊娠期間華法林的劑量如果不超過5mg/天，發(fā)生胚胎病的風險很低，可以應用華法林直至孕36周。[14]ACCP9指南建議只有妊娠患者的血栓風險極高時全程給予華法林抗凝，如二尖瓣置換術或有栓塞病史的患者。如果患者的華法林用量較大，也可考慮在孕第6-12周時給予普通肝素或低分子肝素。此期間應用華法林應該每周監(jiān)測。妊娠期間VTE的預防和治療應該給予LMWH，但是分娩后可以給予華法林。 6.5癌癥患者 癌癥患者發(fā)生VTE的危險比非腫瘤患者增加6倍，一旦發(fā)生VTE后癌癥患者的生存率明顯降低。癌癥患者發(fā)生VTE的危險因素包括：靜脈血栓病史、不活動、激素治療、血管生長抑制劑治療等。住院的癌癥患者，根據(jù)疾病和手術的危險來決策是否需要預防性的抗凝治療，一般給予低分子肝素或普通肝素。 非住院的癌癥患者，如果沒有VTE的危險因素，無需常規(guī)給予預防性的抗凝治療包括華法林。實體腫瘤伴有VTE危險因素且出血危險不高的患者建議給予預防劑量的LMWH或肝素。中心靜脈置管的患者也不建議常規(guī)給予抗凝。癌癥患者發(fā)生VTE后，首選LMWH治療，如不能使用LMWH，應該給予華法林治療。治療時間至少3個月，如果出血危險不高，應該更長期治療。 6.6出血性腦卒中后的治療 對于有顱內出血病史的患者，如果有口服華法林的適應證是否能夠安全治療是臨床中難以決策的問題。參考國外指南如下建議： 6.6.1如果患者有原發(fā)性顱內出血病史通常不建議長期應用抗栓治療來預防缺血性卒中， 6.6.2某些患者如果顱內出血危險較低（如深部出血）而血栓的危險極高，如機械瓣植入術后或房顫CHADS2大于4分的患者，仍然可考慮抗凝治療。此時，應該嚴密監(jiān)測，盡量降低出血風險。 原發(fā)性顱內出血主要指高血壓腦出血和腦血管淀粉樣變性導致的出血，也包括服用抗血小板藥物和服用治療強度范圍內的抗凝藥物時發(fā)生的出血。不包括那些存在顱內血管畸形或腫瘤的患者，也不包括抗凝治療過量導致出血的患者。 6.7冠狀動脈介入和器具植入術的圍術期 在接受冠脈介入治療的患者中，大約有5-10％長期服用華法林。目前，國外指南對于長期服用華法林患者在介入操作術和起搏器植入術圍術期建議與外科手術相似：術前5天停藥，隨后根據(jù)患者血栓的風險采取相應的“橋接”治療。歐洲調查顯示，不同地域和不同醫(yī)院采取的圍術期處理策略差異很大，約60％的醫(yī)生采取橋接治療。[15]但是，近年來研究發(fā)現(xiàn)，不停用治療強度的華法林，而直接進行冠脈造影或PCI是安全的，但是缺乏大規(guī)模的RCT研究。此時，選擇橈動脈途徑可進一步減少出血，同時使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑者出血增加。同樣，對于植入起搏器的患者，研究顯示也可以不停用華法林，繼續(xù)服用華法林患者的不良事件發(fā)生率較低。 7華法林的未來 美國數(shù)據(jù)顯示華法林位列十大因治療導致急診住院的藥物之首。[16]由于華法林用藥監(jiān)測不方便，新型口服抗凝藥物在靜脈血栓栓塞癥的預防及治療、非瓣膜病房顫的卒中預防中取得到大量臨床證據(jù)，研究結果顯示新型口服抗凝藥物療效至少不劣于華法林，而嚴重出血性并發(fā)癥（特別是顱內出血）的風險低于華法林。新型口服抗凝藥物無需常規(guī)監(jiān)測凝血功能，更便于患者長期治療。然而，此類藥物上市時間尚短，仍需加強上市后安全性監(jiān)測并積累臨床應用經驗，例如，老年人和腎功能不全患者的劑量，與抗血小板藥物的聯(lián)合使用等等。此外，尚無針對新型口服抗凝劑的拮抗藥物，用藥過量或發(fā)生出血并發(fā)癥時需根據(jù)患者具體情況作出處理（如催吐、洗胃、輸注凝血因子等）。此外，迄今關于新型口服抗凝劑在瓣膜性房顫與人工瓣膜置換和瓣膜修補術后患者的尚缺乏臨床證據(jù)，這些患者的抗凝治療仍應選擇劑量調整的華法林。在我國華法林仍然具有重要臨床地位與廣泛應用價值。