1956年，保加利亞醫(yī)生報(bào)告說，他們?cè)诒＜永麃喍噼Ш恿饔虻囊恍┬〈迩f發(fā)現(xiàn)了一種奇怪的慢性腎病，與普通慢性腎病很不一樣。后來在克羅地亞、塞爾維亞、波黑、羅馬尼亞的多瑙河流域的一些村莊也發(fā)現(xiàn)了這種慢性腎病，所以就被稱為巴爾干地方性腎病?；疾〉娜送ǔＴ?0～60歲時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重的貧血和尿毒癥，其特征是腎臟纖維化、萎縮，腎臟最終縮小到只有正常腎臟的三分之一。除了腎移植，沒有任何辦法可以治愈。在上個(gè)世紀(jì)60年代時(shí)，患者的平均壽命只有45歲。70年代這些地區(qū)開始有了做血液透析的診所，患者可以通過定期做血液透析避免尿毒癥，壽命得以延長(zhǎng)到平均69歲。但是隨著壽命的延長(zhǎng)，又出現(xiàn)了一個(gè)新的問題：大約一半的患者的腎盂和尿道會(huì)長(zhǎng)出惡性腫瘤。 是什么原因?qū)е逻@種地方性疾病呢？因?yàn)榘l(fā)病地區(qū)都在多瑙河流域，醫(yī)生們首先想到的是，會(huì)不會(huì)是飲水里含有某種特殊的毒素？這個(gè)設(shè)想后來被排除了。之后又有新的假說被提出來，例如有人認(rèn)為當(dāng)?shù)厝顺缘募Z食儲(chǔ)存時(shí)被某種霉菌污染，霉菌能分泌損害腎臟的毒素。但這些假說都沒有確證。 1991年，在比利時(shí)也發(fā)現(xiàn)了一種奇怪的腎病。布魯塞爾一家醫(yī)院的醫(yī)生范赫維根在治療兩個(gè)患了急性腎衰竭的年輕女患者時(shí)了解到，她們都服用了一家減肥診所提供的減肥藥。他懷疑這種減肥藥就是病因，隨即展開了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)共有70個(gè)急性腎衰竭患者都服用過同一個(gè)減肥診所提供的同一種減肥藥。這些患者的癥狀都類似，腎臟纖維化、萎縮，出現(xiàn)尿毒癥，必須換腎或終身做血液透析。因?yàn)閾?dān)心腎臟會(huì)出現(xiàn)癌變，醫(yī)生建議這些患者把腎臟和尿道都切除。有39個(gè)人同意做切除手術(shù)，其中有18人已長(zhǎng)了尿路上皮癌，還有19人的尿路已有癌變前兆。 此前該減肥診所已營(yíng)業(yè)15年，未出現(xiàn)過問題。1990年該診所改變減肥藥配方，用了兩種中草藥，其消費(fèi)者中才突然出現(xiàn)腎衰竭患者。其中一種中草藥是馬兜鈴屬的防己。比利時(shí)研究人員懷疑防己就是禍?zhǔn)住?shí)驗(yàn)證明了他們的猜測(cè)，防己中的馬兜鈴酸能對(duì)腎臟造成不可逆的損傷。消息傳出后，在世界醫(yī)學(xué)界引起了極大的震撼。法國(guó)、日本、臺(tái)灣等地也都報(bào)告發(fā)現(xiàn)因吃馬兜鈴科中藥導(dǎo)致腎衰竭的病例，這種腎病因此被稱為中草藥腎病。各國(guó)紛紛禁售或警告不要服用含馬兜鈴酸的中藥。中國(guó)大陸藥監(jiān)部門、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥廠對(duì)此都置若罔聞，堅(jiān)持中藥有自己的用藥標(biāo)準(zhǔn)，把國(guó)外發(fā)現(xiàn)的問題歸咎于他們不會(huì)正確使用中藥。直到2003年2月，新華社以系列報(bào)道方式首度向國(guó)內(nèi)公眾披露，北京同仁堂制藥集團(tuán)生產(chǎn)的“清火良藥”龍膽瀉肝丸的主要成分關(guān)木通含馬兜鈴酸，導(dǎo)致很多人得了尿毒癥，這才引起藥監(jiān)部門的重視，取消了關(guān)木通的用藥標(biāo)準(zhǔn)。 比利時(shí)醫(yī)生的報(bào)告出來后，一些腎病專家很快就想到，中草藥腎病與巴爾干地方性腎病的癥狀非常相似，會(huì)不會(huì)都是馬兜鈴酸引起的？紐約州立大學(xué)石溪分校藥理學(xué)教授格羅曼到克羅地亞訪問巴爾干地方性腎病的患者，拿著馬兜鈴的圖片詢問他們是否服用過這種草藥。讓他失望的是，這些患者并沒有服用過，但是他們告訴他這種草在當(dāng)?shù)睾艹Ｒ?。于是格羅曼到鄉(xiāng)下實(shí)地考察，發(fā)現(xiàn)在當(dāng)?shù)佧溙锏奶镩g生長(zhǎng)有很多馬兜鈴，在收割麥子時(shí)，馬兜鈴會(huì)混在小麥里一起被收割，會(huì)不會(huì)就是因?yàn)楫?dāng)?shù)厥秤玫拿娣郾获R兜鈴種子污染了呢？ 回到美國(guó)后，格羅曼和同事們研究中草藥腎病患者的腎臟標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸和腎臟細(xì)胞中的DNA反應(yīng)形成了加合物，而在普通腎病患者中則沒有這種加合物。隨后，在克羅地亞的巴爾干地方性腎病患者腎臟標(biāo)本中也發(fā)現(xiàn)了馬兜鈴酸-DNA加合物，這就有力地證明了馬兜鈴酸是巴爾干地方性腎病的病因，巴爾干地方性腎病和中草藥腎病是同一種病，應(yīng)該被叫做馬兜鈴酸腎病。格羅曼和同事們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在馬兜鈴酸腎病患者的腫瘤細(xì)胞中，一個(gè)與癌變有關(guān)的基因出現(xiàn)了特殊的基因突變，這可以解釋為什么約一半的馬兜鈴酸腎病患者會(huì)長(zhǎng)惡性腫瘤。如果在某個(gè)患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸-DNA加合物或特殊的基因突變，就可以認(rèn)定他曾經(jīng)服用過含馬兜鈴酸的草藥。 馬兜鈴科的植物有幾百種，它們普遍含有馬兜鈴酸，其中有幾十種被用于做中藥。吃含馬兜鈴酸草藥的人群最大的當(dāng)然是在中國(guó)大陸和臺(tái)灣。1995年臺(tái)灣建立了醫(yī)保系統(tǒng)，幾乎所有的臺(tái)灣人都可以報(bào)銷醫(yī)藥費(fèi)，包括中藥費(fèi)。通過分析臺(tái)灣醫(yī)保報(bào)銷數(shù)據(jù)庫，就可以知道有多少臺(tái)灣人曾經(jīng)吃過含馬兜鈴酸的中藥。結(jié)果十分驚人：在1997～2003年間，有超過三分之一的臺(tái)灣人曾經(jīng)吃過含馬兜鈴酸的中藥。只要曾經(jīng)服用過含馬兜鈴酸的中藥，哪怕只服用過一次，腎臟就會(huì)有不可逆轉(zhuǎn)的永久損傷，患腎病和上尿路上皮癌的概率就比一般人高。服用的次數(shù)越多，對(duì)腎臟的損傷就越大，最終導(dǎo)致尿毒癥和癌癥。臺(tái)灣有12%的人患有慢性腎病，發(fā)病率居世界首位，臺(tái)灣醫(yī)學(xué)界認(rèn)為其主要因素就是服用含馬兜鈴酸的草藥。 中國(guó)大陸的情形未必比臺(tái)灣好多少。據(jù)格羅曼說，他在中國(guó)的同行向他透露，他們懷疑中國(guó)大陸大部分的腎衰竭病例都是因吃含馬兜鈴酸的中藥導(dǎo)致。目前國(guó)家藥監(jiān)局只取消了關(guān)木通、廣防己、青木香三種馬兜鈴屬草藥的用藥標(biāo)準(zhǔn)，但實(shí)際上還有馬兜鈴、細(xì)辛、天仙藤、尋骨風(fēng)、漢中防己、淮通、朱砂蓮、三筒管等十幾種常用中藥藥材已知含有馬兜鈴酸，涉及幾百種中藥處方（中成藥），例如國(guó)家批準(zhǔn)的中藥處方中含細(xì)辛的就有一百多種。其中還包括很多兒科中藥。小孩一有感冒、咳嗽，國(guó)內(nèi)醫(yī)生就喜歡開中成藥猴棗散，號(hào)稱是名貴化痰藥。猴棗散的成分之一就是馬兜鈴科的細(xì)辛，已知含有馬兜鈴酸。且不說猴棗散的療效未經(jīng)驗(yàn)證，即使它真對(duì)咳嗽什么的有效，也犯不著為這點(diǎn)小毛病冒著讓兒童慢性中毒的危險(xiǎn)去用它。馬兜鈴酸非常穩(wěn)定，也沒有東西可以抵消其毒性，不要相信通過藥材炮制“復(fù)方配伍”就可去掉馬兜鈴酸的毒性。不要以為現(xiàn)在吃了沒事就可放心，小劑量服用馬兜鈴酸的危害有20～40年的潛伏期。含馬兜鈴酸的中藥很多，包括關(guān)木通、廣防己、青木香、天仙藤、馬兜鈴、尋骨風(fēng)、朱砂蓮等10余種。急性馬兜鈴酸腎病主要是服大劑量關(guān)木通煎劑引起，而慢性馬兜鈴酸腎病則主要由服含關(guān)木通、廣防己或青木香的中成藥致成，其中最主要的中成藥是龍膽瀉肝丸，可能與其應(yīng)用廣泛相關(guān)。下表是一些常見含馬兜鈴酸制劑的中成藥。表1 有關(guān)中藥飲片及中成藥中馬兜鈴酸含量的檢測(cè)制劑規(guī)格AA含量*關(guān)木通飲片6.230H號(hào)（沖劑）未標(biāo)明0.599冠心蘇合膠囊0.35g/粒0.480分清止淋丸18g/袋0.337龍膽瀉肝丸6g/袋0.219婦科分清丸9g/袋0.219復(fù)方珍珠暗瘡片0.3g/片0.138耳聾丸7g/丸0.121排石顆粒（沖劑）20g/袋0.030 注 * 為每g制劑中的馬兜鈴酸mg含量( mg/g)body{font-size:14px;font-family:arial,verdana,sans-serif;line-height:1.666;padding:0;margin:0;overflow:auto;white-space:normal;word-wrap:break-word;min-height:100px}pre {white-space:pre-wrap;white-space:-moz-pre-wrap;white-space:-pre-wrap;white-space:-o-pre-wrap;word-wrap:break-word}th,td{font-family:arial,verdana,sans-serif;line-height:1.666}img{ border:0}header,footer,section,aside,article,nav,hgroup,figure,figcaption{display:block}a,td a{color:#003399}

IgG4相關(guān)硬化性疾病(IgG4-related scterosing disease，IgG4-RSD)，又稱IgG4相關(guān)自身免疫性疾病(IgG4-related autoimmune disease)或高IgG4疾病(hyper-IgG4 disease)，是一種新近認(rèn)識(shí)的與IgG4相關(guān)，累及多個(gè)器官或組織(胰腺、膽管、膽囊、唾液腺、腹膜后、腎、肺、胃、垂體、甲狀腺和前列腺等)，慢性、進(jìn)行性自身免疫性疾病。該病臨床譜廣泛，包括Mikulicz's病、自身免疫性胰腺炎、間質(zhì)性腎炎及腹膜后纖維化等多種疾病，病理上可引起伴閉塞性小靜脈炎的組織纖維化。由于其獨(dú)特的臨床及病理學(xué)表現(xiàn)，IgG4相關(guān)硬化性疾病逐漸得到了國(guó)際社會(huì)的關(guān)注和重視?！靖攀觥?1995年日本學(xué)者Yoshida報(bào)道了一種以血清IgG4水平升高和IgG4+淋巴-漿細(xì)胞的組織浸潤(rùn)為特征的纖維炎癥性疾病，首先提出自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)概念。2003年Kamisawa等證明IgG4+漿細(xì)胞的浸潤(rùn)不僅見于胰腺和膽管，也見于其它受累器官，認(rèn)為AIP是一種系統(tǒng)性疾病，稱之為IgG4相關(guān)硬化性疾病，或IgG4相關(guān)的自身免疫病，主要表現(xiàn)為自身免疫性胰腺炎、硬化性膽管炎、硬化性涎腺炎(包括Mikulicz's病和Kuttner's瘤)、腹膜后纖維化，伴淋巴結(jié)病，有些表現(xiàn)為炎性假瘤，病理為IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)、組織纖維化和硬化性改變，伴閉塞性靜脈炎。2007年Bjornsso等建議使用IgG4相關(guān)性膽管炎(immunoglobulin G4 associated cholangitis，IAC)這一名稱。近年來有很多學(xué)者傾向于將此類疾病稱之為IgG4+的多器官淋巴增殖綜合征(IgG4+-MOLPS)。目前IgG4-RSD以日本、韓國(guó)和意大利報(bào)道較多，由于對(duì)IgG4-RSD的認(rèn)知，且缺乏大樣本人群的流行病學(xué)調(diào)查，2002年Nishimori等對(duì)AIP在日本發(fā)病率約0.82/10萬?！綢gG4的特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制】人類IgG有四個(gè)亞型：IgG1～I(xiàn)gG4。IgG4是IgG的一個(gè)亞類，健康人血清中IgG4僅占IgG的3～6％。IgG4的產(chǎn)生需要Th2的輔助，與IgE類似，因此誘導(dǎo)IgE產(chǎn)生的過敏原也可誘導(dǎo)產(chǎn)生IgG4。在體內(nèi)IgG4非?；钴S，處于動(dòng)態(tài)的“Fab—臂交換”過程中，這種半分子交換使之具有兩個(gè)不同的抗原結(jié)合位點(diǎn)，常表現(xiàn)為單價(jià)抗體，不易形成大的免疫復(fù)合物。此外IgG4與補(bǔ)體C1q和Fcγ受體的親和力較低。這些特點(diǎn)使IgG4被認(rèn)為是一種非致病性的抗體。但Zen等報(bào)道的IgG4+相關(guān)硬化性胰腺炎和膽管炎患者，受累器官組織中Th2細(xì)胞因子(IL-4，IL-5，IL-13)和調(diào)節(jié)細(xì)胞因子(IL-10、TGF-β)表達(dá)上調(diào)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞阻止Th2免疫反應(yīng)，它產(chǎn)生的IL-10可指導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體從IgE向IgG4轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致組織大量IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)，而TGF-β促進(jìn)組織纖維生成。以Th2和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞為主的免疫反應(yīng)與過敏性疾病密切相關(guān)，提示該疾病的發(fā)病機(jī)制可能是過敏反應(yīng)，IgG4在其中是抑制性抗體?！九R床表現(xiàn)】 IgG4-RSD主要見于老年人，發(fā)病年齡絕大多數(shù)在45歲以上，男女比例約為3:l。IgG4-RSD早期無特異性癥狀，患者可有發(fā)熱、乏力、體重下降等全身表現(xiàn)。IgG4-RSD有其共同的臨床特征，包括：①一個(gè)或多個(gè)器官或組織腫脹增大，似腫瘤性；②IgG4+淋巴細(xì)胞大量增生而導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增生性浸潤(rùn)和硬化；③血清IgG4細(xì)胞水平顯著增高＞1350mg/L，IgG4+淋巴細(xì)胞在組織中浸潤(rùn)(IgG4+淋巴細(xì)胞占淋巴細(xì)胞的50%以上)；④對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好。 但由于累及器官或組織不同，又有各自特殊的表現(xiàn)。胰腺是IgG4-RSD最常受累的器官(自身免疫性胰腺炎，AIP)，可表現(xiàn)為胰腺?gòu)浡阅[大、慢性輕-中度腹痛、糖尿病，有時(shí)常出現(xiàn)無痛性、波動(dòng)性黃疸。唾液腺和淚腺受累可出現(xiàn)無痛性唾液腺及淚腺腫脹、雙眼干燥(即Mikulicz's病，MD)。腹膜后間隙受累則表現(xiàn)為腹膜后纖維化(RPF)，患者可出現(xiàn)腰背痛，因輸尿管受壓可能出現(xiàn)腎功能不全的表現(xiàn)。 此外，IgG4-RSD還可累及腎臟(間質(zhì)性腎炎)、肺部(間質(zhì)性肺炎)、淋巴結(jié)(肝門、肺門淋巴結(jié)腫大)、甲狀腺(Riedel’s甲狀腺炎)、垂體(垂體炎)、膽管(硬化性膽管炎)、前列腺(前列腺炎)、蛛網(wǎng)膜(硬腦膜炎)、胃(胃潰瘍)等，同時(shí)在眼眶、肺、室管膜和乳腺等組織或器官尤其傾向于導(dǎo)致炎性假瘤?！据o助檢查】 多數(shù)患者出現(xiàn)高γ球蛋白血癥，血清IgG、IgG4升高，IgG4／IgG比值升高。IgG4＞1350mg/L對(duì)診斷AIP敏感性和特異性均較高。 部分患者可出現(xiàn)自身抗體，包括ANA、類風(fēng)濕因子、抗平滑肌抗體(ASMA)和抗ds-DNA抗體，但其他疾病標(biāo)志性抗體極少見，如干燥綜合征(SS)的抗SSA/SSB抗體、原發(fā)性硬化性膽管炎(PBC)的抗線粒體抗體(AMA)、系統(tǒng)性血管炎的抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)。 一部分患者有炎性指標(biāo)升高、低補(bǔ)體血癥。胰腺、膽管受累者可有淀粉酶、膽紅素、肝酶、堿性磷酸酶升高。【病理】 組織淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、彌漫而致密的纖維化是這類疾病的特點(diǎn)，也可有中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。肝、肺、垂體等可表現(xiàn)為炎性假瘤，少見淋巴濾泡形成，淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致閉塞性靜脈炎，大小靜脈包括門靜脈均可受累。免疫組化顯示，浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞主要是CD4+或CD8+T細(xì)胞和IgG4+漿細(xì)胞，其中IgG4+漿細(xì)胞＞30個(gè)/HP。【診斷】目前尚缺乏IgG4-RSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要通過血清學(xué)檢查、影像學(xué)改變和病理學(xué)特點(diǎn)來綜合考慮。目前對(duì)于AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)有多種：1、2006年日本胰腺協(xié)會(huì)(JPS)修改的AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①影像學(xué)顯示主胰腺管彌漫性或節(jié)段性狹窄，管壁不規(guī)則，胰腺?gòu)浡蚓衷钚栽龃蟆＂谘濡们虻鞍?、IgG或IgG4異常升高，或自身抗體陽性。③組織學(xué)顯示受累器官有淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化。滿足上述3項(xiàng)或同時(shí)滿足①＋②或①＋③，除外胰腺或膽管惡性腫瘤可診斷為AIP。2、同年韓國(guó)也出臺(tái)了Kim標(biāo)準(zhǔn)，除上述標(biāo)準(zhǔn)之外，還包括了對(duì)激素治療反應(yīng)和胰腺外的器官損害。 3、2008年日本和韓國(guó)聯(lián)合推出亞洲標(biāo)準(zhǔn)，仍主要包括了影像學(xué)、血清學(xué)、病理學(xué)三方面，將激素實(shí)驗(yàn)性治療作為可選擇性標(biāo)準(zhǔn)，剔除了特異性較低的清γ球蛋白，不包括胰腺外器官受累。4、2006年美國(guó)Chari等提出的HISORt(組織學(xué)、影像學(xué)、血清學(xué)、其他臟器受累情況和對(duì)激素治療的反應(yīng))診斷標(biāo)準(zhǔn)更為實(shí)用：①可確診的組織學(xué)特征；②CT、MRCP、ERCP有特征性改變及血清IgG4水平升高；③糖皮質(zhì)激素治療有效。＞1條標(biāo)準(zhǔn)者即可確診?！捐b別診斷】1、胰腺癌 中老年起病、無痛性梗阻性黃疸、影像學(xué)見胰腺包塊的AIP需與胰腺癌相鑒別。血清IgG4水平升高、胰腺組織免疫染色是主要鑒別方法，但少數(shù)胰腺癌IgG4＞1350mg/L；AIP胰腺標(biāo)本的IgG4免疫染色顯示IgG4+細(xì)胞＞30個(gè)/HP，胰腺癌患者也可由IgG4+細(xì)胞浸潤(rùn)，但一般＜10個(gè)/HP。也可使用血清CA199水平協(xié)助鑒別，因?yàn)锳IP患者血清CA199水平很少超過100IU/ml，而胰腺癌患者則可明顯升高。 2、原發(fā)性硬化性膽管炎(PBC) 好發(fā)年齡25～45歲，與炎性腸病、膽管癌有關(guān)，膽管呈串珠樣改變，組織學(xué)為閉塞性膽管炎，膽管上皮糜爛，可伴肝硬化，病情進(jìn)行性進(jìn)展，激素治療無效。IgG4相關(guān)性膽管炎多為膽管下段狹窄，組織學(xué)可見淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)，膽管上皮完整，70%的患者血清IgG4升高。3、干燥綜合征 受累器官與IgG4-RSD相似，但以中老年女性多見，可有抗SSA/SSB抗體，血清IgG4不升高，受累器官如涎腺、膽管組織免疫組化少見IgG4+漿細(xì)胞(3個(gè)/HP)。【治療與預(yù)后】本病的治療首選激素。伴或不伴AIP的IgG4-RSD顯示對(duì)激素治療的反應(yīng)良好。目前對(duì)IAC激素治療的劑量和療程尚未達(dá)成共識(shí)。大部分研究參照AIP的治療方案，即開始使用潑尼松30～40mg/d(0.6mg/kg)，維持1～2月后，每2～4周減量5mg，逐漸減量至維持劑量(5～10mg/d)，總療程一般為半年。停藥指征除癥狀緩解、影像學(xué)表現(xiàn)恢復(fù)正常外，還應(yīng)包括血清IgG4滴度恢復(fù)正常。AIP患者激素治療總體有效率60～70%，復(fù)發(fā)率20%左右，但大部分復(fù)發(fā)患者再次應(yīng)用激素仍有效，約6%的患者需要小劑量(5～10mg/d)維持治療，也有小部分患者未經(jīng)治療卻能自行緩解。大部分IAC患者對(duì)激素治療反應(yīng)良好，在黃疸消退和肝功能改善的同時(shí)，可見膽道狹窄消失或減輕，長(zhǎng)期觀察無疾病復(fù)發(fā)。對(duì)于這些患者，3個(gè)月療程的激素治療即足夠。也有部分患者激素治療后膽管狹窄持續(xù)存在，或激素雖有效，但在激素撤退后或在撤退過程中出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。因此，在激素治療過程中及撤退后，須監(jiān)測(cè)血清IgG4水平、生化學(xué)、影像學(xué)及臨床表現(xiàn)變化情況，仔細(xì)觀察激素治療效果及疾病的復(fù)發(fā)。 對(duì)激素治療無效者，可考慮加用免疫調(diào)節(jié)藥物。對(duì)復(fù)發(fā)者，可再次使用激素治療，部分患者仍有效，但因長(zhǎng)期使用激素的明顯副作用，尤其是老年患者，故可加用硫唑嘌呤(2～2.5mg/kg)，以減小激素劑量，或改用硫唑嘌呤以預(yù)防復(fù)發(fā)。此外，霉酚酸酯(0.75g，2次/d)和環(huán)磷酰胺亦有效。對(duì)激素、6-巰基嘌呤抵抗的患者使用利妥昔單抗有效。對(duì)免疫抑制治療應(yīng)答不理想的患者，可考慮內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)下放置膽管支架以解除膽管梗阻。 對(duì)本病預(yù)后所知尚少，有人總結(jié)MOLPS的預(yù)后發(fā)現(xiàn)，部分患者可自行緩解，17％的患者病情復(fù)發(fā)，lgG4水平升高是復(fù)發(fā)的敏感指標(biāo)。

腹膜后纖維化(retroperitoneal fibrosis，RPF)是一種病因不明，以后腹膜腔的慢性非特異性炎癥反應(yīng)為特征的少見疾病，增生的纖維組織可包繞腹主動(dòng)脈、髂動(dòng)脈、輸尿管及腹部、盆腔器官，并引起相應(yīng)的臨床癥狀。發(fā)病率約為1:20萬，最常見受累部位是輸尿管。本病由法國(guó)泌尿外科醫(yī)生Albrran在1905年首先報(bào)道并使用了腹膜后纖維化這一概念，直到1948年Ormond報(bào)道了2例腹膜后纖維化后，有關(guān)本病的個(gè)案報(bào)道才逐漸增多并被越來越多的臨床醫(yī)師所認(rèn)識(shí)，因此也被稱為Ormond病。該病的病理改變以腹膜后纖維組織增生并導(dǎo)致腹膜后廣泛纖維化為特征?！静∫颉磕壳罢J(rèn)為可能是多種因素造成的，與自身免疫反應(yīng)、腸道或腺體炎癥反應(yīng)、損傷、手術(shù)、惡性腫瘤以及對(duì)藥物的過敏反應(yīng)有關(guān)，但特發(fā)性仍占大多數(shù)，約60～70% (見表3-40)。表3-40、腹膜后纖維化常見原因病因常見疾病特發(fā)性原因不明動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重主動(dòng)脈周炎、炎癥性主動(dòng)脈瘤炎癥或損傷腹膜后非特異性炎癥及損傷(胰腺炎、腹膜后血腫、放射治療、尿路感染、尿液或造影劑滲漏)；鄰近器官炎癥延至腹膜后(憩室炎、闌尾炎、潰瘍性結(jié)腸炎)手術(shù)腹部、盆腔、腹膜后手術(shù)自身免疫病系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性血管炎、硬皮病、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、免疫復(fù)合物性腎炎、免疫性血小板減少癥、IgG4相關(guān)硬化性疾病藥物二甲麥角新堿、麥角胺、肼屈嗪、甲基多巴、β受體阻滯劑、溴隱亭惡性腫瘤肺癌、乳腺癌、前列腺癌、消化道腫瘤、惡性淋巴瘤、肉瘤【臨床表現(xiàn)】本病可發(fā)生于任何年齡(8～75歲)，但以40～60歲者多見，約占2/3，男女比例為2:1。腹膜后纖維化的臨床表現(xiàn)與纖維化包繞臟器(尤其是輸尿管)、血管、神經(jīng)并使之受壓有關(guān)。1、全身癥狀 常為非特異性，包括體重減輕、低熱、乏力、食欲減退、惡心、嘔吐等。2、疼痛 疼痛是RPF最主要的表現(xiàn)，包括協(xié)腹部痛、腰痛、下腹痛、睪丸痛、大腿痛，發(fā)作時(shí)常為隱匿性鈍痛，呈持續(xù)性，與體位無關(guān)。體檢可發(fā)現(xiàn)腹部或直腸包塊。雖然疼痛與輸尿管關(guān)系不大，但大多數(shù)患者在行輸尿管梗阻松解術(shù)后癥狀也隨之緩解。3、下肢水腫 常為單側(cè)下肢水腫，呈間歇性跛行，可有深靜脈血栓形成，是由于髂血管受壓所致。4、消化道癥狀 可出現(xiàn)腸梗阻、大便習(xí)慣改變(腹瀉、便秘)、黃疸等，主要是由于RPF不僅局限于腹膜后，還可延伸至小腸、結(jié)腸、腸系膜和膽管等部位。5、高血壓 約有50%患者可能出現(xiàn)高血壓，主要由于腎動(dòng)脈被包繞狹窄致腎素釋放增多以及尿路梗阻引起容量負(fù)荷增加所致。6、腹部腫塊 大約1/3的病人可在下腹部或盆腔觸及腫塊。壓迫癥狀75～80%的病人出現(xiàn)輸尿管部分或完全梗阻的表現(xiàn)，如腎盂積水、尿路刺激征、少尿或無尿、慢性腎功能衰竭和氮質(zhì)血癥等?！据o助檢查】(一)實(shí)驗(yàn)室檢查可有血沉增快，白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，正細(xì)胞正色素性貧血，γ球蛋白升高，多數(shù)血肌酐升高，尿檢多正常。(二)影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查對(duì)于RPF的診斷十分重要，包括腎盂靜脈造影、超聲波檢查、CT、磁共振、放射性核素掃描和PET檢查等。1、腎盂靜脈造影 可有典型的三聯(lián)征：①腎盂積水伴有上部輸尿管擴(kuò)張迂曲。②輸尿管向中心移位。③輸尿管受外部壓迫的征象。2、超聲波檢查 最簡(jiǎn)單、無創(chuàng)性檢查，但對(duì)RPF的診斷有一定局限性。超聲可見邊界清晰、光滑、低回聲、均質(zhì)團(tuán)塊位于髂骨岬之上，包繞腹主動(dòng)脈、下腔靜脈，并延伸至雙側(cè)輸尿管周圍。3、螺旋CT 對(duì)本病診斷起重要作用。它不但有助判斷RPF的病變范圍，還可研究RPF對(duì)其他臟器的作用。SCT掃描可見主動(dòng)脈周圍軟組織團(tuán)塊厚度不等，包繞腹主動(dòng)脈、下腔靜脈，位于腎門之間和髂骨岬之上，并逐漸延伸包繞雙側(cè)輸尿管。4、磁共振(MRI) MRI除能顯示SCT顯示外，還能從T1加權(quán)像和T2加權(quán)像上顯示異常信號(hào)強(qiáng)弱來推測(cè)病變程度。RPF在T1加權(quán)像上呈低密度信號(hào)，而在炎癥活躍的早期時(shí)T2加權(quán)像呈高密度信號(hào)，在病變進(jìn)入晚期時(shí)T2加權(quán)像則呈現(xiàn)低密度信號(hào)。此外，T2加權(quán)像成不均勻高密度信號(hào)提示有惡性腫瘤的可能。5、放射性核素掃描 放射性核素掃描在RPF的炎癥早期階段，67Ga的攝取出現(xiàn)明顯增加；而進(jìn)入疾病晚期，則病變部位基本不攝取67Ga。因此，該項(xiàng)檢查可預(yù)測(cè)患者對(duì)激素的反應(yīng)，較CT、MRI能更好反映RPF病變的嚴(yán)重性和活動(dòng)性。正電子發(fā)射X線斷層攝影術(shù)(PET)對(duì)良、惡性病灶的鑒別診斷有積極的意義。在腹膜后纖維化病灶中，PET顯示腫塊/肌肉的放射能比輕度升高，而惡性淋巴結(jié)疾病中其比例明顯升高?！驹\斷和鑒別診斷】老年男性患者，早期出現(xiàn)發(fā)熱、乏力和體重下降，血沉增快等非特異性炎癥表現(xiàn)，腎功能正常但尿檢正常，有尿路梗阻表現(xiàn)者應(yīng)考慮本病。確診主要根據(jù)病史和放射學(xué)檢查(SCT/ MRI)，核醫(yī)學(xué)檢查可為病變分期，為治療提供依據(jù)。診斷原發(fā)性RPF需除外繼發(fā)性原因，腹腔鏡或剖腹探查活檢到纖維組織。本病與輸尿管腫瘤、炎性狹窄、胰腺癌、膽總管疾病或硬化性膽管炎、結(jié)直腸疾病、腹膜后其他疾病(黃色肉芽腫、腹膜后血腫、原發(fā)性腹膜后腫瘤)相鑒別?！局委煛勘静∧壳吧袩o特異性治療手段，治療原則是去除病因、保護(hù)腎功能、抑制炎癥反應(yīng)和防止復(fù)發(fā)。分為手術(shù)治療和藥物治療，方案取決于腎受累程度。(一)藥物治療1、糖皮質(zhì)激素 常為首選，它可以減輕RPF早期炎癥反應(yīng)和水腫，抑制成纖維細(xì)胞增生，抑制免疫反應(yīng)，如應(yīng)用激素后癥狀和影像學(xué)改善也可作為診斷依據(jù)。激素對(duì)83%患者有效，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率約16%，再用激素仍然有效。故可先用激素治療，數(shù)周內(nèi)癥狀無好轉(zhuǎn)、輸尿管造影無改善或不能耐受激素者，可再予以手術(shù)治療。激素起始劑量40～60mg/d持續(xù)6周，之后在2～3月內(nèi)逐漸減量至5～10mg/d，維持6個(gè)月至1年，根據(jù)病情1～2年后可停藥。但激素對(duì)后期形成纖維化者并無多大療效。2、免疫抑制劑 激素?zé)o效者，可聯(lián)用免疫抑制劑。常用的免疫抑制劑有氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯等。3、其他藥物 安宮黃體酮、孕酮和三苯氧胺(他莫昔芬)也可作為備選治療。(二)手術(shù)治療手術(shù)治療不僅有助于RPF的診斷，還可有效緩解輸尿管及其他臟器的壓迫癥狀。目的在于解除梗阻、改善腎功能、防止輸尿管再次粘連和梗阻。手術(shù)包括腹腔探查、腹腔鏡下腹膜后多處深組織取材活檢術(shù)、輸尿管松解術(shù)、輸尿管移位術(shù)以及各梗阻臟器的引流術(shù)等。【預(yù)后】多數(shù)患者可復(fù)發(fā)，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率可達(dá)最高，需要長(zhǎng)期隨訪、CT動(dòng)態(tài)觀察。非惡性者有自限性傾向，可自行緩解，預(yù)后良好。惡性者預(yù)后往往很差，多數(shù)生存時(shí)間僅為3～6個(gè)月。對(duì)于RPF的診斷與治療流程可參見表3-41。表3-41、RPF的診斷與治療流程1、尋找并停用可疑藥物；2、除外轉(zhuǎn)移瘤或惡性腫瘤；3、診斷不清者，在CT引導(dǎo)下活檢；4、放射性核素或PET明確疾病分期(早期為細(xì)胞性，晚期為纖維性)；5、如為非惡性活動(dòng)性RPF，開始激素治療，必要時(shí)進(jìn)行緊急尿路引流；6、如需行動(dòng)脈瘤切除者，術(shù)前可應(yīng)用激素；7、對(duì)于激素?zé)o效或有禁忌者，可考慮其他治療方案；8、所有RPF患者，均需要長(zhǎng)期隨訪、CT動(dòng)態(tài)觀察。