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孫彥主任醫(yī)師 青島大學附屬醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科 呼吸道硬結(jié)病為較少見的慢性進行性傳染性肉芽腫性炎癥，可累及鼻、咽、喉、軟腭、鼻竇及氣管等處，由于最常侵犯鼻部，亦稱鼻硬結(jié)病。呼吸道硬結(jié)病的發(fā)病有一定的地區(qū)性，在非洲、中美洲和南美洲、中歐南部和東歐、中東及我國相對多見；晚近來自非流行地區(qū)報道的病例有所增加，據(jù)認為可能系移民的增加所致。近年來，隨著病理學、影像學和內(nèi)鏡技術(shù)等發(fā)展以及抗菌藥物、手術(shù)與藥物綜合應(yīng)用等方面經(jīng)驗的積累，呼吸道硬結(jié)病的診斷和治療取得一些進展。［呼吸道硬結(jié)病的診斷和輔助診斷］1.病理學診斷。病理學診斷是呼吸道硬結(jié)病的確診依據(jù)，但某些情況下因Mikulicz細胞及Russel小體尚未形成或已消失而難以診斷，故有時須多次活檢。在組織學上診斷鼻硬結(jié)病的關(guān)鍵是在吞噬細胞內(nèi)找到克雷伯鼻硬結(jié)桿菌，美藍和Geimsa 染色對游離于組織之外的細菌有良好的顯色效果，但對組織內(nèi)的細菌卻很難把它與背景區(qū)分出來；張盛忠等［1］通過對多種組織化學染色的對比，觀察到Warthin－Starry染色為顯示組織內(nèi)克雷伯鼻硬結(jié)桿菌的滿意方法。采用免疫過氧化酶技術(shù)對活檢組織標本中的克雷伯鼻硬結(jié)桿菌進行識別，具有較高的敏感性和特異性；各種識別活檢組織中克雷伯鼻硬結(jié)桿菌的方法中，免疫過氧化酶技術(shù)可靠性最高［2］。采用O2K3抗體對克雷伯鼻硬結(jié)桿菌K抗原進行免疫組織化學檢測可作為確定診斷的方法［3］。2.呼吸道硬結(jié)病的影像學表現(xiàn)。CT掃描、核磁共振成像（MRI）有助于了解病變的范圍，對一般體檢難以觀察的部位的病變的發(fā)現(xiàn)具有重要意義；此外，呼吸道硬結(jié)病的CT、 MRI改變有某些的特點，對診斷有一定意義。Abou-Seif等[4]對37例呼吸道硬結(jié)病患者進行CT掃描研究，觀察到鼻、鼻竇及鼻咽部的主要所見為大小不一的軟組織腫塊，病變的特點為質(zhì)地均一、影像不增強和邊界輪廓清晰；咽顱底筋膜不受侵犯、病變不侵入咽旁間隙等表現(xiàn)有助于和惡性腫瘤、致死性真菌感染等鑒別；病變在聲門下區(qū)可形成不規(guī)則的向心性狹窄。Prince等[3]總結(jié)氣管硬結(jié)病氣管的CT改變特點為氣管壁增、氣管和聲門下黏膜的結(jié)節(jié)狀改變、氣管和主支氣管的向心性狹窄；狹窄的區(qū)域可為局灶性或彌漫性，呈軟組織密度，無鈣化。 Razek等[5]觀察到增殖期呼吸道硬結(jié)病的MRI特征性改變表現(xiàn)在T1和T2加權(quán)像均呈高信號強度。3.內(nèi)鏡在呼吸道硬結(jié)病診斷中的應(yīng)用。鼻內(nèi)鏡、纖維鼻咽喉鏡及支氣管鏡等內(nèi)鏡檢查，有助于隱匿部位的硬結(jié)病的發(fā)現(xiàn)，對早期診斷和隨訪具有重要價值。Soni［6］采用鼻內(nèi)鏡經(jīng)尖牙窩穿刺對20例鼻硬結(jié)患者的上頜竇受累的情況進行觀察，發(fā)現(xiàn)12例存在上頜竇改變，表現(xiàn)為淺表性炎癥伴有（或不伴有）潰瘍改變者3例、萎縮性病變并有稠厚分泌物者2例、肉芽腫性病變者5例、瘢痕及增厚者2例，其中上頜竇前下部和內(nèi)壁更易受累。Gamea等[7]通過鼻硬結(jié)患者的CT和鼻內(nèi)窺鏡觀察，認為篩竇受累實際上較以往估計的發(fā)生率高。某些呼吸道硬結(jié)病的肉芽腫組織可造成鼻竇骨質(zhì)的移位、萎縮或完全吸收，其方式與良性腫瘤相似。Soni［8］對20例呼吸道硬結(jié)病患者進行鼻咽內(nèi)鏡檢查，觀察到6例病變侵犯咽鼓管咽口周圍，病變包括伴有結(jié)痂的萎縮、肉芽腫和纖維化增厚；病變包括淺表炎癥1例，黏膜萎縮結(jié)痂1例、肉芽腫形成2例、瘢痕增厚1例；咽鼓管病變與鼻內(nèi)病變相關(guān)，肉芽腫期患者咽鼓管咽口受累較多見。對呼吸道硬結(jié)病患者進行纖維支氣管鏡檢查對其喉、氣管、支氣管病變的早期診斷有重要意義。氣管、支氣管硬結(jié)病的支氣管鏡檢查所見變化多樣，早期可見白綠相間的痰痂附著于氣道壁，這些痰痂進行細菌培養(yǎng)可有較多的病原菌生長［3］。Al Jahdali等［9］報道1例以呼吸困難為主要診癥狀的呼吸道硬結(jié)病患者，長期誤診為哮喘，經(jīng)支氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)的自聲門下起氣管腔狹窄達70％－80％向心性不規(guī)則狹窄，長達4m。4.細菌學檢驗?？死撞怯步Y(jié)桿菌可能是一種兼性胞內(nèi)菌，具有抵抗巨吞噬細胞降解，可在巨吞噬細胞內(nèi)大量繁殖和傳播的能力［1］。Gaafar等［10］將克雷伯鼻硬結(jié)桿菌經(jīng)尾靜脈注射于白變種鼠，每周1次，連續(xù)5周；結(jié)果表明實驗鼠66.7%的鼻部、46.7%的喉部、26.7%的肺部和20%的肝部出現(xiàn)硬結(jié)病的病理組織學改變；采用細菌學技術(shù)可在實驗鼠36.7%的鼻部、30%的喉部和20%的肺部發(fā)現(xiàn)克雷伯鼻硬結(jié)桿菌，進一步證實克雷伯鼻硬結(jié)桿菌對呼吸道硬結(jié)病的致病作用。血清學診斷具有較大的臨床意義，采用補體結(jié)合試驗可望發(fā)現(xiàn)臨床尚無典型改變的早期患者。病變組織和（或）分泌物克雷伯鼻硬結(jié)桿菌培養(yǎng)有助于本病的診斷，Omeroglu 等［11］報道只有60％的患者克雷伯鼻硬結(jié)桿菌培養(yǎng)可獲得陽性結(jié)果，故細菌學診斷只能起輔助作用。5.呼吸道硬結(jié)病患者免疫功能的檢測。呼吸道硬結(jié)病患者抑制性/細胞毒性T淋巴細胞較健康人增高，表明其細胞免疫功能受到抑制，反映機體對細菌入侵的反應(yīng)能力下降；呼吸道硬結(jié)病病變組織中CD4降低、CD8升高，CD4/CD8比值改變，可能存在T淋巴細胞應(yīng)答的抑制［12］。張盛忠等［13］觀察到呼吸道硬結(jié)病病變組織中T細胞數(shù)量很少、漿細胞數(shù)目很多,表明存在局部細胞免疫功能降低的特點。［呼吸道硬結(jié)病的治療］1. 抗感染治療?？垢腥局委熓呛粑烙步Y(jié)病治療的主要方法，對抗感染藥物及其用藥方法的選擇須根據(jù)患者的病情、全身情況及年齡等多種因素進行深入的分析，制訂個體化的治療方案。治療過程中反復活檢有助于制訂抗感染治療的療程。鏈霉素、四環(huán)素長程治療是傳統(tǒng)的治療方法，但副作用和患者的耐受性較差為其存在的主要問題［14］。在抗生素中，目前最常采用的藥物仍為鏈霉素肌肉注射，其突出的不良反應(yīng)為耳毒性和腎毒性。張盛忠等［13］報道采取鏈霉素加利福平治療呼吸道硬結(jié)病，觀察6 周左右療效顯著。Perkins等［15］通過克雷伯鼻硬結(jié)桿菌進行體外藥物敏感試驗觀察到，該菌可被復方新諾明、羥氨芐青霉素-克拉維酸鹽、氯霉素、環(huán)丙沙星、頭孢氨芐、頭孢呋新、頭孢泊肟等在臨床可以達到的濃度下被抑制。竇艷玲等［16］在手術(shù)切除病變后，采用頭孢噻鈉與環(huán)丙沙星聯(lián)合用藥治療1例鼻竇硬結(jié)病，用法為每日靜脈點滴頭孢噻肟鈉2g、環(huán)丙沙星0.4g（分2次給藥），療程4周，隨訪半年無復發(fā)。盡管許多孢菌素類抗生素對克雷伯鼻硬結(jié)桿菌有效，但多須注射給藥，長期用藥會帶來很多其它的臨床問題等原因，采用頭孢菌素類抗生素治療呼吸道硬結(jié)病的報道仍不多見，尚缺少大宗病例治療的經(jīng)驗。氟喹諾酮類藥物用于呼吸道硬結(jié)病的治療值得研究。環(huán)丙沙星為氟喹諾酮類中的重要藥物，Badia等［14］報道口服環(huán)丙沙星治愈1例呼吸道硬結(jié)病患者，其認為環(huán)丙沙星具有可以口服、有較高的組織藥物濃度、在巨吞噬細胞中濃縮、適用于呼吸道硬結(jié)病的治療的特點。全身應(yīng)用利福平和利福平油膏局部應(yīng)用治療鼻硬結(jié)病均可取得較好療效。Leibovitz等［17］采用3% 利福平油膏局部應(yīng)用，治療1例因藥物副作用而不能耐受口服抗生素治療的81歲的患者，用3% 利福平油膏6星期后病變清除，隨訪18個月無復發(fā)。2.放射治療。放射治療對肉芽腫期病變可獲得較快的近期效果，但單純放射治療后極易復發(fā)，故必需結(jié)合抗生素有放治療,方可根治。放射治療的主要機制是抑制肉芽腫增生,減少瘢痕形成,而對克雷伯鼻硬結(jié)桿菌無直接殺傷作用［18］。由于放射治療尚可在放射野內(nèi)誘發(fā)惡性腫瘤，其應(yīng)用于呼吸道硬結(jié)病的治療須十分慎重。3. 手術(shù)治療。呼吸道硬結(jié)病的病變增殖或瘢痕形成，可導致鼻塞、鼻咽部及口咽部狹窄或喉阻塞，嚴重的鼻腔和其它呼吸道結(jié)構(gòu)改變和功能障礙，許多患者對抗感染藥物治療不敏感，有時需手術(shù)治療?；钴S的肉芽腫期病變是否適宜手術(shù)尚有爭議，有學者認為對局限性增殖、腫塊者在抗生素治療的同時施以手術(shù)可縮短療程，避免畸形發(fā)生。我們以往的經(jīng)驗提示，對病變增殖嚴重而影響鼻部及咽、喉部呼吸功能的肉芽腫期患者，可在進行抗感染治療的同時手術(shù)切除病變或成形，對硬結(jié)病呈瘤樣增生，以及侵犯鼻竇等部位者需切除病變；手術(shù)的同時必須進行正規(guī)足量的抗感染藥物治療至療程結(jié)束；手術(shù)加抗感染的綜合治療對某些嚴重呼吸道梗阻病例，可較快地改善呼吸功能，提高療效［19］。史劍波等［20］治療1例86歲的肉芽腫期鼻硬結(jié)病患者，方法為丁胺卡那霉素0.4g，1日2次靜脈滴注15天，之后經(jīng)鼻內(nèi)鏡下切除病變，在給予丁胺卡那霉素0.4g靜脈滴注7天，隨訪6個月未見復發(fā)。對累及喉的呼吸道硬結(jié)病患者，若伴有Ⅱ度及Ⅱ度以上喉阻塞，宜先行氣管切開術(shù)后再作進一步治療，以便盡早解除呼吸困難、預(yù)防窒息的發(fā)生［21］。對已有瘢痕形成并已致畸形的呼吸道硬結(jié)病患者，手術(shù)治療是唯一有效的方法，對咽、喉部及氣管嚴重狹窄者，應(yīng)用組織瓣充分增加狹窄部的管壁，以期解除狹窄，達到成形的目的。我們體會，呼吸道硬結(jié)病侵犯喉部導致瘢痕性喉狹窄的手術(shù)有其特殊性，硬結(jié)病造成的瘢痕較為深在和廣泛，手術(shù)中宜盡量保護喉黏膜，避免過多的組織破壞，以防再次形成瘢痕；對杓狀軟骨、環(huán)杓關(guān)節(jié)等關(guān)鍵部位應(yīng)盡量避免損傷，防止導致或加重聲帶的運動障礙；對嚴重的喉氣管狹窄者可應(yīng)用黏膜瓣、骨肌瓣等組織充分增加狹窄部的管腔和支架以期解除狹窄［21］。Albuquerque 等［22］對呼吸道硬結(jié)病后遺的咽部嚴重瘢痕采用激光手術(shù)取得較好效果。Prince等［3］認為對氣管、支氣管的顯著的纖維性狹窄有時可采用硬支氣管鏡下氣囊機械擴張進行治療。 Al Jahdali 等［9］對1例氣管硬結(jié)病患者采用激光切除病變，隨后給予環(huán)丙沙星和復方新諾明治療，隨訪1年無癥狀，活檢無復發(fā)。4. 綜合治療與隨訪。呼吸道硬結(jié)病強調(diào)采用綜合治療，必須在對患者的病情、全身因素和其它各種具體情況進行個體化的綜合的深入思考的基礎(chǔ)上，選擇和制訂治療方案。要理科學和智地評價各種治療方法的優(yōu)點和局限性。經(jīng)活檢證實硬結(jié)病病理改變消失方可認為治愈，治療中反復多次活檢有助于判斷停藥時機。呼吸道硬結(jié)病經(jīng)過治療后，克雷伯鼻硬結(jié)桿菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)為陰性，活檢顯示呼吸道硬結(jié)病的特征性病理改變消失，方可認為治愈。無論采用何種方法治療，呼吸道硬結(jié)病均易復發(fā)。長期的隨訪表明，患者可在治療后1年至數(shù)年內(nèi)復發(fā)，即使治療后局部活檢為陰性者亦可復發(fā)，故對治療后的喉硬結(jié)患者必須加強隨訪[21]。參考文獻1. 張盛忠，盧志達，倪鑫，等. 鼻硬結(jié)病的病原學檢測及病理形態(tài)觀察. 中華病理學雜志，2000，29：421－423.2. 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鼻硬結(jié)病相關(guān)科普號
孫彥醫(yī)生的科普號
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耳鼻咽喉頭頸外科
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