膽道腫瘤（BTC）多發(fā)于肝內(nèi)、肝門周和膽道遠(yuǎn)端上皮細(xì)胞，主要包括膽囊癌(GBC) 和膽管癌(CCA)。是一種惡性程度高、預(yù)后較差的腫瘤，因?yàn)槿狈芎玫臋z查手段，多數(shù)患者因?yàn)榘l(fā)生黃疸而就醫(yī)。60%~70%的BTC確診時(shí)常伴有局部侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)，總的中位生存時(shí)間（mOS）在12個(gè)月以內(nèi)。以吉西他濱聯(lián)合鉑類的化療方案被推薦為治療晚期膽管癌的一線方案，客觀反應(yīng)率（ORR）為15~26%，且常發(fā)生耐藥。少數(shù)可用的化療方案效果不盡人意，處于“無(wú)藥可用”的邊緣。目前，臨床上缺乏其他有效的治療藥物和方案?？上驳氖请S著精準(zhǔn)治療的發(fā)展，靶向和免疫治療已經(jīng)開始在膽管癌領(lǐng)域療嶄露頭角，簡(jiǎn)要介紹如下：(1) 目前膽管癌診治面臨的挑戰(zhàn)有哪些？第一，膽管癌的異質(zhì)性很強(qiáng)，肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌和膽囊癌都具有不同的臨床表現(xiàn)。目前沒(méi)有很好的早期檢測(cè)和診斷方法，大部分患者確診時(shí)已無(wú)法手術(shù)切除，而手術(shù)切除正是目前唯一能夠治愈膽管癌的重要手段。第二，盡管部分患者能夠?qū)嵤┦中g(shù)切除，但是膽管癌的復(fù)發(fā)率非常高，肝內(nèi)膽管的復(fù)發(fā)率甚至可以高達(dá)80%，當(dāng)前的輔助化療有一定的效果，但仍不能令人滿意。第三，對(duì)晚期復(fù)發(fā)不能切除的膽管癌，大部分患者對(duì)現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)化療方案受益不足。(2) 未來(lái)最有希望成為潛在治療靶點(diǎn)的有哪些？分子水平的基因突變是近年膽管癌中最有意義的發(fā)現(xiàn)，雖然這一類腫瘤都稱為膽管系統(tǒng)腫瘤，但我們認(rèn)識(shí)到膽管癌在分子水平上就已存在很大的異質(zhì)性?，F(xiàn)在膽管癌患者中的主要幾類基因突變類型有KRAS突變、BRAF突變等。目前認(rèn)為所有的相關(guān)突變中最主要的兩個(gè)是IDH突變和FGFR2融合。因?yàn)獒槍?duì)這兩個(gè)基因突變，現(xiàn)在已有相關(guān)藥物進(jìn)入到臨床研究。IDH1抑制劑Ⅲ期臨床試驗(yàn)證明其對(duì)患者存在明確的疾病控制作用，F(xiàn)GFR抑制劑能夠明顯提高腫瘤緩解率，幾個(gè)重要的臨床試驗(yàn)正在探索上述藥物是否可以延長(zhǎng)患者生存期。因此，在膽管癌最重要的發(fā)現(xiàn)就是對(duì)患者基因突變的檢測(cè)，從而有目標(biāo)地選測(cè)藥物幫助患者；尤其是IDH1抑制劑和FGFR抑制劑的發(fā)現(xiàn)，將很快會(huì)進(jìn)入臨床應(yīng)用，進(jìn)一步改善患者生存。（3）靶向治療或免疫治療在膽管癌中的應(yīng)用前景如何?靶向治療和免疫治療（PD-1抗體）是當(dāng)今腫瘤治療發(fā)展最重要的兩個(gè)支柱，并取得了巨大的成就。在整個(gè)膽管癌患者群體中，有5%左右的患者為微衛(wèi)星不穩(wěn)定型，該亞型患者對(duì)PD-1抗體的效果非常好。所以對(duì)膽管癌患者，確定是否為微衛(wèi)星不穩(wěn)定型非常重要。然而大部分患者并非此類型，因此，單用PD-1抗體的效果并不理想，并且PD-L1檢測(cè)也不能確定此類患者是否對(duì)PD-1抗體有效，這是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。目前傾向于聯(lián)合治療（化療，PD-1抗體，靶向藥物相互聯(lián)用），雙劍齊揮，打開膽道腫瘤患者長(zhǎng)生存大門，相關(guān)臨床研究進(jìn)展如下：(1) PD-1單抗(O藥)聯(lián)合化療一線治療膽道腫癌，mOS 15.4個(gè)月,DCR 97%Lancet子刊報(bào)道了PD-1單抗opdivo（O藥）單藥治療BTCs和O藥聯(lián)合吉西他濱和順鉑一線治療BTCs的療效該研究是在日本四個(gè)癌癥中心進(jìn)行的多中心、開放、非隨機(jī)的I期試驗(yàn)，共納入60例無(wú)法切除或復(fù)發(fā)的膽道癌患者，評(píng)估了兩個(gè)隊(duì)列：1 對(duì)吉西他濱耐藥或不耐受的患者行O藥單藥治療（n=30）。2 既往未接受過(guò)化療的不可切除或復(fù)發(fā)性膽道癌患者行O藥聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療（n=30）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，O藥聯(lián)合化療一線治療膽管癌：中位OS：O藥聯(lián)合化療組 的中位OS為154個(gè)月（圖D）。中位PFS：通過(guò)獨(dú)立中心評(píng)估，中位PFS為42個(gè)月（圖E），由研究者評(píng)估為7.9個(gè)月（圖F）。中位ORR：通過(guò)中心評(píng)估ORR為37%，通過(guò)研究者評(píng)估ORR為40%，DCR高達(dá)97%（研究者評(píng)估）。(2) PD-1單抗(卡瑞利珠)聯(lián)合化療一線治療膽管癌：DCR高達(dá)90.6%卡瑞利珠單抗（3 mg/kg，靜滴），聯(lián)合經(jīng)典的FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）或GEMOX方案（吉他西濱+奧沙利鉑）一線治療32例膽管癌患者研究結(jié)果：中位治療時(shí)間為2.9個(gè)月，中位ORR為9.4%，而DCR高達(dá)90.6%。中位TTR為1.9個(gè)月，mDoR為5.3個(gè)月。耐受性良好?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合FOLFOX4或GEMOX化療可能成為晚期BTC有前景的治療方案（3）Pemigatinib：二線治療FGFR2融合/重排的膽管癌患者，DCR為82%Pemigatinib二線治療晚期膽管癌患者的FIGHT202研究更新數(shù)據(jù)顯示，該研究共納入146例經(jīng)過(guò)≥1線治療的晚期膽管癌患者，分為3個(gè)隊(duì)列：A是FGFR2融合/重排（n=107），B是其他FGFR突變（n=20），C是非FGFR突變（n=18），1名患者未定。所有患者均接受Pemigatinib治療（13.5mg qd 用2周歇1周）。結(jié)果顯示，A組ORR為35.5%，其中3例患者完全緩解（CR），CR率為2.8%，DCR為82%。B組和C組的ORR為0%。相比其他兩個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列A的患者對(duì)藥物有效響應(yīng)的比例大很多，有效時(shí)間也長(zhǎng)得多。A組的DOR中位數(shù)為7.5個(gè)月， PFS和OS中位數(shù)分別為6.9和21.1個(gè)月。相比其他兩個(gè)隊(duì)列，生存期得到大幅度延長(zhǎng)，意味著的患者用Pemigatinib治療效果非常不錯(cuò)。（4）Infigratinib：針對(duì)FGFR2融合/易位的患者，DCR為83.6%Infigratinib（BGJ398）是一種口服給藥的選擇性FGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制劑）。研究納入71名患有FGFR2融合/易位的患者，其中62%為女性患者，38%為男性患者?；颊呙咳湛诜?25mg的infigratinib，口服21天，28天為一周期。總體患者人群中，18例（25.4%）的患者部分緩解PR，41例（57.7%）的患者疾病穩(wěn)定SD。確認(rèn)的ORR（客觀緩解率）為26.9%，DCR（疾病控制率）為83.6%，中位DoR（緩解持續(xù)時(shí)間）為5.4個(gè)月，中位PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）為6.8個(gè)月，中位OS（總生存期）為12.5個(gè)月。（5）BLU-554：針對(duì)FGFR4作用靶點(diǎn)，DCR為68%BLU-554作用靶點(diǎn)是FGFR4（與FGF19配對(duì)），是一種FGFR4的強(qiáng)效、選擇性小分子抑制劑。I期研究共納入了77例患者按照RECISIST1.1（研究者評(píng)定的療效）接受療效評(píng)估。在38例FGF19免疫組化陽(yáng)性（IHC+）患者中，確認(rèn)的ORR為16%，包括1例CR，DCR為68%。18例（49%）患者腫瘤負(fù)荷減小。38例FGF19 IHC+患者的最大腫瘤減小（根據(jù)靶病灶縮減衡量）。（6） TAS-120：針對(duì)FGFR靶向耐藥的患者TAS-120為高選擇性不可逆的泛FGFR抑制劑。在1期試驗(yàn)中，該藥治療28例FGFR2融合膽管癌患者的ORR為25%，DCR達(dá)到79%。其中4例患者對(duì)infigratinib或者其他FGFR2 抑制劑耐藥，接受TAS-102治療后，2例患者產(chǎn)生了部分反應(yīng)，另外2例患者病情穩(wěn)定，持續(xù)了5到17個(gè)月?；诖?，F(xiàn)DA授予TAS-120孤兒藥稱號(hào)。目前該藥正進(jìn)行膽管癌及子宮內(nèi)膜癌的劑量擴(kuò)增試驗(yàn)。（7）Bortezomib：逆轉(zhuǎn)PTEN失活突變2020年9月23日，美國(guó)《科學(xué)》雜志子刊《Science Translational Medicine》發(fā)表了王紅陽(yáng)院士課題組文章，近40%的膽管細(xì)胞癌存在重要的抑癌基因PTEN的缺失，該突變使蛋白酶體活性明顯升高，直接影響腫瘤細(xì)胞的惡性行為。經(jīng)系列篩選和臨床研究發(fā)現(xiàn)：應(yīng)用多發(fā)性骨髓瘤治療藥物Bortezomib可顯著抑制這類膽管癌細(xì)胞的生長(zhǎng)；有PTEN缺失突變的膽管癌病人經(jīng)Bortezomib治療后肝臟原發(fā)腫瘤和肺轉(zhuǎn)移灶顯著減小，甚至消失，并伴隨腫瘤標(biāo)志物CA19-9趨向正常。Bortezomib在臨床應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療已超過(guò)10年，藥物安全性有保障；而近期國(guó)內(nèi)多個(gè)廠家的Bortezomib制劑已上市，因此這種精準(zhǔn)診療的策略可能為眾多膽管癌患者帶來(lái)針對(duì)性治療和延長(zhǎng)生存的福音。

膽管癌是一種起源于肝內(nèi)和肝外（包括肝門周圍和膽道遠(yuǎn)端）的膽道上皮腫瘤，主要分為肝外膽管癌（ECC）和肝內(nèi)膽管癌（ICC），其致死率高，晚期轉(zhuǎn)移性膽管癌患者的5年生存率僅有2%。一線化療方案為吉西他濱聯(lián)合鉑類，有效率只有15-26%且常發(fā)生耐藥。基因組分析表明，膽管癌存在約40%可作為治療靶點(diǎn)的基因突變，具有靶向治療的可能。（1）發(fā)病的分子機(jī)制：仍不甚清楚綜合表觀遺傳學(xué)和基因、轉(zhuǎn)錄、蛋白等組學(xué)技術(shù)對(duì)ICC進(jìn)行分子分型具有重要的臨床意義。一項(xiàng)大樣本基因組測(cè)序分析結(jié)果表明，依據(jù)基因表達(dá)譜及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路差異可將ICC分為增殖型和炎癥型兩類。增殖型主要以RAS/MAPK、MET、EGFR、ERBB2、NOTCH等細(xì)胞增殖相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過(guò)度激活為特征，腫瘤侵襲性更強(qiáng)；炎癥型則以IL、趨化因子等信號(hào)分子的富集和STAT3持續(xù)表達(dá)為特征，預(yù)后較增殖型好。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（fibroblast growth factor receptor 2，F(xiàn)GFR 2）、異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）1/2等的異常亦可能與預(yù)后相關(guān)。這些異常通路和基因變異可能是潛在的治療靶點(diǎn)。（2）分子靶向治療研究進(jìn)展靶向治療是針對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)鍵靶點(diǎn)，通過(guò)特異性結(jié)合致癌位點(diǎn)干預(yù)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而選擇性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡或被免疫細(xì)胞吞噬。2.1 IDH基因突變IDH1基因編碼的異檸檬酸脫氫酶1是一種代謝酶，正常情況下催化異檸檬酸氧化脫羧成ɑ-酮戊二酸（α-KG）。當(dāng)IDH1基因突變時(shí)，導(dǎo)致異檸檬酸正常氧化脫羧功能喪失，催化α-KG到2-羥基戊二酸（2-HG）的轉(zhuǎn)化。而2-HG抑制一些表觀遺傳氧化酶，造成基因表達(dá)異常（或細(xì)胞能量代謝異常等）而誘發(fā)癌癥發(fā)生。IDH1/2基因突變?cè)贗CC中較常見，占所有ICC患者的18%~36%。全球ECC的IDH1突變頻率為 0.8%，ICC的IDH1突變頻率為 13%，ICC的IDH1突變頻率顯著高于ECC。被FDA批準(zhǔn)用于治療IDH1突變的急性髓細(xì)胞性白血病的艾伏尼布（AG-120），是最早被研究應(yīng)用于膽管癌的IDH1抑制劑。針對(duì)晚期膽管癌的一期試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者對(duì)AG-120的耐受性良好，40%的患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）超過(guò)6個(gè)月，11%的患者PFS超過(guò)1年。2020年6月21日，《Lancet Oncol》發(fā)表了IDH1抑制劑Ivosidenib在IDH1基因突變且化療難治膽管癌中的III期研究結(jié)果，與安慰劑相比，Ivosidenib顯著提高患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），并使先前接受治療的IDH1突變膽管癌患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低63%2.2 FGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路FGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要參與內(nèi)皮細(xì)胞增殖和腫瘤新生血管形成，并與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）具有互補(bǔ)和協(xié)同作用。最近發(fā)現(xiàn)，11%~45%的ICC患者存在FGFR2融合基因，但在肝細(xì)胞肝癌和肝外膽管癌中罕見，使其有希望成為治療ICC的靶點(diǎn)。Borad報(bào)告了非選擇性酪氨酸激酶抑制劑，如帕納替尼（ponatinib）和帕唑帕尼（pazopanib），對(duì)存在FGFR2基因融合的晚期ICC患者有效。膽管癌的首個(gè)靶向新藥--Pemigatinib。該藥是針對(duì)FGFR亞型1/2/3的強(qiáng)效選擇性口服抑制劑，二線治療膽管癌患者的有效率ORR達(dá)35.5%，疾病控制率DCR為82%，PFS為6.9個(gè)月，總體生存時(shí)間（OS）可達(dá)21.1個(gè)月，優(yōu)于FGFR1/3突變和無(wú)FGFR突變患者。2.3 人表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）EGFR與ICC的發(fā)生密切相關(guān)，10%~32%的ICC患者過(guò)表達(dá)EGFR，EGFR對(duì)ICC患者的總體生存有負(fù)面影響。目前針對(duì)EGFR的靶向治療藥物主要有兩種：一種是單克隆抗體，如西妥昔單抗（cetuximab）和帕尼單抗（panitumumab），另一種是小分子酪氨酸激酶抑制劑，如厄洛替尼（erlotinib）、拉帕替尼（lapatinib）和阿法替尼（afatinib）等。一項(xiàng)西妥昔單抗聯(lián)合GEMOX的小樣本單臂研究結(jié)果顯示，ORR可達(dá)63%；但二期隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，其療效不如單純化療。帕尼單抗聯(lián)合GEMOX化療的二期試驗(yàn)結(jié)果顯示，ORR為33%，DCR為86%，PFS為8.3個(gè)月；帕尼單抗聯(lián)合吉西他濱、卡培他濱和奧沙利鉑方案化療的二期試驗(yàn)結(jié)果顯示，ORR達(dá)45%，DCR為90%，PFS為10.6個(gè)月。然而，目前多項(xiàng)二期試驗(yàn)雖然發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥可提高ORR和延長(zhǎng)PFS，但均未在OS方面顯示出優(yōu)勢(shì)。厄洛替尼是目前唯一經(jīng)過(guò)二期和三期試驗(yàn)的EGFR抑制劑，單藥治療晚期膽管癌的研究結(jié)果顯示，17%的患者可獲得6個(gè)月的PFS。一項(xiàng)二期試驗(yàn)結(jié)果顯示，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗（bevacizumab）可使12%的晚期膽管癌患者生存獲益，在無(wú)化療藥物聯(lián)合使用的前提下可使OS延長(zhǎng)至9.9個(gè)月。另一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，厄洛替尼聯(lián)合GEMOX化療可使膽管癌患者的PFS延長(zhǎng)2.9個(gè)月，但較單純化療OS并無(wú)明顯獲益。（3）小結(jié)改善ICC預(yù)后的各種治療方法正在不斷探索和完善中，包括早期診斷、R0切除、術(shù)中常規(guī)區(qū)域性淋巴結(jié)清掃、術(shù)后有效的輔助治療，以及復(fù)發(fā)性ICC的多學(xué)科綜合治療等。但目前可選擇的系統(tǒng)性治療方案仍十分有限，療效仍不理想。ICC的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移涉及多種分子和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控，可選擇的治療靶點(diǎn)較多，分子靶向治療是新的研究方向。目前已開展的許多基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)，部分已顯示良好的應(yīng)用前景，但尚未出現(xiàn)臨床治療的突破性進(jìn)展。隨著大數(shù)據(jù)分析和二代測(cè)序等技術(shù)的發(fā)展，對(duì)ICC發(fā)生機(jī)制和生物異質(zhì)性研究的深入，ICC的個(gè)體化診斷、分子分型將是突破點(diǎn)，個(gè)體化靶向治療可能改善患者預(yù)后。

今天看了一篇最新的文章，關(guān)于膽道結(jié)石和消化道癌癥發(fā)生關(guān)系的大樣本隨訪研究，文章內(nèi)容很重要，也很受啟發(fā)，同時(shí)解答了很多問(wèn)題，我把學(xué)習(xí)心得交流如下： 1、這篇文章一共隨訪了79809例有膽道結(jié)石（肝內(nèi)肝外膽管結(jié)石或膽囊結(jié)石）患者，2006年為起始點(diǎn)，當(dāng)時(shí)沒(méi)有消化道癌癥的全部納入研究。最后得到的明確結(jié)論是：膽道結(jié)石及相關(guān)炎癥等疾病能明顯增加肝癌風(fēng)險(xiǎn)，也增加了胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（雖然后者顯著性不夠）；這是這篇文章最主要明確的結(jié)論。這與我們?nèi)粘９ぷ饔^察到的現(xiàn)象一致，肝內(nèi)膽管癌的患者大多曾有肝內(nèi)膽管結(jié)石和慢性膽管炎的病史，胰腺癌患者部分也有膽道結(jié)石病史。提示膽管炎是導(dǎo)致以上兩類癌癥的重要原因，尤其是肝內(nèi)膽管癌，風(fēng)險(xiǎn)增加了一倍以上。 2、文章還得到以下結(jié)論：膽道結(jié)石不增加食管癌、胃癌、大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，膽囊切除也與他們無(wú)關(guān)，這回答了很多人的一直以來(lái)的疑問(wèn)。 3、有人特別指出膽囊切除在文章中發(fā)現(xiàn)小腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加。這篇文章對(duì)這一現(xiàn)象做出了分析。作者發(fā)現(xiàn)這一結(jié)論可能不真實(shí)，因?yàn)樾∧c癌在這組患者中發(fā)生率很低，在多因素分析中結(jié)論不成立（這是一種統(tǒng)計(jì)方法，就是要多個(gè)可能導(dǎo)致結(jié)果的發(fā)生的因素一起綜合分析，排除相互干擾最后留下了有意義的因素才是真是的，在這項(xiàng)研究中，最終就沒(méi)有找到留下來(lái)能證實(shí)小腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)因素）。所以作者認(rèn)為在這組人群中小腸癌的發(fā)生可能是偶然事件，恰巧出現(xiàn)在膽囊切除人群中多了一點(diǎn)點(diǎn)，但統(tǒng)計(jì)學(xué)方法不支持這是危險(xiǎn)因素。 所以通過(guò)這篇大樣本量的文章，很好的回答了幾個(gè)問(wèn)題： 1、膽道結(jié)石確實(shí)會(huì)增加一些消化道腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，主要是肝癌（肝內(nèi)膽管癌）、胰腺癌，所以有膽道結(jié)石的患者一定要定期重點(diǎn)體檢這兩個(gè)器官，及時(shí)發(fā)現(xiàn)癌變，或者在之前就進(jìn)行手術(shù)干預(yù)避免癌變； 2、膽囊切除不會(huì)誘發(fā)消化道腫瘤的發(fā)生，尤其是過(guò)去大家討論的比較多的大腸癌，顧慮可以打消。 3、最后一點(diǎn)是我要補(bǔ)充的，文章沒(méi)有膽囊癌的問(wèn)題，因?yàn)檫@是公論，所以文章沒(méi)有分析，每天門診都會(huì)反復(fù)和患者勸誡的，膽囊結(jié)石一定會(huì)大大增加膽囊的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是1cm以上的結(jié)石或是炎癥重的膽囊、萎縮的膽囊，盡早去除隱患。 圖二是這篇飲用的文獻(xiàn)，涉及版權(quán)，我只能把摘要發(fā)在網(wǎng)上，有興趣的可以去找原文看看。

膽管癌是一種起源于膽道系統(tǒng)的惡性腫瘤，根據(jù)腫瘤的部位，膽管癌又分為肝內(nèi)膽管癌(iCCA)和肝外膽管癌(eCCA)，后者又分為肝門部膽管癌(pCCA或Klatskin瘤)和遠(yuǎn)端膽管癌(dCCA)，其中肝門部膽管癌發(fā)病率最高，而肝內(nèi)膽管癌相對(duì)較低。膽管癌占全身腫瘤的1％以下，多發(fā)于70～80歲人群，男性發(fā)病率略高。其在歐洲、美國(guó)和澳大利亞發(fā)病率較低，而在肝吸蟲感染多發(fā)地區(qū)如泰國(guó)、中國(guó)和韓國(guó)發(fā)病率則明顯增高。從目前的國(guó)際趨勢(shì)來(lái)看，大多數(shù)西方國(guó)家在過(guò)去幾十年內(nèi)，膽管癌發(fā)病率及死亡率整體升高，主要是肝內(nèi)膽管癌發(fā)病率升高，而肝外膽管癌發(fā)病率則降低。亞洲膽管癌發(fā)病率整體保持穩(wěn)定。膽管癌的發(fā)生多與原發(fā)硬化性膽管炎、膽結(jié)石、肝吸蟲、膽管畸形等疾病有關(guān)，潰瘍性結(jié)腸炎、肝硬化患者也有一定幾率發(fā)生膽管癌。膽管癌惡性程度高，因此平時(shí)要注意對(duì)高危人群進(jìn)行篩查并做好定期體檢，以早期發(fā)現(xiàn)早期治療。膽管癌發(fā)生的高危人群多為：(1)老年男性；(2)有膽石癥者；(3)有乙肝或丙肝病毒感染者；(4)膽道系統(tǒng)有先天畸形者；(5)肝膽系統(tǒng)慢性炎性病變及吸蟲病者；(6)接觸致癌物質(zhì)者；(7)有潰瘍性結(jié)腸炎者。膽管癌早期大多數(shù)無(wú)癥狀，患者多在出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染時(shí)才就診，此時(shí)病情多進(jìn)展至中晚期，大大影響了其治療效果及預(yù)后。因此，出現(xiàn)以下癥狀時(shí)，應(yīng)考慮發(fā)生膽管癌的可能性并積極就診：1. 肝腫大、硬化。2. 黃疸（早期常見癥狀，中下段膽管癌黃疸出現(xiàn)較晚）。3. 腹痛伴腹脹、食欲減退、體重驟降等。4. 大小便顏色異常（小便呈深黃色甚至醬油色，大便呈土黃色或淺黃色，晚期膽管癌可因膽道出血而出現(xiàn)黑便）。當(dāng)懷疑膽管癌時(shí)，應(yīng)及時(shí)至醫(yī)院就診，做好相應(yīng)的檢查。膽管癌常見的輔助檢查包括：腹部超聲、MRI及MRCP、ERCP等，腫瘤標(biāo)記物、CT、PET等也有一定程度的輔助作用，經(jīng)專家評(píng)估后，可考慮是否進(jìn)行活組織檢查以明確其病理狀態(tài)。在診療過(guò)程中，膽管癌需要與肝細(xì)胞癌、肝轉(zhuǎn)移癌、胰頭癌、十二指腸乳頭癌、膽道良性腫瘤、膽道結(jié)石以及膽管炎性狹窄相鑒別，以免誤診。在診斷膽管癌時(shí)，應(yīng)注意區(qū)分不同的亞型，根據(jù)其亞型選擇不同的治療方案。 1. 手術(shù)治療：目前，根治性手術(shù)加淋巴結(jié)清掃是目前唯一有可能的治愈方法，可切除的肝內(nèi)膽管癌建議行手術(shù)切除。如果是下段膽管發(fā)生癌變，需要進(jìn)行胰十二指腸切除手術(shù)治療，如果是中端發(fā)生癌變，則需要進(jìn)行膽管局部切除，如果是肝門部位的膽管發(fā)生癌變，那么需要根據(jù)患者的具體病理特征制定相應(yīng)的治療方案。腹腔鏡探查用于評(píng)估分期目前已基本摒棄。腹腔鏡手術(shù)治療肝門部膽管癌難度較大，暫時(shí)未被廣泛接受。 2. 肝移植：在有效的評(píng)估肝移植預(yù)后并排除禁忌癥后，肝內(nèi)膽管癌及肝門部膽管癌能通過(guò)肝移植獲得較好的療效，而遠(yuǎn)端膽管癌患者不建議行肝移植手術(shù)。 3. 放療：膽管癌對(duì)放射線不太敏感，放療主要作為外科切除手術(shù)的輔助治療方法。 4. 化療：可以改善膽管癌患者的癥狀，一定程度延長(zhǎng)患者的存活期，但膽管癌對(duì)化療的敏感性較差。 5. 對(duì)癥治療：目前對(duì)于是否進(jìn)行術(shù)前膽道引流減黃存在爭(zhēng)議，存在引流指證以及晚期姑息治療時(shí)可采用。 6. 免疫治療：現(xiàn)階段免疫治療證據(jù)尚不充分，應(yīng)鼓勵(lì)患者積極參加臨床試驗(yàn) 7. 分子靶向藥物：目前部分針對(duì)基因改變的分子靶向藥物尚處于研究試驗(yàn)階段。研究最多的是針對(duì)上皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的靶向藥物，如EGFR靶向單克隆抗體西妥昔單抗以及針對(duì)VEGF的索拉非尼或西地尼布。目前并無(wú)證據(jù)支持臨床研究之外應(yīng)用靶向治療。對(duì)于膽管癌晚期患者，因?yàn)榍谐中g(shù)已經(jīng)失去治療意義，所以主要采用膽道引流手術(shù)，幫助病人控制膽道感染程度，最大限度改善患者的肝臟功能，減少并發(fā)癥延長(zhǎng)患者的生命，緩解患者病痛癥狀。膽管癌的發(fā)生與日常飲食結(jié)構(gòu)方式存在著一定的聯(lián)系，因此合理調(diào)節(jié)飲食是預(yù)防膽管癌的有效措施，健康飲食是患者治療和康復(fù)的前提。膽管癌患者應(yīng)該多食用易消化、高蛋白食物，如水果蔬菜、豆制品、水產(chǎn)品等，避免食用辛辣刺激生冷、高脂高糖食物，養(yǎng)成良好的飲食習(xí)慣。此外，還要養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，還應(yīng)該適當(dāng)?shù)脑黾芋w育鍛煉，例如慢跑、瑜伽、散步等，保持良好的心情。膽管癌患者一般需要根據(jù)疾病的不同階段安排隨訪。根治性術(shù)后的患者，兩年以內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次；2-5年期間6個(gè)月隨訪1次；5年后隨訪時(shí)間可以延長(zhǎng)至1年1次。對(duì)術(shù)前CEA和（或）CA19-9升高的患者，若實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)二者或單一指標(biāo)升高，可以隨時(shí)安排檢查。隨訪內(nèi)容一般包括：臨床檢查、血液檢測(cè)（包括血常規(guī)、生化、腫瘤標(biāo)志物）、胸腹盆腔CT，腹部MRI等。

一、術(shù)前資料：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科葉伯根患者，71歲，男性，反復(fù)上腹部疼痛不適1月余，加重3天入院；患者近一月來(lái)反復(fù)出現(xiàn)上腹部疼痛不適，伴有腰背部放射痛，進(jìn)食油膩食物時(shí)加重，無(wú)發(fā)熱及黃疸，飲食減少，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行B超檢查提示胰頭實(shí)性占位，膽囊炎，膽汁淤積，遂轉(zhuǎn)入我院。入院檢查：肝功能提示總膽紅素、ALT和AST均在正常范圍；糖類抗原(CA19-9) 30.3ngml/；免疫球蛋白IgG4 11.6g/L(0.08-1.4)；MRCP提示肝門膽管局部狹窄伴肝內(nèi)膽管輕度擴(kuò)張，請(qǐng)結(jié)合常規(guī)CT或MRI增強(qiáng)檢查；膽囊炎伴小結(jié)石，膽囊底部腺肌癥，肝右后葉肝內(nèi)膽管發(fā)自左肝管，請(qǐng)結(jié)合超聲檢查。上腹部CTA提示肝門區(qū)膽管壁局部明顯增厚伴強(qiáng)化、管腔狹窄，累及鄰近膽囊管，局部見結(jié)節(jié)狀軟組織密度影，上游肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張，周圍腫大淋巴結(jié)：上述改變首先考慮膽道來(lái)源惡性腫瘤性病變，請(qǐng)結(jié)合臨床其他檢查。膽囊積液、膽囊小結(jié)石，膽囊底部腺肌癥；膽汁密度偏高。胰頭增大、形態(tài)欠規(guī)則，胰腺炎表現(xiàn)，腹腔散在少許積液；請(qǐng)結(jié)合臨床血尿淀粉酶指標(biāo)。左腎稍低強(qiáng)化灶，缺血灶？脾臟增大伴下極多發(fā)缺血/梗死灶，脾門區(qū)小囊性灶，請(qǐng)隨訪。PET-CT提示1.肝門膽管走形區(qū)軟組織結(jié)節(jié)伴FDG代謝增高，腫瘤性病變需考慮，建議病理明確；肝內(nèi)膽管輕度擴(kuò)張。慢性膽囊炎伴膽囊積液；2.胰腺飽滿伴FDG代謝輕度增高，胰腺炎不除外。脾臟偏大伴梗塞灶形成；脾門處小囊性灶，建議隨訪；3.雙側(cè)頜下淋巴結(jié)炎性改變；4.右肺上葉小肺氣囊；右肺上葉水平裂旁小鈣化灶；雙肺上葉多發(fā)小斑點(diǎn)灶，建議隨訪；雙肺下葉纖維條索灶。縱隔及雙側(cè)肺門淋巴結(jié)炎性增生。右側(cè)水平裂胸膜局部鈣化；5.前列腺增生；前列腺軟組織結(jié)節(jié)伴FDG代謝輕度增高，請(qǐng)結(jié)合血清PSA及前列腺超聲檢查。盆腔積液；6.雙側(cè)髖關(guān)節(jié)周圍炎。左側(cè)髂骨骨島形成；7.老年腦改變。二、手術(shù)情況：患者于2020年04月01日在全身麻醉下行膽囊切除術(shù)+膽總管探查+T管外引流術(shù)，術(shù)中診斷為狹窄性膽管炎、膽囊結(jié)石伴有急性膽囊炎，術(shù)中見少量淡黃色腹水，腹盆腔未見腫瘤轉(zhuǎn)移，膽囊腫大，呈亞急性炎癥改變，內(nèi)有多枚細(xì)小結(jié)石，被大網(wǎng)膜包裹，捫及膽囊管及膽總管上段以及肝總管以及右肝管質(zhì)硬，探查膽總管見膽管壁增厚，管腔黏膜未見異常，肝門膽管及膽總管下端通暢，另見胰腺?gòu)浡再|(zhì)硬，肝十二指腸韌帶內(nèi)見多枚腫大淋巴結(jié)，術(shù)中分別切除膽囊以及膽管壁送檢快速病理，均提示慢性炎癥，未見腫瘤，遂行膽囊切除+膽總管探查+T管外引流術(shù)，手術(shù)順利，術(shù)中出血100ml，置16號(hào)T管一根。三、術(shù)后病理：1.慢性膽囊炎急性發(fā)作。 切緣陰性。膽囊IgG（+）、IgG4（非特異性+）、p53（-）、Ki67（5%）；2.“膽道壁”慢性炎?！澳懙辣凇盜gG（+）、IgG4（非特異性+）、p53（-）、Ki67（5%）四、術(shù)后情況： 恢復(fù)順利，無(wú)并發(fā)癥，術(shù)后第7天出院，切口愈合良好。五、病例總結(jié)：IgG4相關(guān)性膽管炎與膽管癌較難鑒別，不能除外膽管癌時(shí)，可剖腹探查快速病理明確。該例患者術(shù)前臨床資料診斷為肝門部膽管癌，但臨床表現(xiàn)亦有不符，如患者主要癥狀為腹痛，而非無(wú)痛性黃疸；IgG4陽(yáng)性；MRCP顯示肝門部膽管呈外壓型狹窄，而非腔內(nèi)截?cái)嘈元M窄。術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)更傾向于膽管炎癥，反復(fù)送檢快速病理均提示為膽道慢性炎癥，放棄行肝門部膽管癌根治術(shù)（右半肝切除+肝外膽管切除+膽腸內(nèi)引流術(shù)）；術(shù)后常規(guī)病理及免疫組化支持IgG4相關(guān)性膽管炎的診斷。六、后續(xù)治療：IgG4相關(guān)性膽管炎首選類固醇類激素治療。關(guān)于激素的使用量和維持時(shí)間尚存爭(zhēng)議。并且仍有30％～50％的患者會(huì)在治療過(guò)程中或結(jié)束后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的高危因素包括血清IgG4水平持續(xù)升高、膽管近端狹窄等。復(fù)發(fā)后激素治療仍然有效，不能耐受激素者，利妥昔單抗治療可能有效。七、小結(jié)IgG4相關(guān)性膽管炎是一種首選激素為治療方案的內(nèi)科疾病，漏診或誤診可給患者帶來(lái)不必要的手術(shù)創(chuàng)傷；然而對(duì)于IgG4相關(guān)性膽管炎與膽道腫瘤不易鑒別時(shí)，可行必要的手術(shù)探查，取病理明確診斷。

膽管癌是一種惡性程度高、發(fā)展迅速并容易轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤。根據(jù)膽管癌的發(fā)生部位，可將它分為肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌兩種類型。在過(guò)去幾十年中，由于與膽管癌發(fā)病相關(guān)的膽管結(jié)石、膽管炎癥以及吸煙、肥胖、糖尿病的發(fā)生率升高以及我國(guó)乙肝的流行，導(dǎo)致中國(guó)及東南亞等地膽管癌的發(fā)生率在逐年升高。手術(shù)切除是肝內(nèi)膽管癌或肝外膽管癌的首選的治療方法。然而，膽管癌早期通常是無(wú)癥狀的，所以當(dāng)許多患者得到確診時(shí)，腫瘤已經(jīng)轉(zhuǎn)移，無(wú)法切除，而且即使能做手術(shù)切除，術(shù)后的復(fù)發(fā)仍很頻繁，一旦復(fù)發(fā)，二次切除也很困難。對(duì)于不能手術(shù)切除的晚期膽管癌，應(yīng)該如何治療呢？1 全身化療根據(jù)國(guó)內(nèi)外膽管癌的診療規(guī)范，不能手術(shù)切除的晚期膽管癌主要治療策略為全身化療，同時(shí)可以聯(lián)合放療，介入等局部治療方法。目前膽管癌一線化療策略是吉西他濱聯(lián)合順鉑或者奧沙利鉑的方案，對(duì)不能手術(shù)切除的晚期膽管癌有一定療效。吉西他濱聯(lián)合鉑類是膽管癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，但化療進(jìn)展后仍然缺乏標(biāo)準(zhǔn)的后線治療手段。2 靶向治療目前大部分實(shí)體瘤都有相對(duì)應(yīng)的靶向藥物能夠選擇。然而，對(duì)于膽管癌，國(guó)內(nèi)還沒(méi)有任何一個(gè)獲得膽管癌適應(yīng)癥的靶向藥物。因?yàn)槟懝馨┑陌邢蛑委熯€處于臨床試驗(yàn)階段。我們?cè)谌粘Ｔ\療中遇到化療療效不佳或者不愿意做全身化療的患者，會(huì)推薦其參加膽管癌相關(guān)的臨床試驗(yàn)，這樣能夠在第一時(shí)間免費(fèi)用到國(guó)際上最新的靶向藥物。當(dāng)然，還有很多膽管癌患者，由于各種原因并不符合臨床試驗(yàn)條件，可以選擇進(jìn)行針對(duì)腫瘤靶點(diǎn)的基因檢測(cè)，個(gè)體化地挑選適合自己的靶向藥物進(jìn)行治療。關(guān)于膽管癌的靶向治療，還有一個(gè)好消息要告訴大家。就在今年4月17日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準(zhǔn)Incyte公司開發(fā)的FGFR2抑制劑pemigatinib上市，用于治療既往接受過(guò)治療的攜帶FGFR2融合或重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者，這也是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)膽管癌的靶向療法。此次獲批基于膽管癌FIGHT-202臨床研究的優(yōu)異數(shù)據(jù)，相關(guān)結(jié)果發(fā)布于《柳葉刀·腫瘤》雜志。臨床研究數(shù)據(jù)表明，Pemigatinib治療存在FGFR2融合/重排患者的客觀緩解率（腫瘤縮小或消失的比例）超過(guò)30%，疾病控制率超過(guò)80%，且起效迅速、作用持久。當(dāng)然，現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)還無(wú)法買到Pemigatinib，因?yàn)樾滤庍€沒(méi)有獲得中國(guó)FDA的批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)上市。3 免疫治療腫瘤免疫治療是最近幾年新興的抗腫瘤治療方法，尤其是以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療（PD-1,PD-L1,CTL4)對(duì)各種實(shí)體腫瘤的臨床研究在廣泛開展，膽管癌也不例外。通過(guò)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，約9%的膽管癌細(xì)胞中腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1的表達(dá)，46%的患者有腫瘤內(nèi)PD-L1陽(yáng)性炎癥細(xì)胞聚集，因此以PD-1或PD-L1為代表的免疫療法可能在膽管癌的系統(tǒng)治療中發(fā)揮重要的作用。通過(guò)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，腫瘤MSI-H （微衛(wèi)星不穩(wěn)定型）的患者在肝外膽管癌中為5-13%，肝內(nèi)膽管癌中為10%，該亞型患者對(duì)PD-1抗體的效果非常好。所以對(duì)膽管癌患者，基因檢測(cè)確定其是否為微衛(wèi)星不穩(wěn)定型非常重要。由于大部分患者為并非MSI-H的亞型患者，單藥使用PD-1抗體治療膽管癌的效果并不理想。因此，臨床上正在探索膽管癌聯(lián)合療法，如PD-1抗體和一線化療聯(lián)用，PD-1抗體和靶向藥物聯(lián)用。以PD-1為代表的免疫治療是否能在膽管癌中取得類似肝細(xì)胞癌的效果正在進(jìn)行臨床驗(yàn)證。4 肝臟局部介入或消融治療局限于肝內(nèi)的膽管癌患者，由于合并肝硬化和其他慢性基礎(chǔ)疾病不能手術(shù)，可以考慮進(jìn)行腫瘤介入治療或消融手術(shù)。肝腫瘤介入治療和消融治療都是肝臟局部的微創(chuàng)治療方法。對(duì)于小于3厘米的早期肝內(nèi)膽管癌，消融治療能夠達(dá)到與手術(shù)切除相當(dāng)?shù)男Ч?，患者的預(yù)后較好，生存期能夠得到明顯的延長(zhǎng)。對(duì)于腫瘤負(fù)荷較大或多發(fā)性的腫瘤患者，可以進(jìn)行介入治療，栓塞腫瘤的血管并在腫瘤血管里注射化療藥物，提高治療效率，延緩病情發(fā)展。5 放療對(duì)于已經(jīng)合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移或肺轉(zhuǎn)移的膽管癌患者，在全身治療（如化療，靶向免疫治療）的基礎(chǔ)上，針對(duì)局部轉(zhuǎn)移的病灶進(jìn)行放療能夠獲得比較理想的療效，尤其適用于骨轉(zhuǎn)移的患者，放療能夠緩解骨轉(zhuǎn)移造成的疼痛并且預(yù)防未來(lái)將出現(xiàn)的病理性骨折或神經(jīng)壓迫。小結(jié)不能手術(shù)切除的晚期膽管癌的治療目前主要采取以化療，靶向免疫及聯(lián)合局部治療的綜合治療模式。雖然膽管癌患者預(yù)后較差，但是通過(guò)積極的聯(lián)合治療，仍然能夠改善患者生活質(zhì)量并且延長(zhǎng)生存時(shí)間

以往認(rèn)為不可能的手術(shù)，在一些偏早期的肝門膽管癌可以通過(guò)完全腹腔鏡來(lái)完成，最近完成了幾例腹腔鏡一型肝門膽管癌根治術(shù)，腹腔鏡有自己獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)，術(shù)中有放大作用，手術(shù)器械止血效果更好，在熟練解剖基礎(chǔ)上可以達(dá)到比開腹更好的效果。完全腹腔鏡下的膽腸吻合術(shù)野也好于開放手術(shù)，更加確切。

肝內(nèi)膽管乳頭狀瘤是近幾年來(lái)臨床醫(yī)生較為關(guān)注的一類的腫瘤。發(fā)病率少，非常具有特點(diǎn)，且目前還存在較多的不明確之處。既往肝內(nèi)膽管乳頭狀腫瘤也稱為肝內(nèi)膽管粘液性乳頭狀腫瘤，肝內(nèi)膽管乳頭狀腺瘤病等，反映了我們對(duì)此疾病的眾多不認(rèn)識(shí)之處。去年，筆者處理一例病人，效果較好，現(xiàn)總結(jié)成PPT文件格式?；颊吲笥褌兛蓞⒖?。

隨著社會(huì)的進(jìn)步，人們?cè)絹?lái)越注重自己的健康，體檢的普及率也是越來(lái)越高，腫瘤標(biāo)志物也經(jīng)常包含在這些體檢項(xiàng)目當(dāng)中。經(jīng)常會(huì)有人體檢的時(shí)候發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高，那么腫瘤標(biāo)志物升高就意味著一定得癌癥了嗎？ 答案當(dāng)然是否定的。腫瘤標(biāo)志物是判斷惡性腫瘤治療的療效、預(yù)后及選擇方案的有力依據(jù)，很多惡性腫瘤的標(biāo)志物升高早于臨床癥狀而引起人們的警惕，一些早期的病例因此得以發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)及時(shí)的治療獲得了很好的療效。但它只能作為輔助手段。如果體檢中發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高，不要過(guò)于恐慌，因?yàn)樵跈C(jī)體存在炎癥、某些慢性疾病發(fā)作時(shí)，某些腫瘤標(biāo)志物也可能會(huì)上升，還需進(jìn)一步檢查來(lái)鑒別診斷。 其實(shí)，腫瘤標(biāo)志物非常多，單個(gè)標(biāo)記物的敏感性或特異性往往偏低，不能滿足臨床要求，理論上和實(shí)踐上都提倡一次同時(shí)測(cè)定多種標(biāo)志物，以提高敏感性和特異性。因患者個(gè)體差異、患者具體臨床情況等因素，腫瘤標(biāo)志物的分析要結(jié)合臨床情況，從多個(gè)角度比較，才能得出客觀真實(shí)的結(jié)論。而且，腫瘤標(biāo)志物不是腫瘤診斷的唯一依據(jù)，臨床上需結(jié)合臨床癥狀、影像學(xué)檢查等其他手段綜合考慮。 臨床上，如果發(fā)現(xiàn)某一項(xiàng)腫瘤指標(biāo)升高，但升高的不是很多，醫(yī)生通常會(huì)結(jié)合多方面資料作出判斷，如果暫時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其他診斷腫瘤的證據(jù)，可以定期復(fù)查監(jiān)測(cè)指標(biāo)的數(shù)值變化情況，有條件的盡量復(fù)查全部的常用標(biāo)志物，如果體內(nèi)有惡性腫瘤存在，可能會(huì)有幾種標(biāo)志物異常。如果復(fù)查后數(shù)值一直維持在參考值上限的臨界水平，則意義不大。 如果體檢發(fā)現(xiàn)某一個(gè)腫瘤指標(biāo)特別高，或者定期檢測(cè)的腫瘤指標(biāo)短期內(nèi)明顯升高，這就要引起高度警惕了。需要做進(jìn)一步的檢查來(lái)排除腫瘤。 但值得注意的是，并不是每位癌癥病人的腫瘤標(biāo)志物都會(huì)增高。有些病人，整個(gè)發(fā)病的過(guò)程中，腫瘤標(biāo)志物始終保持正常，這種情況臨床上也是常見的。 因此，體檢中發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高時(shí)，不必過(guò)于恐慌，不一定就是癌癥，可以根據(jù)醫(yī)生的意見做進(jìn)一步檢查或者定期隨訪。體檢腫瘤標(biāo)志物正常也不能過(guò)于掉以輕心，定期體檢還是有必要的。

筆者在肝膽胰外科領(lǐng)域工作近二十年，臨床處理肝膽胰惡性腫瘤患者多位，有一個(gè)感受就是：作為肝膽胰外科醫(yī)生，成功感較為薄弱。何解？試看腸癌，近二十年來(lái)5年生存率由于化療藥物等醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，提高了近20%；肺癌目前的發(fā)展也比較迅速，有了較多的方案；乳腺癌更不用說(shuō)，放療、免疫治療、內(nèi)分泌治療等多種治療手段的發(fā)展日新月異。而肝膽胰惡性腫瘤，由于腫瘤惡性的程度較高，縱然目前科技發(fā)展，生存率的改善仍然有限。近年來(lái)，免疫治療，即PD-1或PD-L1抑制劑治療，在肝膽胰腫瘤的應(yīng)用逐漸增多，本文就這方面的進(jìn)展做一個(gè)總結(jié)和綜述。