#膽管癌：了解其分類、分型與治療膽管癌，又稱膽道癌，是一種起源于膽管上皮細胞的惡性腫瘤。由于其早期癥狀不明顯，大部分患者在確診時病情已較晚，治療難度較大。黃疸是膽管癌患者最常見的首發(fā)癥狀，通常是由于腫瘤阻塞膽管導致膽汁無法正常排出所致。手術(shù)切除是目前治療膽管癌的首選方法，但治療效果與腫瘤的分型、分期密切相關(guān)。本文將詳細介紹膽管的分類、膽管癌的分型及其治療策略。##一、膽管的分類膽管是連接肝臟與小腸的管道系統(tǒng)，負責輸送膽汁。根據(jù)其解剖位置，膽管可分為以下幾類：1.肝內(nèi)膽管：位于肝臟內(nèi)部，負責收集肝細胞產(chǎn)生的膽汁。肝內(nèi)膽管進一步分為小葉間膽管和小葉內(nèi)膽管。2.肝外膽管：位于肝臟外部，包括左、右肝管、肝總管和膽總管。左、右肝管匯合形成肝總管，肝總管與膽囊管匯合后形成膽總管，最終將膽汁輸送至十二指腸。##二、膽管癌的分型膽管癌根據(jù)其發(fā)生部位可分為以下幾型1.肝內(nèi)膽管癌：起源于肝內(nèi)膽管，約占膽管癌的10%。肝內(nèi)膽管癌又可分為腫塊型、管周浸潤型和管內(nèi)生長型。2.肝門部膽管癌：又稱Klatskin腫瘤，起源于肝門部膽管，約占膽管癌的60%。肝門部膽管癌根據(jù)Bismuth-Corlette分型可分為四型：??-I型：腫瘤局限于肝總管。??-II型：腫瘤侵犯左、右肝管匯合部。??-III型：腫瘤侵犯一側(cè)肝管（IIIa為右肝管，IIIb為左肝管）。??-IV型：腫瘤侵犯雙側(cè)肝管。3.遠端膽管癌：起源于膽總管遠端，約占膽管癌的30%。遠端膽管癌通常表現(xiàn)為膽總管梗阻癥狀。##三、膽管癌的診斷膽管癌的診斷主要依靠影像學檢查和病理學檢查。常用的影像學檢查包括：1.超聲檢查：是膽管癌的首選篩查方法，可發(fā)現(xiàn)膽管擴張和腫瘤占位。2.CT和MRI：可提供更詳細的腫瘤信息，包括腫瘤的大小、位置、侵犯范圍及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。3.內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）：可直接觀察膽管內(nèi)部情況，并可進行活檢和膽管引流。4.經(jīng)皮肝穿刺膽管造影（PTC）：適用于肝內(nèi)膽管癌和肝門部膽管癌的診斷。病理學檢查是確診膽管癌的金標準，通常通過活檢或手術(shù)切除標本進行。##四、膽管癌的治療膽管癌的治療策略取決于腫瘤的分型、分期及患者的全身狀況。主要治療方法包括手術(shù)切除、化療、放療和靶向治療。1.手術(shù)切除：是膽管癌的首選治療方法，尤其是對于早期患者。手術(shù)方式根據(jù)腫瘤的位置和范圍而定：??-肝內(nèi)膽管癌：通常行肝切除術(shù)。??-肝門部膽管癌：根據(jù)Bismuth-Corlette分型選擇不同的手術(shù)方式，如肝門部膽管切除術(shù)、肝葉切除術(shù)等。??-遠端膽管癌：通常行胰十二指腸切除術(shù)（Whipple手術(shù)）。2.化療：對于無法手術(shù)切除或術(shù)后復發(fā)的患者，化療是主要的治療手段。常用的化療藥物包括吉西他濱、順鉑等。3.放療：放療可作為手術(shù)的輔助治療或姑息治療手段，適用于局部晚期或無法手術(shù)的患者。4.靶向治療：近年來，靶向治療在膽管癌中的應用逐漸增多。針對特定基因突變的靶向藥物，如IDH1抑制劑、FGFR抑制劑等，顯示出一定的療效。##五、膽管癌的預后膽管癌的預后較差，5年生存率較低。預后與腫瘤的分型、分期、手術(shù)切除的徹底性及患者的全身狀況密切相關(guān)。早期診斷和徹底的手術(shù)切除是改善預后的關(guān)鍵。##六、預防與早期篩查由于膽管癌的早期癥狀不明顯，預防和早期篩查尤為重要。以下措施有助于降低膽管癌的風險：1.控制膽道感染：慢性膽道感染是膽管癌的重要危險因素，及時治療膽道感染可降低發(fā)病風險。2.定期體檢：對于有膽道疾病史或高危人群，定期進行超聲檢查有助于早期發(fā)現(xiàn)膽管癌。3.健康生活方式：保持健康的飲食習慣，避免高脂肪、高膽固醇飲食，戒煙限酒，有助于降低膽管癌的風險。##結(jié)語膽管癌是一種惡性程度較高的腫瘤，早期診斷和徹底的手術(shù)切除是改善預后的關(guān)鍵。了解膽管的分類和膽管癌的分型，有助于制定個體化的治療方案。隨著醫(yī)學技術(shù)的進步，膽管癌的診斷和治療手段不斷更新，為患者帶來了更多的希望。希望通過本文的介紹，能夠提高公眾對膽管癌的認識，促進早期篩查和預防，降低膽管癌的發(fā)病率和死亡率。

不同類型的膽管癌基因突變頻率（1）FGFR2融合、IDH1/2和BRAFV600E突變多見于肝內(nèi)膽管癌，（2）TP53、KRAS和BRCA1突變多見于肝外膽管癌，（3）ERBB2擴增在膽囊癌中更為多見。

不同類型的膽管癌基因突變頻率（1）FGFR2融合、IDH1/2和BRAFV600E突變多見于肝內(nèi)膽管癌；（2）TP53、KRAS和BRCA1突變多見于肝外膽管癌；（3）ERBB2擴增在膽囊癌中更為多見。

上圖是一個膽管癌患者，術(shù)前7，8，9，12，13組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)前總膽紅素70，做了膽管癌根治術(shù)術(shù)中清掃淋巴結(jié)膽管癌的特點:早期有淋巴結(jié)治療，大部分患者沒有特效靶向藥，化療不敏感，手術(shù)治療是最好的治療措施。

吉西他濱和順鉑聯(lián)合度伐利尤單抗目前是轉(zhuǎn)移性膽管癌采用一線治療。FOLFOX是二線治療方案，其益處有限。隨著靶向特定突變、基因擴增或基因重排的活性藥物的出現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性膽管癌患者二代測序成為必須實施的檢查。韓國首爾蔚山大學醫(yī)學院Hyung等報道了一項臨床試驗(NIFTY)的研究結(jié)果。NIFTY試驗是一項隨機、多中心、開放標簽的Ⅱb期臨床試驗，于2018年9月5日至2021年12月31日在韓國的5個三級轉(zhuǎn)診中心進行。入組患者標準為：晚期BTC患者在接受一線吉西他濱聯(lián)合順鉑治療時疾病進展，且根據(jù)實體瘤療效評價標準1.1版至少有1個可測量的病灶。數(shù)據(jù)分析于2022年5月9日完成?；颊弑话凑?︰1的比例隨機分配入組接受脂質(zhì)體伊立替康(nal-IRI)聯(lián)合氟尿嘧啶(FU)和亞葉酸(LV)治療或者單純FU/LV治療?；颊呓邮苤委熤敝良膊∵M展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應。主要終點為根據(jù)盲法獨立中心評估的PFS。次要終點為研究人員評估的PFS、總生存期和客觀緩解率。178例患者(女性75例，中位年齡為64歲，IQR為38~84歲)被隨機分配，174例患者被納入全分析集(nal-IRI聯(lián)合FU/LV組88例，F(xiàn)U/LV單獨組86例)。在174例患者中，57%患者的原發(fā)灶在肝外或膽囊，64%的患者在接受不到6個月吉西他濱和順鉑治療后出現(xiàn)疾病進展，71%的患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。在中位33.2個月隨訪時，根據(jù)盲法獨立中心評估的結(jié)果，nal-IRI聯(lián)合FU/LV組的中位無進展生存期（主要終點）為4.2個月，而對照組為1.7個月（風險比，0.61；P=0.004）。nal-IRI聯(lián)合FU/LV組的中位總生存期也超過對照組（8.6個月vs.5.3個月；HR，0.68；P=0.02），前者的客觀緩解率也較高（12.5%vs.3.5%；P=0.04）。NIFTY試驗的這些最新結(jié)果證實了脂質(zhì)體伊立替康聯(lián)合5-FU在二線治療中的顯著活性，并且其結(jié)果優(yōu)于FOLFOX?；?-FU/伊立替康的療法現(xiàn)在被視為膽管癌的二線治療方案。

在不可切除膽道系統(tǒng)腫瘤（BTC）（包括肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌、遠端膽管癌和膽囊癌）的臨床試驗中，有兩項全球多中心、安慰劑對照的III期研究達到了主要研究終點。TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究分別顯示，在吉西他濱聯(lián)合順鉑化療（GC）的基礎(chǔ)上增加度伐利尤單抗（PD-L1抗體）或帕博利珠單抗（PD-1抗體），可以顯著延長患者的生存期。前面已經(jīng)分別對這兩項研究做過了詳細介紹，這里就不贅述。整體而言，這兩項研究證實了PD-L1/PD-1抗體免疫治療可以用于不可切除或晚期BTC的一線治療。如果把這兩項III期研究的數(shù)據(jù)拿過來對比，PD-L1抗體和PD-1抗體之間是否存在優(yōu)劣之分呢？近期有一些傾向性較強的宣傳，可能會誤導臨床醫(yī)生的選擇。因此，有必要通過一篇日志來談談我的觀點。這里先說結(jié)論：從臨床試驗的結(jié)果看，兩者的療效數(shù)據(jù)互有優(yōu)劣，不支持誰優(yōu)于誰的論斷。需要聲明的是，不同的III期研究之間不宜過度比較，何況這兩項III期研究在設(shè)計上還存在一些差別。3年生存率的爭議下表是兩項研究關(guān)鍵療效數(shù)據(jù)比較：數(shù)據(jù)來源：1.KelleyRK,etal.Lancet2023;2.FinnRS,etal.ASCO2024＃4093;3.OhD-Y,etal.NEJMEvid2022;4.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/imfinzi-plus-chemotherapy-doubled-overall-survival-rate-at-three-years-for-patients-with-advanced-biliary-tract-cancer-in-topaz-1-phase-iii-trial.html目前主要爭論的焦點是，公司官網(wǎng)宣稱，與對照組相比，度伐利尤單抗將患者的3年生存率提高了一倍[1]；而帕博利珠單抗的在數(shù)值上沒有明顯改善3年生存率。挑選某個時間點上的比較好的數(shù)據(jù)進行宣傳，存在對臨床數(shù)據(jù)過度解讀的嫌疑，顯得不嚴謹。因為3年OS率既不是研究預設(shè)的次要終點，也不是評估臨床療效的常用的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。此外，如果看3年生存率的絕對值的話，兩個試驗的試驗組的數(shù)據(jù)其實基本相當。度伐利尤單抗或帕博利珠單抗聯(lián)合GC的3年OS率分別是14.6%和13%。形成了”度伐利尤單抗將生存率提高了一倍“的主要原因在于TOPAZ-1研究的對照組的數(shù)據(jù)更差，而KEYNOTE-966研究的對照組數(shù)據(jù)更好（兩個對照組的3年OS率分別為6.9%和11%）。造成兩項研究對照組的3年OS率差別較大可能存在如下原因：?數(shù)值的偶然性。在隨訪到了3年時，兩組的在組患者數(shù)都已經(jīng)非常少了，都不到50例，而這里面少數(shù)幾例患者的生存狀態(tài)差異都會造成3年OS率的在數(shù)值上的較大波動；?兩項研究治療方式的不同導致了對照組療效數(shù)據(jù)的差異。在TOPAZ-1研究中，治療組和對照組的患者在接受最多8個周期的GC化療后就停用了所有化療藥。對于對照組的患者而言，不管患者是否對化療獲益、是否能夠耐受化療，都會完全停藥。在評述該研究時，我曾表達了該研究的化療用藥跟臨床實踐不完全一致。研究者找了一項來自韓國的回顧性研究[2]來佐證維持化療并沒有給患者提供生存獲益。然而，就在該論文中，盡管維持化療沒有出現(xiàn)統(tǒng)計學差異的獲益，但從生存曲線來看，維持化療還是提供了PFS和OS獲益的趨勢。而KEYNOTE-966研究中，吉西他濱的單藥維持治療是被允許的。8個周期聯(lián)合化療結(jié)束后的吉西他濱單藥維持化療可能是KEYNOTE-966研究中對照組的3年OS率更好的原因。因此，在3年OS率的獲益的差別上，我的看法是，兩者獲益相當。所謂的度伐利尤單抗的3年OS率翻倍，只是這項研究中對照組的表現(xiàn)更差所致，而更差的原因很可能是對照組患者沒有接受維持吉西他濱的單藥化療。中國患者的數(shù)據(jù)比較下表是兩項研究在中國入組的患者數(shù)據(jù)比較：數(shù)據(jù)來源：5.https://clinicaltrials.gov/study/NCT04924062?tab=results;6.QinS,etal.ESMO2023＃98P從中國人群的數(shù)據(jù)看，帕博利珠單抗的療效數(shù)據(jù)看起來更好。中位OS的凈獲益上來看，提高幅度較大；而度伐利尤單抗組的中位OS看起來比不上對照組。多方面的原因也可能會導致這樣的結(jié)果：?研究樣本量較小導致的中位OS數(shù)據(jù)不穩(wěn)定。畢竟在中國區(qū)入組的受試者只有一百多例，每組也就幾十例患者，這會導致中位OS數(shù)據(jù)計算的不穩(wěn)定。?免疫治療的生存獲益的拖尾效應也會改變了生存曲線的形狀，僅僅使用中位OS這個數(shù)據(jù)來估計總體的生存獲益也不太合適。從OS的HR的數(shù)值上來講，兩項研究的HR值都在0.8左右的水平，都提示在化療基礎(chǔ)上增加免疫治療可以改善中國患者OS。因此，從中國人群的數(shù)據(jù)上來看，兩者也并不存在明顯的優(yōu)劣。最后，值得一提的是，盡量膽管癌患者免疫治療有效，但是患者的療效凈獲益還是相對有限。如果條件允許的話，可以需要考慮在膽管癌的一線治療中增加侖伐替尼之類的泛靶點的靶向藥物治療，或者參加目前正在開展的ToLegend試驗（晚期肝內(nèi)膽管癌一線治療：GEMOX化療+特瑞普利單抗+侖伐替尼vsGEMOX+特瑞普利單抗vsGEMOX）。

本期由海軍軍醫(yī)大學第三附屬醫(yī)院（東方肝膽外科醫(yī)院）嚴以群、黃亮教授團隊分享了1例下段膽管癌綜合治療病例：患者男性，57歲，診斷為膽總管下段癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移。入院后患者接受了射波刀放療[DT45Gy/5F/7d]、序貫6周期度伐利尤單抗聯(lián)合GEMOX方案。治療后患者的腫瘤體積縮小，腫瘤標志物CA199明顯降低，快速達到部分緩解（PR）。隨后，繼續(xù)接受9周期度伐利尤單抗+奧拉帕利片+吉西他濱，療效持續(xù)維持在PR狀態(tài)。然后使用度伐利尤單抗+奧拉帕利維持治療持續(xù)至今，未出現(xiàn)疾病進展，患者的無進展生存期（PFS）已超過3年零7個月。