原創(chuàng) 2016-11-24 wrang2008 腫瘤時間 乳腺癌的治療經歷了從腫瘤分期到免疫組化表型再到分子病理診斷的發(fā)展過程。目前乳腺癌治療是基于分子分型的治療。腦是乳腺癌常見的轉移部位，分子分型能否指導腦轉移治療還不明確。來自澳大利亞彼得麥克卡勒姆癌癥中心的 Claire Phillips 等對不同分子分型乳腺癌腦轉移的治療進行了綜述，文章發(fā)表在 The Breast 雜志上。 腦轉移（BM）影響腫瘤患者生活質量及生存期。美國每年新發(fā)腦轉移 20 萬例，其中乳腺癌占 10%～15%。與歷史數(shù)據(jù)比較，乳腺癌 BM 發(fā)病率在增加，原因可能是系統(tǒng)治療有效率提高和 MRI 普遍開展。按照分子分型，三陰性（TNBC）、HER2 陽性、激素受體陽性（HR+）的晚期乳腺 BM 發(fā)生率分別為 25～46%、30～55% 和 10%，中位 OS 分別為 6 個月、20 個月和 10 個月。 預后因素 主要預后因素是 PS 評分和分子分型。乳腺癌腦轉移預后評分（BrGPA）被認為是目前最佳的預后工具。年齡對預后也有影響，但作用小，病灶個數(shù)與預后無關。腦轉移大小和部位的預后價值還不明確，盡管腦轉移灶體積大，放療控制率下降，但對生存影響還未見報道。因腦干轉移多無法手術或放療時劑量強度下降，是預后較差的轉移部位。 分子分型 分子分型不同，腦轉移發(fā)生率和預后不同。可分為 TNBC、HER2 陽性和 HR+三個亞型。 1. TNBC 亞型 TNBC 傾向于發(fā)生腦轉移。從早期腫瘤到發(fā)生腦轉移時間短，初診時腦轉移發(fā)生率較其他亞型高，腦轉移常發(fā)生于化療耐藥顱外病灶進展時，放療后腦轉移易復發(fā)。TNBC 腦轉移的中位 OS 為 6 個月，其中 PS 評分高為 9 個月，而 PS 評分差為 3 個月。 2. HER2 陽性亞型 HER2 陽性亞型易出現(xiàn)腦轉移，在顱外病灶控制或進展情況下都可能發(fā)生腦轉移。后線抗 HER2 治療對腦轉移有效。HER2 陽性腦轉移特點是多發(fā)體積小病灶，常伴軟腦膜轉移。PS 評分好患者預期生存期較長。 3. HR+ 亞型 是預后較好亞型。腦轉移初診時發(fā)生率低，常在多線治療后出現(xiàn)。HR+腦轉移預期生存期 15～17 個月。 腦轉移微轉移風險 腦轉移灶個數(shù)及分子表型和發(fā)生隱匿性腦轉移的風險關系還不清楚?；仡櫺匝芯刻崾?，SRS 治療 1 年后 TBNC、HER2 陽性和 HR+顱內治療失敗率分別為 79%、36% 和 47%。失敗和原腦轉移灶數(shù)目、顱外病灶情況和全身治療的關系未見報道。 腦轉移治療手段 1. 全腦放療（WBRT） WBRT 是一種局部治療手段，對腦組織放療強度中等。對于不適合 SRS 或手術的多發(fā)有癥狀 BM 及軟腦膜轉移，WBRT 是重要的姑息治療手段，多數(shù)患者能從治療中獲益。 WBRT 近期不良反應包括乏力、頭痛、惡心、嘔吐、脫發(fā)、嚴重的中耳炎。治療后 2～4 個月出現(xiàn)短期記憶力下降，特別是老年患者。長期對認知功能有影響。保護海馬區(qū) WBRT 可避免對認知功能損害，海馬區(qū)放療劑量降低后該區(qū)域腦轉移發(fā)生率為 4.5%。因為認知功能損害多發(fā)生在 1 年后，建議預期生存期超過 1 年患者使用保護海馬區(qū) WBRT。 2. 立體定向放射治療（SRS） SRS 劑量為正常腦放療劑量的 1～5 倍，適用于 3 cm 以下腫瘤，特殊部位可擴大到 4 cm。 SRS 幾乎可用于所有部位腦轉移，毒性與腫瘤部位和放療劑量有關。急性不良反應較少，可能短期導致腦水腫加重，但是顱外癥狀少見。SRS 完成 9～12 個月后，約 20%～25% 出現(xiàn)放療相關壞死，但多數(shù)無癥狀，有癥狀放療相關壞死發(fā)生率＜10%。 3. 手術 現(xiàn)代神經外科技術進展很快，術后并發(fā)癥發(fā)生率低，回顧性數(shù)據(jù)表明 91% 患者術后神經癥狀緩解。術后并發(fā)癥包括神經損傷、感染、切口愈合困難和麻醉相關毒性。對于占位效應明顯、中線偏移、病灶超過 3 cm、PS 評分高且顱外病灶控制患者外科手術可獲益。 4. 系統(tǒng)治療 對腦轉移有效的化療藥物有卡培他濱、鉑類、微管抑制劑、替莫唑胺、甲氨蝶呤等。靶向藥物有 TDM-1、免疫檢查點抑制劑、卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼等。放療可能增加藥物敏感性。 治療建議 1. 無癥狀者不推薦行腦 MRI 篩查。對于 PS 評分好的患者，腦轉移診斷和治療后建議每 3 個月行 1 次腦影像學檢查，特別是小的多發(fā)腦轉移而未行 WBRT 者。 2. 腦 MRI 是腦轉移，特別是軟腦膜轉移最佳的影像學檢查手段，可以提供更多的預后信息。但是，強化 CT 對于檢測病情和臨床治療決策已經足夠。 3. 皮質醇激素是緩解顱內壓增高相關癥狀的主要藥物。除中線偏移、嚴重血管性水腫或腦干壓迫，無癥狀腦轉移不需要激素治療。根據(jù)癥狀滴定激素劑量，劑量越低副反應越低。 4. 不需要預防性使用抗癲癇藥物，癲癇發(fā)作時可考慮使用。切除責任病灶癲癇癥狀可緩解。有緊急神經癥狀的可優(yōu)先考慮外科切除。 5. 多學科隊伍包括放療、神經外科和腫瘤內科，對于新發(fā)孤立腦轉移和治療進展腦轉移適合多學科討論。治療結果要反饋回來。 治療決策 根據(jù)分子分型治療乳腺癌腦轉移的臨床證據(jù)和指南有限，乳腺癌腦轉移如何治療呢？ASTRO 有不分瘤種的腦轉移治療指南。ASCO 有關于 HER2+乳腺癌腦轉移指南，但針對 TNBC 和 HR+目前還沒有。 雖然針對乳腺癌 BM 缺乏高級別證據(jù)，但基本可按照以下框架處理（見表 1 ）。 表 1 乳腺癌腦轉移的治療框架 特點 問題 第一步 患者特點 PS 評分 預期生存期？ 手術是最好選擇嗎？無癥狀時對 BM 進行治療嗎？ 癥狀 合并癥 適合手術 抗凝治療？抗血小板治療？ 第二步 疾病特點 分子亞型 可能自然病史？預期生存期？ 顱外疾病 存在？沒有？進展？ 系統(tǒng)治療 幾線治療？其他治療方法？對顱外、顱內病灶有效性？ 個數(shù) 1個、≤ 4 個、大于 4 個？ 大小 是否考慮手術？ SRS 適合嗎？ 位置 手術可能性？ 水腫程度 輕度、中度、還是需要處理？ 初診還是進展 以前治療？ 治療舉例 1. PS 評分差（KPS

1一般惡性腦腫瘤都伴有瘤周水腫，水腫加重就加大占位效應，更多的影響病人，壓迫侵蝕瘤周腦組織，其占位癥狀和體征就更突出。 2 伽瑪?shù)吨委熌[瘤后，發(fā)生放射性水腫的機會是20%。具體那個病人能發(fā)生，術前難以確定，總的趨勢是：惡性腫瘤尤其是膠質瘤，更容易發(fā)生水腫，或者靠近腦室循環(huán)通路附近的腫瘤，發(fā)生水腫后阻塞壓迫腦室循環(huán)通路，引起顱內高壓，危及生命，越是靠近顱底的腫瘤，水腫的發(fā)生率倒不是太高，功能區(qū)或者中央溝附近的轉移瘤，就得特別注意，嚴控水腫壓迫中央溝靜脈，引起回流障礙，出現(xiàn)偏癱失語等嚴重并發(fā)癥，筆者從事伽瑪?shù)督暧龅饺X轉移瘤的，術后出現(xiàn)偏癱，經脫水治療半月后逐步恢復正常，良性腫瘤發(fā)生水腫的幾率更小一些。 3 針對這種情況不管有否水腫都會在治療當天及術后應用脫水藥，預防和治療可能出現(xiàn)的水腫，常用有效的藥物多是甘露醇和地塞米松。水腫出現(xiàn)按出現(xiàn)時間，急性水腫，亞急性和慢性水腫，相對來說，隨著時間再發(fā)水腫的幾率就降低了，關鍵是早期。 4病人有否糖尿病和電解質離子是否正常也是醫(yī)生術前關心問題之一，因為術后要用地塞米松，沒有糖尿病，用著才放心，有糖尿病，激素的應用就要慎重或者不用。 5具體用法： 20%甘露醇 150毫升 地塞米松 5毫克（入壺） 靜脈快滴 1／12小時 可以連續(xù)用三到五天 6 病人出院后，注意觀察病情變化，經常通過好大夫網(wǎng)站與有關大夫聯(lián)系，必要時可以再間斷用一次。 7用藥時，注意補鉀和離子變化及腎功能。

1 一般來說做伽瑪?shù)吨委?，采用核磁定位，通常采?.5T的核磁，薄層掃描，常規(guī)的是軸位，增強，特殊部位的加冠狀和矢狀位 2 對身體內有金屬的病人區(qū)別對待：有心臟支架的要按著支架生產廠家的說明標識，予以限制，現(xiàn)在不少生產廠家生產的材質很純，可以接受1.5T場強的核磁檢查 3 實在不允許的，只能采用CT定位 4 盡量不要采用3.0T核磁定位，因為固定頭架的鈦釘產熱，燙傷頭皮