我們研究團隊在前期應(yīng)用改良FOLFOX-HAIC聯(lián)合侖伐替尼治療不可切除膽管癌患者臨床研究基礎(chǔ)上，進一步探討改良FOLFOX-HAIC聯(lián)合靶向及免疫檢查點抑制劑（三聯(lián)療法）治療晚期膽管癌患者，證實了三聯(lián)療法治療晚期膽管癌患者的安全性及臨床療效

不可切除膽管癌患者的中位生存期僅為6-10個月。對于晚期或不可切除的膽管癌，局部治療和全身治療是首選的治療方式。我們研究團隊應(yīng)用改良FOLFOX-HAIC聯(lián)合侖伐替尼治療不可切除膽管癌患者，研究結(jié)果顯示患者中位生存期為32個月，并具有可控的副作用。因此，改良FOLFOX-HAIC聯(lián)合侖伐替尼治療方案有望成為不可切除膽管癌患者的治療選擇。

2024年4月19日，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）對膽道癌治療指南進行了更新，添加德曲妥珠單抗（DS8201，Enhertu）用于HER2陽性（IHC3+）膽道癌后線治療。HER2陽性膽道癌HER2是一種酪氨酸激酶受體生長促進蛋白，表達于全身各種組織細胞表面，參與正常細胞生長。在某些癌癥中，HER2發(fā)生過表達或激活突變。HER2蛋白過表達可能是HER2基因擴增的結(jié)果，并且通常與侵襲性疾病和不良預(yù)后相關(guān)。HER2靶向療法用于治療乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌多年，盡管HER2在包括膽道腫瘤在內(nèi)的實體腫瘤中表達，但并未進行常規(guī)檢測，因此，可用的文獻有限。根據(jù)既往數(shù)據(jù)，約5%-20%的膽管癌和15%-30%的膽囊癌存在HER2過表達或通路激活。NCCN指南針對HER2陽性膽道癌患者后線推薦了3種治療方案，分別為德曲妥珠單抗（IHC3+）、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗、Tucatinib+曲妥珠單抗，對應(yīng)的研究分別為DESTINY-PanTumor02、MyPathway、SGNTUC-019，整體ORR在23%-46.7%。HER2陽性檢測和靶向治療目前NCCN指南建議膽囊癌、肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌中進行HER2過表達或擴增的檢測，針對HER2過表達或擴增的常用檢測方法主要有IHC、FISH、NGS等，從以上3項研究使用的檢測方法來看，IHC、FISH和NGS檢測方法都有使用，其中IHC和FISH的判定標準主要參考ASCO/CAP胃癌評分指南（MyPathway也參考了乳腺癌評分指南）。值得注意的是，德曲妥珠單抗推薦IHC3+的患者使用，所以若考慮使用該藥物，HER2陽性的檢測優(yōu)先使用IHC進行檢測。

膽道系統(tǒng)腫瘤術(shù)后輔助治療一直缺乏公認的標準方案，2017-2019年三個Ⅲ期隨機臨床試驗（PRODIGE-12/ACCORD-18、BCAT、BILCAP）的結(jié)果，只有BILCAP試驗結(jié)果顯示輔助治療存在生存獲益。該研究結(jié)果于2017年ASCO年會公布后，2019年獲得ASCO指南推薦。2019年P(guān)RODIGE-12/ACCORD-18研究結(jié)果公布，該研究將GEMOX方案作為膽道系統(tǒng)腫瘤術(shù)后輔助治療方案進行研究，分為試驗組和觀察組。兩組的中位無復(fù)發(fā)生存期（RFS）為30.4個月和18.5個月（HR0.88，P=0.48）；中位總生存期（OS）為75.8個月和50.8個月（HR1.08，P=0.74），差異無統(tǒng)計學意義。另一項日本的BCAT研究采用的是吉西他濱單藥作為術(shù)后輔助治療方案對比觀察組。兩組的中位OS（吉西他濱組vs.觀察組：62.3個月vs.63.8個月；HR1.01，P=0.964）和中位RFS（吉西他濱組vs.觀察組：36.0個月vs.39.9個月；HR0.93，P=0.693），差異均無統(tǒng)計學意義。上述兩個研究并未使患者取得生存獲益，且由于化療毒副作用顯著增加，因此并未獲得指南推薦。BILCAP研究填補了膽道系統(tǒng)腫瘤術(shù)后輔助治療領(lǐng)域的空白。該研究平均隨訪時間為60個月?？ㄅ嗨麨I組的中位總生存期（OS）為51.1個月，觀察組為36.4個月?？ㄅ嗨麨I組中位無復(fù)發(fā)生存期（RFS）為24.4個月，觀察組為17.5個月。相比觀察組，卡培他濱輔助治療的OS、RFS均有顯著延長且卡培他濱組具有良好的耐受性，無化療相關(guān)死亡，55%的試驗人群完成了8個周期的足量化療。近年來隨著早診及外科技術(shù)的進步與發(fā)展，使得更多膽道系統(tǒng)腫瘤患者獲得根治性手術(shù)切除的機會，而術(shù)后是否需要輔助治療這一問題遲遲未得到驗證解決。BILCAP研究填補了膽道系統(tǒng)腫瘤術(shù)后輔助治療的空白，解答了術(shù)后輔助治療能否獲益以及術(shù)后輔助治療方案選擇等重大難題。

?膽管癌是起源于膽管上皮的惡性腫瘤，為常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，膽管癌病人預(yù)后普遍很差，5年生存率不足5%，嚴重威脅人們的健康，那什么是膽管癌呢？膽管癌有那些特點？如何發(fā)現(xiàn)和治療膽管癌？希望通過這篇文章讓大家更加了解膽管癌。膽管癌有哪些特點？在全球，膽管癌的發(fā)病率占所有消化道惡性腫瘤的3%，病死率占全世界每年所有癌癥相關(guān)死亡病例的2%。而在中國，每10萬名居民中就有6例膽管癌病人，多見于50-70歲人群，男性發(fā)病率略高約女性，男女發(fā)病比例約為2~2.6:1，不過，近年來膽管癌全球發(fā)病率和死亡率均顯著增加，且其死亡率很高，因此也越來越多的引起人們的重視。膽管癌病因是什么？膽管癌的病因仍不明確，目前公認的危險因素包括：病毒性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、慢性肝膽管結(jié)石、膽總管囊腫肝吸蟲感染。另外，炎癥性腸病、非酒精性脂肪肝與肝內(nèi)外膽管癌發(fā)病率增加可能有關(guān)。肝硬化、糖尿病、肥胖、酒精和煙草與肝內(nèi)膽管癌發(fā)病率增加可能有關(guān)。膽管癌有哪些表現(xiàn)？膽管癌早期多無特征性癥狀，患者常因右上腹隱痛或脹痛就診。還有一部分病人發(fā)病更加隱匿，發(fā)病初期沒有任何癥狀，直到發(fā)現(xiàn)皮膚和眼睛變黃，小便變?yōu)樯铧S色甚至濃茶色，而大便顏色卻變淺，呈現(xiàn)灰白色，出現(xiàn)這種表現(xiàn)則提示膽道梗阻，是因為膽管癌不斷生長完全阻塞膽管，膽汁不能流入消化道而瘀滯在體內(nèi)所致，從而會出現(xiàn)大便顏色變淺而身體其他部位變黃的現(xiàn)象。除此之外，也可以伴有食欲不振、消瘦等癥狀，嚴重者會出現(xiàn)腹瀉等表現(xiàn)。如合并膽道結(jié)石或膽道感染，還可出現(xiàn)畏寒發(fā)熱及腹痛等表現(xiàn)。因此，如果發(fā)現(xiàn)皮膚變黃、小便呈濃茶色，大便呈灰白色則需要及時就醫(yī)，了解是不是出現(xiàn)了膽道梗阻，同時也要進一步明確梗阻的原因，因為不僅僅是膽管癌會出現(xiàn)上述表現(xiàn)，膽管結(jié)石等其他的原因也會有類似的表現(xiàn)。診斷膽管癌需要做哪些檢查？出現(xiàn)上述表現(xiàn)時，需要做哪些檢查來明確是不是發(fā)生了膽管癌呢？接下來我們了解一下如何診斷膽管癌，膽管癌的診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、血液檢查、腫瘤標志物檢查、影像學檢查、內(nèi)鏡檢查后做出綜合判斷，常用的檢查項目包含以下幾項：1.血液檢查膽道梗阻時，肝功能檢查提示膽紅素和膽道酶升高。轉(zhuǎn)氨酶可升高，伴有膽管炎時會顯著升高。2.血清腫瘤標志物膽管癌無特異性的腫瘤標志物，僅CA19-9、CA125、癌胚抗原有一定價值。3.影像學檢查?影像學檢查有助于膽管癌的定位、定性診斷及腫瘤分期。磁共振成像（MRI）診斷膽管癌的最佳方法，MRI能顯示肝和膽管的解剖和腫瘤范圍、是否有肝臟轉(zhuǎn)移。磁共振胰膽管造影（MRCP）可較好地顯示膽管的受累范圍，其他常見的影像學檢查包括腹部超聲、高分辨率螺旋（增強）CT、超聲內(nèi)鏡檢查、正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET-CT）等。4.經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影（ERCP）、經(jīng)皮肝穿刺膽管造影（PTCD）和十二指腸鏡也是常用的診斷方法。5.細胞學和組織學診斷膽管癌的病理學診斷對規(guī)劃臨床治療十分重要，不同組織學類型的膽管癌其發(fā)生機制和生物學行為有所不同，病理診斷有助于制訂個體化治療方案和判斷預(yù)后。膽管癌如何治療？手術(shù)切除是早期膽管癌獲得長期存活的唯一有效方式，根治性手術(shù)不但切除了腫瘤本身同時也切除了周圍可能轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，是治療膽管癌最徹底的方式，因此一旦診斷膽管癌首先要評估能不能進行手術(shù)，當然如果腫瘤已經(jīng)已經(jīng)發(fā)展到不能手術(shù)時，則需要選擇系統(tǒng)治療，包括化療、靶向、免疫等治療。綜上所述，我們可以發(fā)現(xiàn)膽管癌因無特征性的臨床表現(xiàn)，很難做到早期診斷，即便人們發(fā)現(xiàn)了一些癥狀，也容易被忽視，因此發(fā)現(xiàn)時多為中晚期，失去了根治性手術(shù)機會，整體預(yù)后比較差，因此，建議人們定期做健康體檢，同時如果發(fā)現(xiàn)了身體的異常信號及時就醫(yī)，做到早診斷早治療。

一句話科普黃疸（1?3?）肝門部膽管癌的手術(shù)為啥要切除半個肝臟？肝門部膽管癌最好的治療方式是手術(shù)切除，手術(shù)切除范圍要根據(jù)分型來決定，分型一般依據(jù)丨型一般單純切除肝外膽管，加淋巴清掃就可以達到根治性切除，也就是說徹底切干凈了?！褪侵盖址缸笥腋喂軈R合部，尾狀葉肝臟的膽管一般在這里匯入，要想達到切干凈的根治性手術(shù)，需要切除涉及膽管的部分肝臟。Ⅲa型因為肝門部膽管癌侵犯右側(cè)肝管二級分支，深入右半肝內(nèi)部，必須聯(lián)合切除右半肝，Ⅲ?b型侵犯左側(cè)肝管二級分支，涉及左外左內(nèi)肝管，必須切除左半肝才能切干凈達到根治性標準。IV型根據(jù)實際情況決定切除相應(yīng)部分肝臟。一般需要擴大半肝切除。由于肝門部膽管癌高侵襲性，侵犯一側(cè)肝動脈或者門靜脈，導(dǎo)致半肝血液供應(yīng)受到影響，所以也要切除半個肝臟。

一句話科普黃疸（9?）:什么是肝門部膽管癌？堵塞引起梗阻性黃疸的第一站就是肝門部膽管。肝門部膽管癌，顧名思義，發(fā)生于肝門部膽管的惡性腫瘤。Klaskin于1965年詳細描述了此類腫瘤的臨床特征，故常稱為Klaskin瘤。也就是很多膽管小分支逐步匯合成一個膽管的過程中，在左側(cè)的一個分支和右側(cè)一個分支匯合成一個膽管的部位發(fā)生的惡性腫瘤。肝門狹窄部位“一夫當關(guān)萬夫莫開”，一旦堵塞會出現(xiàn)黃疸，消化不良等癥狀。肝門部膽管癌癥狀不典型，所以診斷就靠抽血檢驗，和彩超，增強CT和增強磁共振。形成的具體原因是目前還沒有完全清楚，和其他惡性腫瘤一樣是多種因素，包括炎癥，結(jié)石，免疫等。手術(shù)比較困難，因為位于第一肝門，惡性程度高，向周圍侵犯門靜脈和肝動脈，導(dǎo)致不可切除，向肝內(nèi)侵犯蔓延到二級膽管甚至三級膽管分支，導(dǎo)致要切除大部分肝臟，或者不可切除?？梢允中g(shù)的患者優(yōu)先選擇根治性手術(shù)切除作為首選治療方法，不能切除的，穿刺引流解除黃疸，采取化療或和靶向免疫治療控制腫瘤發(fā)展。

膽管癌是一類起源于膽管上皮細胞的惡性腫瘤，根據(jù)其解剖部位可分為肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌和肝外膽管癌。膽管癌病因復(fù)雜、起病隱匿、癥狀不典型，大多數(shù)患者確診時往往已處于局部晚期或發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。因此膽管癌治療相對困難，臨床預(yù)后差。超過80%的患者在確診后1年內(nèi)死亡，5年生存率僅約5%左右。手術(shù)是唯一可以根治膽管癌的治療手段，但要考慮腫瘤是否侵犯周圍血管和淋巴結(jié)。事實上僅有約10%的患者歸屬于早期腫瘤而能夠接受根治性手術(shù)切除。對于不能手術(shù)的局部晚期或伴有遠處轉(zhuǎn)移的膽管癌，維持性化療是其主要的治療方式。膽管癌傳統(tǒng)的化療方案是GP方案，即“吉西他濱+順鉑”的聯(lián)合用藥方案。因為順鉑有腎毒性方面的擔憂，可以將順鉑更換為奧沙利鉑，稱之為GEMOX方案，療效相似。隨著免疫藥物來到肝膽腫瘤的臨床治療，免疫治療已被證實可以明確延長膽管癌病人的總體生存期。TOPAZ-1研究結(jié)果證實了在吉西他濱+順鉑聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上，增加PD-L1抗體（度伐利尤單抗，商品名英飛凡）治療，可以進一步增加療效。因此目前普遍的一線治療選擇應(yīng)該是“GP方案+度伐利尤單抗”聯(lián)合治療。另外，在上述的方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用小分子靶向藥物侖伐替尼，被證實可以更好的控制腫瘤，但尚需要一個大型的隨機對照研究來證實這個方案的對患者總體生存率的療效以及安全性。對于體力情況足夠好的患者，也可以嘗試“GP化療+侖伐替尼+PD-1抗體免疫治療”這樣高強度的治療方案。如果一線治療效果不好，可以考慮做基因檢測或者分別檢測幾個有意義的靶點，對于膽道腫瘤而言，目前有意義的靶點分別是：?微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯配修復(fù)基因缺陷，可以單獨使用PD-1/PD-L1抗體；?FGFR2融合或重排，可以使用培米替尼（pemigatinib）。試驗結(jié)果顯示，在攜帶FGFR2基因融合或重排的患者中，pemigatinib的單藥治療使患者達到35.5%的客觀緩解率（ORR），中位持續(xù)緩解時間（DOR）達到7.5個月，中位總生存期（OS）為21.1個月（數(shù)據(jù)截止時，OS尚不成熟，14.8～未達到）。?HER2擴增或者高表達：膽囊癌和肝外膽管癌的HER-2陽性比例可以達到10-20%，因此HER2是這些腫瘤治療的重要靶點。近年來相繼有多項研究證明在吉西他濱和含鉑化療中加入抗HER2單抗或是可行的。2023年11月JCO在線發(fā)表的TAB試驗研究結(jié)果顯示，晚期膽管癌病人接受GP方案化療聯(lián)合HER2單抗曲妥珠治療，中位OS為9.96個月（95%CI：9.25-10.66），6個月OS率和12個月OS率分別為81.1%（95%CI：72.9-90.3）和39.1%（95%CI：27.3-0.9）。與HER2陽性膽道癌治療的歷史數(shù)據(jù)相比，GP聯(lián)合曲妥珠單抗改善了PFS的主要終點，在這部分患者中展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。?IDH1突變，可以使用Tibsovo（艾伏尼布，ivosidenib片劑）。最新試驗結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，Tibsovo治療組達到無進展生存期（PFS）的主要終點，將患者疾病進展或死亡風險降低63%。此外，Tibsovo也改善了患者的總生存期（OS）。Tibsovo治療組中位OS為10.3個月，安慰劑組中位OS為7.5個月。

復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院胰腺外科張磊李劍昂黃疸是臨床常見癥狀，原因較多，而胰頭癌，膽管癌可以導(dǎo)致膽道梗阻，從而引起肝臟產(chǎn)生的膽汁排出受阻，膽紅素回流入血，引起黃疸，這種情況我們稱之為梗阻性黃疸。梗阻性黃疸的原因很多，除了胰頭癌、膽管癌之外，還有壺腹部腫瘤、十二指腸癌、膽管炎癥、膽管狹窄、膽管結(jié)石等等。梗阻性黃疸，不僅可以產(chǎn)生皮膚瘙癢，還可以由此導(dǎo)致肝功能不全、凝血功能異常、納差、電解質(zhì)紊亂，繼而可能引起急性膽管炎，腎功能不全等。影響后期治療的開展。需要進行新輔助治療的病人，以及黃疸偏高或身體情況偏差的病人，醫(yī)生會選擇先進行降黃疸治療。針對梗阻性黃疸，藥物治療往往是無效的。就好比水斗的下水道堵了，你用清潔劑、消毒劑去噴灑水斗是無濟于事的。治療的原則是解除膽道梗阻。面對腫瘤，考慮患者還需要面對后續(xù)的治療，所以要兼顧創(chuàng)傷不能太大的問題。目前滿足臨床這個需求的降黃方式有兩種，第一種：經(jīng)過胃鏡，找到十二指腸乳頭，置入膽總管支架，相當于疏通下水道，這種方式，我們稱之為ERCP，也可稱為“內(nèi)引流”。第二種：通過肝內(nèi)膽管穿刺引流出來，相當于將水斗里的水引流到外面，這種方式，我們稱之為：PTCD，也叫“外引流”。這兩種方式，也有各自的優(yōu)缺點，目前尚沒有一種非常完美的降黃措施。ERCP內(nèi)引流的優(yōu)勢在于，符合生理，膽汁本就應(yīng)該流入消化道，對于胃口的恢復(fù)，肝功能的恢復(fù)、水電解質(zhì)平衡的維持是非常有利的。缺點在于，ERCP過程中，可能會引起胰腺炎，如果胰腺炎非常重，可能后期會喪失手術(shù)機會。還會引起肝十二指腸韌帶炎癥、水腫，影響后期手術(shù)。部分ERCP術(shù)后患者，可能還會有反流性膽管炎發(fā)作，可能會有反復(fù)發(fā)熱。?PTCD的優(yōu)勢在于不會騷擾到手術(shù)區(qū)域，不會產(chǎn)生胰腺炎、膽管炎等，對手術(shù)影響很小。當時他的缺點也很明顯，首先，穿刺對于肝內(nèi)膽管擴張有一定要求，至少肝內(nèi)膽管擴張>3mm，最好在5mm以上，其次，膽汁大量丟失，容易造成水電解質(zhì)平衡紊亂，對于胃口恢復(fù)，臟器功能恢復(fù)不利，雖然可以將膽汁過濾后喝回去，但并不是每個病人都能接受這樣的做法，最后，引流管較細，如果有膽管炎，或者膽汁內(nèi)有絮狀物產(chǎn)生，容易導(dǎo)致引流管堵塞。?有小伙伴提出來，是否能放置金屬支架。無論是ERCP，還是通過PTCD管，均能置入金屬支架。金屬支架是網(wǎng)格狀的，在金屬支架撐開腫瘤過程中，會導(dǎo)致肝十二指腸韌帶水腫、炎癥。隨著時間延長，膽管內(nèi)組織會慢慢嵌入網(wǎng)格內(nèi)，導(dǎo)致手術(shù)過程中，金屬支架不能取出。若強行取出，會導(dǎo)致膽管壁的損傷，膽道出血。手術(shù)醫(yī)生有時候無奈，只能將包含支架的膽管一并切除，這樣膽管切除范圍廣，可供吻合的膽管壁短，膽腸吻合難度高。所以我們并不推薦，對可能需要進行手術(shù)的病人放置膽道金屬支架。但金屬支架可以作為沒有手術(shù)條件或沒有手術(shù)機會的病人的優(yōu)先選擇。雖然覆膜金屬支架可以避免金屬支架的缺點，但價格昂貴，作為臨時性降黃手段，性價比低。不作為首選。臨床到底該怎么選擇，還是應(yīng)該多和經(jīng)治醫(yī)生溝通，根據(jù)醫(yī)療條件，和病人具體情況做出選擇。

治療前患者老年男性，肝門部膽管癌患者，皮膚鞏膜進行性黃染入院，經(jīng)PTCD減黃、術(shù)前三維重建規(guī)劃手術(shù)方案，擬行剖腹探查、肝門部膽管癌根治術(shù)。治療后治療后即刻肝門部膽管癌根治術(shù)（左半肝+全尾狀葉切除+肝門淋巴結(jié)清掃+膽管整型+膽腸吻合術(shù)），患者目前隨訪過程中。