今天向大家分享的是一名來自遼寧的患者，病人6年前發(fā)現(xiàn)肝腫瘤，經(jīng)穿刺活檢確診為膽管細(xì)胞癌，經(jīng)過射頻消融后，由于腫瘤靠近肝包膜，出現(xiàn)了局部殘留，經(jīng)醫(yī)生推薦選擇了海扶刀消融治療，治療后復(fù)查顯示腫瘤100%壞死。之后間斷復(fù)查，腫瘤一直穩(wěn)定，腫瘤標(biāo)志物也正常。這是患者6年后復(fù)查PET/MRI，顯示腫瘤無活性。

2023年2月美國肝病學(xué)會(huì)會(huì)刊《Hepatology》發(fā)表了最新原發(fā)性硬化性膽管炎PSC和膽管癌診治指南。與以往AASLD指南形成不同，因?yàn)闆]有足夠數(shù)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持，本指南主要由專家小組協(xié)商制定，通過正式審查和分析有關(guān)主題的文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上提供指導(dǎo)，并由AASLD實(shí)踐指南委員會(huì)在指南制定的所有階段進(jìn)行監(jiān)督。該指南共包含53條意見建議，以下為詳細(xì)內(nèi)容：1.對(duì)于懷疑PSC的患者，應(yīng)完善具有T1w和T2w像和增強(qiáng)3D成像MRI/MRCP，以評(píng)估節(jié)段性肝內(nèi)外狹窄和擴(kuò)張等PSC典型膽管特征。2.經(jīng)高清MRI/MRCP檢查膽管正常，但仍疑似PSC的患者，應(yīng)進(jìn)行肝活檢以排除小膽管PSC。MRI/MRCP結(jié)果不確切的患者應(yīng)轉(zhuǎn)診至經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床機(jī)構(gòu)，復(fù)查高清MRI/MRP或肝臟活檢。如果診斷仍不明確，可考慮在1年內(nèi)重復(fù)MRI/MRCP。3.應(yīng)避免通過ERCP診斷PSC。4.所有擬診PSC的患者均應(yīng)測(cè)量血清IgG4水平，以排除IgG4硬化性膽管炎。5.除為了鑒別PSC/AIH重疊綜合癥，MRI/MRCP上膽管造影結(jié)果典型的患者不需進(jìn)行肝活檢。6.初次發(fā)現(xiàn)PSC且既往未診斷IBD的患者，應(yīng)進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查及活檢。腸鏡未發(fā)現(xiàn)IBD的患者，應(yīng)每隔5年或出現(xiàn)IBD相關(guān)癥狀時(shí)進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。7.小膽管PSC患者應(yīng)每3-5年進(jìn)行一次MRI/MRCP監(jiān)測(cè)大膽管病情發(fā)展。8.初次診斷PSC時(shí)和隨訪期間應(yīng)定期進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層和纖維化分期。可以使用一些現(xiàn)有的臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，個(gè)別患者的具體事件需要結(jié)合具體情況具體分析。9.通過TE或MRE測(cè)量肝硬度是目前評(píng)估PSC纖維化的首選方法。10.在臨床實(shí)踐中，不建議用肝活檢進(jìn)行纖維化分期。11.所有PSC患者應(yīng)考慮參與臨床試驗(yàn)。12.對(duì)于ALP或GGT持續(xù)升高且不符合或不愿參加臨床試驗(yàn)的患者，使用UDCA13-23mg/kg/天進(jìn)行治療后12個(gè)月，如ALP（兒童評(píng)估GGT）顯著降低或正?；虬Y狀改善，可考慮繼續(xù)UDCA治療。13.目前還沒有足夠的證據(jù)支持口服萬古霉素治療PSC。14.PSC合并AIH的患者應(yīng)根據(jù)AASLDAIH診治指南進(jìn)行治療。15.細(xì)菌性膽管炎應(yīng)使用抗生素治療，并通過MRCP以評(píng)估局部狹窄。16.細(xì)菌性膽管炎如果抗生素治療效果不佳，應(yīng)進(jìn)行ERCP。17.當(dāng)TE測(cè)得LS＞20kPa或血小板計(jì)數(shù)≤150000/mm3時(shí)，應(yīng)進(jìn)行胃鏡篩查上消化道靜脈曲張。18.PSC患者應(yīng)每年進(jìn)行一次膽管癌或膽囊癌篩查，檢查項(xiàng)目應(yīng)包括腹部影像，優(yōu)先選擇MRI/MRCP，血清CA199，18歲以下PSC患者或小膽管PSC患者除外。19.每次ERCP檢查中應(yīng)常規(guī)進(jìn)行膽管內(nèi)活檢和FISH取樣。20.膽囊息肉＞8mm的PSC患者應(yīng)考慮膽囊切除術(shù)，建議在有經(jīng)驗(yàn)的中心治療。≤8?mm的膽囊息肉建議每6個(gè)月復(fù)查B超。21.PSC肝硬化患者應(yīng)參照AASLD最新指南進(jìn)行肝癌監(jiān)測(cè)。22.PSC合并IBD的患者，應(yīng)從15歲時(shí)開始進(jìn)行帶活檢的高清結(jié)腸鏡檢查及活檢，每隔1年至2年復(fù)查一次，以監(jiān)測(cè)結(jié)腸異型增生。23.ERCP可用于評(píng)估膽管狹窄、新發(fā)或加重皮膚瘙癢、不明原因體重減輕、血清肝試驗(yàn)異常惡化、血清CA199升高、反復(fù)發(fā)作細(xì)菌性膽管炎或進(jìn)行性膽管擴(kuò)張。ERCP前應(yīng)先完善MRI/MRCP，以明確膽道介入的必要性并指導(dǎo)。24.PSC患者ERCP圍手術(shù)期應(yīng)進(jìn)行抗生素預(yù)防治療。25.膽道球囊擴(kuò)張與支架置入之間的選擇應(yīng)由內(nèi)鏡醫(yī)生自行決定。如果放置塑料膽道支架，支架通常應(yīng)在放置后4周取出。26.PSC合并瘙癢的患者對(duì)常規(guī)止癢措施（如避免皮溫過高、潤膚劑和抗組胺藥）一般無反應(yīng)，膽汁酸螯合劑應(yīng)作為此類瘙癢的基礎(chǔ)治療。難治性瘙癢可選擇舍曲林100mg每日，納曲酮滴定至50–100mg每日劑量，利福平150–300mg每日兩次治療。27.PSC患者的IBD病程管理與無PSC患者相似。肝移植后仍應(yīng)繼續(xù)積極管理IBD和監(jiān)測(cè)腫瘤發(fā)生。28.初次診斷PSC時(shí)應(yīng)進(jìn)行營養(yǎng)評(píng)估，包括但不限于生化測(cè)定和脂溶性維生素水平，此后每年進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)，并根據(jù)需要補(bǔ)充維生素。29.初次診斷PSC時(shí)應(yīng)進(jìn)行骨密度檢查，以排除骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松，此后每隔2至3年進(jìn)行復(fù)查一次。30.所有PSC合并晚期肝病、復(fù)發(fā)性膽管炎、頑固性瘙癢或早期肝膽腫瘤的患者均應(yīng)考慮肝移植。31.移植后肝酶升高的患者應(yīng)接受組織學(xué)和膽道造影評(píng)估，以區(qū)分rPSC與同種異體移植排斥反應(yīng)和/或膽道并發(fā)癥。32.CA199升高不應(yīng)單獨(dú)用于診斷CCA。33.明確診斷肝內(nèi)膽管癌需要組織病理學(xué)證實(shí)。34.建議肝臟橫斷面CT或MRI成像評(píng)估原發(fā)性腫塊、血管侵犯、肝內(nèi)或肝外轉(zhuǎn)移的存在以及可切除性。35.胸部和腹部的橫截面影像檢查對(duì)疾病分期是必要的。36.PET掃描不應(yīng)用于CCA原發(fā)性腫瘤的診斷。37.對(duì)于在可切除位置有單個(gè)肝內(nèi)膽管癌結(jié)節(jié)且沒有轉(zhuǎn)移證據(jù)，且切除后具有足夠功能性肝臟體積的患者，手術(shù)切除是首選的治療方法。38.診斷為肝內(nèi)膽管癌的患者應(yīng)轉(zhuǎn)診至具有肝膽惡性腫瘤外科專業(yè)知識(shí)的中心。39.所有CCA患者應(yīng)考慮使用輔助卡培他濱。40.不可切除肝內(nèi)膽管癌患者肝移植只推薦用于研究目的。41.目前的數(shù)據(jù)不能支持推薦肝移植作為局部晚期不可切除肝內(nèi)膽管癌標(biāo)準(zhǔn)療法。42.對(duì)于懷疑pCCA或dCCA的患者，需要進(jìn)行橫截面成像和膽道造影，以評(píng)估膽道的腫瘤范圍、確定腫塊病變、增強(qiáng)對(duì)比度和是否包裹血管。43.對(duì)于懷疑pCCA和dCCA的患者，應(yīng)進(jìn)行ERCP和膽道刷檢和FISH分析。44.對(duì)于pCCA，EUS引導(dǎo)的FNA或經(jīng)皮肝門周圍腫塊活檢不應(yīng)用于診斷，因?yàn)槟[瘤擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)將影響后續(xù)肝移植。如果不考慮后續(xù)肝移植，EUS引導(dǎo)下FNA可用于診斷。45.在接受pCCA或dCCA切除術(shù)患者中，如果存在膽道梗阻，建議術(shù)前內(nèi)鏡下對(duì)殘余肝臟進(jìn)行膽道引流。46.手術(shù)切除是早期沒有任何轉(zhuǎn)移證據(jù)的pCCA和dCCA首選治療方法。47.診斷為pCCA/dCCA的患者應(yīng)轉(zhuǎn)診至具有肝膽惡性腫瘤外科專業(yè)知識(shí)的中心。48.因?yàn)樵赑SC環(huán)境中產(chǎn)生的pCCA具有不可切除性，對(duì)于pCCA（直徑≤3cm）患者應(yīng)考慮在新輔助化療后進(jìn)行肝移植。49.對(duì)于擬進(jìn)行肝移植評(píng)估的pCCA患者，應(yīng)在新輔助化療之前，對(duì)局部淋巴結(jié)進(jìn)行EUS-FNA，以排除轉(zhuǎn)移。需要在新輔助治療完成后和肝移植前進(jìn)行分期，以評(píng)估局部肝淋巴結(jié)受累和腹膜轉(zhuǎn)移情況。50.全身化療是晚期CCA的一線治療。Gem/cis是初診患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。51.吉西他濱和鉑化療進(jìn)展后，F(xiàn)OLFOX的組合是合適的二線治療。52.診斷時(shí)應(yīng)考慮下一代測(cè)序，以指導(dǎo)二線治療方案。53.晚期CCA患者應(yīng)考慮轉(zhuǎn)診至具有肝膽惡性腫瘤專業(yè)知識(shí)和可用臨床試驗(yàn)的中心。參考文獻(xiàn)：BowlusCL,ArrivéL,BergquistA,DeneauM,FormanL,IlyasSI,LunsfordKE,MartinezM,SapisochinG,ShroffR,TabibianJH,AssisDN.AASLDpracticeguidanceonprimarysclerosingcholangitisandcholangiocarcinoma.Hepatology.2023Feb1;77(2):659-702.doi:10.1002/hep.32771.

腫瘤標(biāo)志物檢驗(yàn)作為一種腫瘤篩查項(xiàng)目，已廣泛用于臨床，它的應(yīng)用大大簡化了診斷方法，提高了腫瘤的檢出率。簡單來說，腫瘤標(biāo)志物就是腫瘤細(xì)胞存在、產(chǎn)生和釋放的某種物質(zhì)，通過一定的方法檢測(cè)出來，在臨床上主要用于對(duì)原發(fā)腫瘤的發(fā)現(xiàn)、腫瘤高危人群的篩選、良性和惡性腫瘤的鑒別診斷、腫瘤發(fā)展程度的判斷、腫瘤治療效果的觀察和評(píng)價(jià)及腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后的預(yù)測(cè)等。其中，每一項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)都在一定程度反應(yīng)了特定腫瘤的存在，但其并不具有特異性。比如，CA19-9升高，代表胰腺癌、膽管癌的可能性大，但也不能單憑CA19-9升高就診斷患者得了胰腺癌。一些急、慢性炎癥，胸、腹、盆腔積液的存在，特定飲食等都會(huì)造成腫瘤標(biāo)志物增高。然而，非腫瘤情況下的腫瘤標(biāo)志物增高，往往數(shù)值不會(huì)很高，如果腫瘤標(biāo)志物持續(xù)增高不降，且增高的數(shù)值比較大，還是要高度懷疑腫瘤存在。理論上來講，原發(fā)腫瘤切除后，由于腫瘤負(fù)荷降低，一般腫瘤標(biāo)志物的數(shù)值也會(huì)降低。但是在臨床上往往有些患者會(huì)發(fā)現(xiàn)，術(shù)后第一次檢查腫瘤指標(biāo)中，會(huì)有一些指標(biāo)反而有些輕度增高，特別是CA125，往往術(shù)后第一次復(fù)查均會(huì)有一定程度的抬高，甚至高出正常值范圍。這些指標(biāo)的升高，也會(huì)加重患者及家屬的焦慮感，覺得是不是手術(shù)沒做干凈，或是術(shù)后早期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)了。但事實(shí)上大可不必如此焦慮，由于術(shù)后的腹盆腔炎癥及積液的干擾，往往第一次復(fù)查CA125都會(huì)有所抬高，隨著炎癥的消退和積液的吸收，一般都會(huì)慢慢下降至正常的。所以當(dāng)術(shù)后輔助化療開始后，很多患者再次復(fù)查腫瘤指標(biāo)時(shí)，會(huì)發(fā)現(xiàn)往往都已下降至正常水平。但是值得注意的是，有少數(shù)患者術(shù)后腫確標(biāo)志物持續(xù)在較高水平，無明顯下降，多次復(fù)查甚至有增高趨勢(shì)，這種情況要高度考慮腫瘤負(fù)荷仍然存在。需進(jìn)一步檢查評(píng)估腫瘤情況，制定進(jìn)一步治療方案。PS:更多胰腺腫瘤相關(guān)問題可在好大夫網(wǎng)上診室與我溝通！

ercp是內(nèi)鏡下逆行性胰膽管造影。這個(gè)手術(shù)實(shí)際上是通過一個(gè)特制內(nèi)鏡，穿過口腔，食道，胃，小腸找到膽管的開口。在最開始部位找到膽管開口，也就是小腸的起始部位。從膽管開口處進(jìn)入將里面石頭取出來，或放置支架，引流膽汁等等。這個(gè)手術(shù)主要用于膽總管結(jié)石的治療，同時(shí)也可以用來治療膽管狹窄，甚至膽管癌的病人等。ERCP是目前為止治療膽道疾病和胰管疾病非常有效的一種微創(chuàng)的治療方法。

老年女性，因?yàn)槠つw鞏膜進(jìn)行性無痛性黃疸來我門診就診。查增強(qiáng)CT提示，肝門部膽管占位，偏左側(cè)生長，右肝管起始部受侵犯。入院抽血化驗(yàn)提示：總膽紅素大于500微摩爾每升。因此給予膽道穿刺外引流。約三周后血清總膽紅素水平下降至100微摩爾每升水平。隨即行肝門部膽管癌根治術(shù)。術(shù)中冰凍確認(rèn)膽管下端切緣及右肝管切緣均陰性。切除左半肝+尾狀葉+肝外膽管，清掃7，8，9，12，13組淋巴結(jié)。術(shù)后石蠟切片病理提示：肝切緣，右肝管切緣以及膽管下切緣均為陰性，即均未受到腫瘤侵犯。目前已經(jīng)完成手術(shù)后第一個(gè)療程輔助化療。病人狀態(tài)良好。

多數(shù)膽管癌患者在確診時(shí)處于中晚期，只有約10%的病人有手術(shù)機(jī)會(huì)。而對(duì)于不可切除的膽管癌患者，傳統(tǒng)的一線治療為全身靜脈化療，但治療緩解率低，生存獲益不佳，且有些患者不能耐受。介入治療，作為一種微創(chuàng)治療手段，是未來醫(yī)學(xué)的重要發(fā)展方向，在膽管癌的綜合治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。介入治療只需要在身體表面打上小孔，進(jìn)入膽管/血管等管腔進(jìn)行操作治療，不用切開縫合；因此，創(chuàng)傷小，術(shù)后恢復(fù)快，安全性高。傳統(tǒng)的介入治療，比如采用支架植入，只解決膽道腫瘤引起的梗阻性黃疸問題，但未對(duì)腫瘤進(jìn)行治療?，F(xiàn)在，隨著介入治療技術(shù)的發(fā)展，我們采用碘125粒子條植入膽管內(nèi)，可對(duì)腫瘤進(jìn)行內(nèi)放療，控制腫瘤生長。此外，對(duì)于不能耐受靜脈化療的患者，可以采用肝動(dòng)脈局部化療灌注，直接通過導(dǎo)管將化療藥物靶向性的注入腫瘤內(nèi)，治療腫瘤的同時(shí)減少全身不良反應(yīng)。我科是在國際上首先報(bào)道采用膽道金屬支架聯(lián)合碘粒子條序貫肝動(dòng)脈化療灌注治療膽管腫瘤的。通過我們的研究證實(shí)，采用三聯(lián)療法，能夠明顯提高支架通暢時(shí)間和患者的生存期以及生活質(zhì)量。下圖是我們治療的一位患者，可以看到通過三聯(lián)療法，患者的腫瘤明顯縮小，患者的生存期得到改善。

目前，手術(shù)仍然是膽管癌（BTC）唯一的根治性治療的手段。對(duì)于不能手術(shù)切除的膽管癌，一線標(biāo)準(zhǔn)治療是吉西他濱和順鉑(GC)方案化療。自從陸續(xù)有三款靶向藥物獲批肝內(nèi)膽管癌二線治療適應(yīng)癥后，更多的研究開始探索靶向藥物治療在膽道腫瘤治療中的可行性。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)和血小板衍生生長因子受體(PDGFR)在BTC患者中高表達(dá)，尤其是FGFR在調(diào)節(jié)BTC中的細(xì)胞增殖，遷移，侵襲和血管生成方面起著重要作用。先前的研究發(fā)現(xiàn)BTC患者有FGFR融合，并表明這些改變的存在預(yù)示著更有利的預(yù)后。這提示，靶向上述靶點(diǎn)的侖伐替尼可能在BTC的治療中發(fā)揮作用。最近有兩項(xiàng)研究評(píng)估了侖伐替尼單藥在治療膽管癌中的地位。研究一是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的單臂研究，共納入46名患者，其中肝內(nèi)膽管癌（ICC）34例(82.9%)，肝外膽管癌（ECC）3例(7.3%)，膽囊癌（GBC）4例(9.8%)。23名患者先前接受了全身化療(主要是吉西他濱聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑)；5例(12.2%)患者也接受了放療，11例(26.8%)患者接受了經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞，7例患者(17.1%)接受過射頻消融術(shù)。研究結(jié)果顯示，在41例可評(píng)估腫瘤反應(yīng)的患者中，沒有病例達(dá)到完全緩解（CR），5例達(dá)到部分緩解（PR），27例疾病穩(wěn)定（SD）?？陀^緩解率（ORR）為12.2%(95%CI:1.7-22.7)，疾病控制率（DCR）為78.0%(95%CI:64.8-91.3)。中位疾病無進(jìn)展生產(chǎn)時(shí)間（PFS）為3.8個(gè)月(95%CI:1.3-6.3)，中位總體生生存時(shí)間（OS）為11.4個(gè)月(95%CI:6.6-16.2)。在41例患者中，48.8%(n=20)的患者在使用侖伐替尼后CA19-9濃度降低。使用CA19-9預(yù)測(cè)DCR的敏感性為59%，但特異性顯著高于88.8%。分析BTC組28例患者的基因突變數(shù)據(jù)。這些患者根據(jù)腫瘤反應(yīng)分為兩組：腫瘤體積減小組(n=15)和腫瘤穩(wěn)定或增大組(“無反應(yīng)”組，n=13)。BTC突變主要涉及TP53(n=10)、KRAS(n=7)和DNMT3A(n=5)。在IDH1、FGF19、RB1和BAP1突變患者中出現(xiàn)腫瘤縮??；NOTCH1、CDKN2A、ARID2、EGFR、SETD2、PMS2、NTRK1、CCND1和ATM的改變?cè)跓o反應(yīng)的腫瘤患者中發(fā)現(xiàn)，而在腫瘤大小減少的患者中則沒有發(fā)現(xiàn)。研究二是一項(xiàng)單臂、多中心、開放標(biāo)簽的II期研究(Study215，NCT02579616)。共入組26例不可切除BTC患者，這些病人都經(jīng)歷了一線GC方案化療后疾病進(jìn)展而選擇侖伐替尼單藥作為二線治療。這些病人的原發(fā)腫瘤部位包括膽囊(n=10)、肝外膽管(n=8)、肝內(nèi)膽管(n=6)和壺腹(n=2)。所有患者每天口服一次侖伐替尼24mg。研究的主要終點(diǎn)為客觀反應(yīng)率(ORR)，次要終點(diǎn)包括總生存率(OS)、無進(jìn)展生存率(PFS)、12周PFS率、疾病控制率(DCR)、臨床獲益率(CBR；CR+PR+SD[≥23周])及安全性。研究結(jié)果顯示，ORR研究者評(píng)估或者獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)估均為11.5%，均為PR；DCR研究者評(píng)估或者獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)估分別為84.6%vs46.2%；CBR分別為38.5%vs23.1%。PFS：3.19vs1.64個(gè)月；12個(gè)月PFS率：72.2%vs44%。mOS為7.35個(gè)月。圖：26例病人侖伐替尼治療后腫瘤的直徑變化。（A)研究者評(píng)估,(B）獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)估.aOnepatientwasassignedaBORof“unknown”byIIRandwasexcludedfromthisanalysis.BOR,bestoverallresponse;IIR,independentimagingreview;PD,progressivedisease;PR,partialresponse;SD,stabledisease從這些研究結(jié)果可以看出，侖伐替尼作為一種口服多激酶抑制劑，其針對(duì)VEGFRs1-3、FGFRs1-4、PDGFRα、RET和KIT的活性，在BTC的治療中起著可以預(yù)期的效果，尤其對(duì)于一線治療后進(jìn)展的BTC患者，考慮到患者的體能和肝功能狀態(tài)等諸多因素，侖伐替尼是相對(duì)比較可行的選擇，但其對(duì)BTC最終的療效尚需要大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)。