根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負擔數(shù)據(jù)，肝癌的發(fā)病率位于全球第六，中國第五；死亡率位于全球第三，中國第二。在我國，肝癌5年生存率約12%，僅高于胰腺癌。?近年來，針對肝膽腫瘤的系統(tǒng)治療取得了長足的進步，以靶向和免疫為主的精準治療日漸興起。在2021年的尾聲，小編就帶大家了解一下今年肝膽靶向治療領域又有哪些進展。肝癌領域：多納非尼一枝獨秀，肝癌一線靶向藥物三足鼎立2021年6月9日，中國國家藥品監(jiān)督管理局宣布多納非尼正式獲批，用于治療既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝細胞癌患者。這一批準是基于一項開放、隨機、平行對照、全國多中心Ⅱ/Ⅲ期關鍵性臨床研究（ZGDH3）。該研究共納入668例受試者，是目前納入中國HCC人群最多的一項III期臨床研究，入組患者的基線臨床特征具有中國特色，疾病狀態(tài)更差、病情更復雜。研究釆用非劣效轉優(yōu)效設計，入組受試者按照1:1隨機分組，分別口服多納非尼（0.2g）或索拉非尼（0.4g），每日兩次，直到發(fā)生不可耐受的毒性或疾病進展。主要研究終點為總生存期（OS）。研究結果顯示，在全分析集（FAS）中，多納非尼組的中位OS達到了12.1個月，而索拉非尼組的中位OS為10.3個月，差異具有統(tǒng)計學顯著意義（HR0.831，95%CI0.699～0.988，p=0.0245）。安全性方面，多納非尼組和索拉非尼組與藥物相關的≥3級不良事件發(fā)生率分別為38%vs50%（p=0.0018）；導致暫停用藥及減量的不良事件發(fā)生率分別為30%vs42%（p=0.0013）。ZGDH3研究的療效數(shù)據(jù)使得多納非尼成為自索拉非尼2007年上市近14年以來，全球范圍內第一個也是目前唯一一個，在一線治療中憑借單藥OS優(yōu)效于索拉非尼獲批上市的靶向藥物，在肝癌治療領域具有里程碑式的重要意義。多納非尼在基線無門靜脈侵犯和/或肝外轉移亞組中更顯示出具有統(tǒng)計學意義的顯著差異，多納非尼組的mOS較索拉非尼組延長了6.1個月（21.7vs15.6個月，HR0.655，95%CI0.451～0.953，P=0.0288）。隨著多納非尼的上市，肝癌一線靶向治療領域形成了以多納非尼、索拉非尼和侖伐替尼為主的“三足鼎立”的形式，因為多納非尼在總生存方面優(yōu)于既往一線標準治療藥物索拉非尼，因此，可以說多納非尼位于肝癌一線治療梯隊之首，索拉非尼和侖伐替尼緊隨其后，未來我們也希望肝癌領域能有更多的靶向藥物面世，造福更多患者。膽管癌：FGFR、IDH1靶點各有突破，靶向治療步入正軌自從去年Pemigatinib獲批用于FGFR2融合/重排肝內膽管癌患者的二線治療后，針對膽管癌的靶向治療層出不窮，今年更是有兩款靶向藥物接連獲批，膽管癌迎來精準治療盛世！01第二款FGFR靶向藥Infigratinib獲批，全線有效5月29日，F(xiàn)DA批準infigratinib(Truseltiq)用于既往治療過的具有FGFR2融合或重排的局部晚期或轉移性膽管癌患者。此次Infigratinib獲批是基于一項II期臨床試驗隊列1的研究結果。(NCT02150967）。截至2020年3月31日，共入組108例患者，在這些患者中，有107名先前接受過吉西他濱治療，88名具有FGFR2融合，20名具有FGFR2基因重排。最常見的FGFR2融合伴侶是BICC1，在25％（n=27）的患者中觀察到，其次是AHCYL1，在3.7％（n=4）的患者中觀察到。該試驗包括3個隊列：FGFR2基因融合/重排的隊列(隊列1；n=120)，F(xiàn)GFR1和3基因融合/重排和/或FGFR突變(隊列2；n=20)，以及既往使用選擇性FGFR抑制劑(infigratinib除外)治療后出現(xiàn)進展的FGFR2基因融合患者(隊列3；n=20)。所有患者接受Infigratinib（每次125mg，用3周停1周）治療。該試驗的共同主要終點是ORR和DOR，而關鍵次要終點包括無進展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、最佳ORR、總生存期（OS）、安全性和藥代動力學。研究結果顯示，所有患者的ORR為23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客觀反應（BOR）為34.3%，DCR達84.3%，中位DOR為5.0個月，在應答者中，8名(32.0%)患者的DOR為6個月。所有患者的中位PFS為7.3個月，4個月PFS率為75.2%。中位OS為12.2個月。此外，在一項單臂II期研究(NCT02150967)中，對infigratinib三線或后線治療療效給出了結果。相比于單純化療，infigratinib治療的PFS和ORR都有明顯提高。02全球唯一，指南推薦！膽管癌首款IDH1抑制劑Ivosidenib名不虛傳8月25日，DA批準Ivosidenib用于經(jīng)治的IDH1突變的局部晚期或轉移性膽管癌患者。至此，Ivosidenib成為第一個也是唯一一個被批準用于IDH1突變膽管癌患者的靶向藥物。研究將187例先前接受過治療的IDH1突變膽管癌患者以2：1的比例隨機分配，給予Ivosidenib每日500mg（n=126）或安慰劑（n=61）治療。影像學進展后，允許從安慰劑組到Ivosidenib的交叉使用。ClarIDHy研究的結果表明，主要終點無進展生存期(PFS)的改善具有統(tǒng)計學意義(HR0.37;95%CI0.25,0.54，p<0.001)，Ivosidenib降低了63％的疾病進展或死亡風險。ivosidenib和安慰劑的中位PFS(95%CI)分別為2.7個月和1.4個月。在隨機接受ivosidenib治療的6個月和12個月時，分別有32%和22%的患者沒有出現(xiàn)疾病進展或死亡。研究還顯示，與隨機接受安慰劑的患者相比，隨機接受ivosidenib的患者總生存期(OS)的關鍵次要終點更有利。使用Ivosidenib患者的中位OS為10.8個月，而使用安慰劑患者的中位OS為9.7個月（HR，0.69；P=.06）。6個月OS率分別為67％vs59％；1年OS率分別為48％vs38％。此次公布的OS改善數(shù)據(jù)雖然沒有統(tǒng)計學意義，但是研究方案明確規(guī)定，隨機接受安慰劑組的患者可以在疾病進展時接受TIBSOVO治療，而安慰劑組中有很高比例的患者(70.5%)過渡到Ivosidenib組，而交叉治療可能會影響OS終點。在已經(jīng)獲批了三款靶向藥物的基礎上，膽管癌的靶向治療相關研究愈發(fā)熱烈，關于FGFR和IDH靶點的研究正在火熱開展中，近10種新藥已經(jīng)步入早期或中晚期研究。既往，吉西他濱聯(lián)合順鉑一直是晚期膽道腫瘤的一線標準方案，但在該方案耐藥后的二線治療尚未有標準的治療方案，靶向藥物的出現(xiàn)打破了這一瓶頸，為更多患者帶來了新的治療希望！?

原創(chuàng)?中國實用外科雜志?中國實用外科雜志?2022-09-0113:33?發(fā)表于遼寧收錄于合集#2022年第8期#膽道#腫瘤#靶向治療#免疫治療通信作者：張學文教授通信作者：盛基堯教授王?星醫(yī)師【引用本文】王??星，盛基堯，張學文.?膽道系統(tǒng)腫瘤靶向聯(lián)合免疫治療研究進展[J].中國實用外科雜志,2022,42(8):940-946.膽道系統(tǒng)腫瘤靶向聯(lián)合免疫治療研究進展王??星，盛基堯，張學文中國實用外科雜志,2022,42(8):940-946?摘要?膽道系統(tǒng)腫瘤（BTN）是起源于膽道系統(tǒng)上皮細胞、高度異質性的惡性腫瘤，分為膽囊和膽管來源。目前，包括化療及分子靶向治療在內的系統(tǒng)治療手段有限，預后不理想。近年來，隨著對BTN研究的逐漸深入，有關靶向聯(lián)合免疫治療方案的基礎和臨床研究蓬勃發(fā)展，并得出令人振奮的研究結果，為進一步改善BTN預后帶來希望。在剖析BTN的靶向或免疫單藥治療療效欠佳的原因的基礎上，討論靶向聯(lián)合免疫治療的優(yōu)勢及目前基礎、臨床研究的進展，將會為進一步聯(lián)合治療方案的提出和選擇提供新思路。基金項目：國家自然科學基金（No.81902484）；中國博士后科學基金（No.2020M670864）作者單位：吉林大學第二醫(yī)院肝膽胰外科，吉林長春130021通信作者：盛基堯，E-mail：shengjiyao@jlu.edu.cn；張學文，E-mail：zhangxw@jlu.edu.cn注：盛基堯為“中國普通外科青年學者攀登計劃”成員???膽道系統(tǒng)腫瘤（biliarytractneoplasm，BTN）作為最具侵襲性的惡性腫瘤之一，具有異質性高、腫瘤微環(huán)境復雜的特點。由于早期診斷困難、易發(fā)生化療耐藥，其發(fā)病率和死亡率均在逐年增長，預后較差。BTN按照解剖部位可以分為膽囊癌（gallbladdercancer，GBC）和膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA），CCA又可分為肝門周圍膽管型、遠端膽管型和肝內膽管型［1］。不同的解剖分型由于所處宏觀、微觀環(huán)境不同，在病因、流行病學、發(fā)病機制、診斷和治療等方面也有所差異。CCA在早期診斷后的平均中位生存期僅為24個月［2］，轉移性CCA病人平均中位生存期更短，采用吉西他濱聯(lián)合順鉑的標準化療方案僅為11.7個月［3］；GBC是最具侵襲性的BTN，中位生存期最短且因地區(qū)而異，國家癌癥數(shù)據(jù)庫提示不同分期的GBC5年生存率分別為：0期80%，Ⅰ期50%，Ⅱ期28%，ⅢA期8%，ⅢB期7%，ⅣA期4%，ⅣB期2%［3］，將各種類型的BTN綜合分析，5年生存率約為5%～15%［4］。????BTN的病因及發(fā)病機制尚不清楚，是多因素、多步驟的復雜過程，受遺傳、環(huán)境雙重因素的影響，包括乙型、丙型肝炎病毒及肝吸蟲的感染、毒素積累、過量飲酒和代謝紊亂如糖尿病、肥胖等［5-6］。目前，只有20%的BTN病人能夠被早期診斷，有接受外科治療的機會，這極大地限制了可供選擇的治療方案、降低了總生存率。盡管在早期檢測、手術安全性等方面的改進，但BTN病人的術后復發(fā)率仍居高不下，預計60%～70%的病人有術后復發(fā)或遠處轉移［4］。對于不適合手術的局部晚期及發(fā)生轉移的病人，化療仍然是主要的治療方法。10年來，以吉西他濱和順鉑（GC）為主的聯(lián)合化療方案是晚期或轉移性BTN病人的一線治療方法，接受該化療方案的病人總中位生存期為11.7個月；二線療法包括化療和（或）小分子抑制劑的各種組合，包括血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑、異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）抑制劑、成纖維細胞生長因子受體2（FGFR2）抑制劑、NTRK基因融合陽性時使用的entrectinib、larotrectinib等［7］。盡管有多種組合和靶向藥物可供選擇，但BTN的療效仍不滿意，對于BTN新治療方案的研究具有重要意義。????近年來，在靶向藥物聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療BTN方面開展了一定的基礎和臨床研究［8］，并帶來了令人振奮的結果，為提高BTN手術根治機會，改善BTN病人的預后帶來了新的希望。因此，本文主要就靶向聯(lián)合免疫療法在BTN治療方面的研究現(xiàn)狀及進展做一綜述。1??BTN的免疫微環(huán)境和免疫治療以癌細胞與環(huán)境之間相互作用為特征的腫瘤微環(huán)境在促進腫瘤進展、形成腫瘤異質性中起著至關重要的作用，也是影響B(tài)TN治療敏感性、導致耐藥甚至治療失敗的主要因素［9］。不同的BTN病人有其獨特的腫瘤微環(huán)境，在癌細胞的基因組學、表觀遺傳組學等多組學層面均存在顯著差異［10-11］。細胞毒性T淋巴細胞（CD8+T細胞）和免疫抑制細胞（髓源性抑制細胞和腫瘤相關巨噬細胞）是BTN的腫瘤微環(huán)境中重要的組成，其內CD8+T細胞程序性死亡受體1（programmeddeath1，PD-1）等抗原表達下調，而調節(jié)性T細胞（regulatoryTcells，Treg）如細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）和FoxP3表達上調［12-13］，這些均有助于形成高度免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，促進免疫逃逸。在BTN中，免疫治療能否較好地調控免疫微環(huán)境成為熱門研究的熱點問題。近來，分子生物學、細胞生物學等技術取得極大飛躍，推動了免疫治療在BTN中的應用，亟待進一步深入探索［14］。????目前主要的腫瘤免疫療法包括免疫檢查點抑制劑（immunecheckpointinhibitor，ICI）、雙特異性抗體、腫瘤疫苗、溶瘤病毒以及免疫細胞過繼轉移療法等。BTN病人的免疫治療越來越受到關注。針對PD-1［15］、細胞程序性死亡-配體1（programmedcelldeath1ligand1,PD-L1）［16］、CTLA-4［16］等的ICI，已成為BTN治療的重要手段之一。ICI的作用主要在于調節(jié)腫瘤微環(huán)境中促進或阻止腫瘤生長的不同細胞間的平衡［17］。除PD-1和CTLA-4兩種目前研究最多的免疫治療靶點外，日本大型BTN隊列［260例，包括145例肝內膽管細胞癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC），86例肝外膽管細胞癌（extrahepaticcholangiocarcinoma，ECC）和29例GBC］的全外顯子組和轉錄組測序發(fā)現(xiàn)：45%的BTN表達高水平的IDO-1、LAG-3、HAVCR2、TNFRSF9、BTLA、CD274、PDCD1和TNFRSF4等其他免疫檢查點分子，其活性增加與BTN的不良預后相關，有望成為潛在的免疫治療靶點［18］。????不幸的是，單獨使用抗PD-1［19］、CTLA-4［20］的ICI均未表現(xiàn)出對CCA及GBC強大的效用；另外，由于復雜、多樣的免疫通路，免疫系統(tǒng)在機體中除發(fā)揮免疫監(jiān)視作用清除腫瘤細胞外，也可能通過誘導自由基生成、DNA損傷等作用促進癌癥的發(fā)展。因此，在某些情況下，ICI的使用甚至可能造成腫瘤的進展，形成相反的效果［21］；ICI使用不當還可導致由調節(jié)T細胞活性異常所致的免疫激活，進而引發(fā)免疫治療相關性的肺炎、肝炎等并發(fā)癥的發(fā)生，尤其是在幾種ICI聯(lián)合使用時［22］。因此，鑒于在BTN中ICI單藥有效率低，ICI單藥臨床應用有限，提示開展靶向聯(lián)合免疫治療對腫瘤免疫微環(huán)境進行精細調節(jié)相關研究的必要性。2??BTN現(xiàn)有的靶向治療方案及瓶頸BTN是一種基因異質性很強的疾?。?3-24］，對BTN分子亞型的鑒定促進了分子靶向治療的發(fā)展，更多潛在治療靶點的發(fā)現(xiàn)為治療帶來了新的希望。但靶向藥物的療效尚未達到理想狀態(tài)：評價表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑治療有效性的研究顯示出相互矛盾的結果，而靶向ALK、ROS1、HER（ERBB）、HGF/c-MET、Hedgehog、KRAS-BRAF-MEK-ERK、PI3K/AKT/mTOR等其他信號通路及血管生成途徑抑制的相關藥物并未表現(xiàn)出相對傳統(tǒng)化療方案的優(yōu)勢［3］。最近，CCA細胞中一些新的靶點越來越受到關注，尤其是FGFR2基因融合、BRAF和HER2基因擴增及IDH1、ROS1/ALK、c-met［25-28］等基因突變，有望為BTN的治療帶來新的思路。????然而，BTN中信號通路存在復雜的交叉對話，僅針對一種途徑的方案可能導致耐藥性出現(xiàn)，甚至治療失敗。另外，一些在腫瘤驅動、發(fā)展、演變中發(fā)揮關鍵作用的治療靶點也直接或間接參與調控腫瘤微環(huán)境。例如，MEK的抑制可影響T細胞表面PD-1的表達，還可上調腫瘤主要組織相容性復合體-I（majorhistocompatibilitycomplex-I，MHC-I）進而影響腫瘤微環(huán)境的免疫功能狀態(tài)［29］；抗血管生成的靶向藥物可調節(jié)PD-1等的表達來發(fā)揮免疫抑制作用［30］；KRAS、BRAF、BRCA2、RNF43、TP53、ERBB2/3等基因與BTN腫瘤細胞表面的PD-L1表達高低存在顯著相關性［31-32］。提示，靶向治療中伴隨的這些分子改變會影響B(tài)TN的腫瘤微環(huán)境，進而影響治療效果。因此，靶向治療過程中腫瘤細胞、T細胞等免疫細胞的表面抗原如PD-L1、PD-1及MHC分子等的改變，可能影響腫瘤免疫微環(huán)境，促進腫瘤逃逸，而聯(lián)用免疫治療可以增強機體針對腫瘤的特異性免疫反應。因此，兩者聯(lián)合可能達到協(xié)同增強的效果。實際上，相關的研究已經(jīng)啟動，一些基礎及臨床試驗正在探索靶向治療方案與ICI聯(lián)合應用于BTN治療的可能性，這將對合理組合策略的選擇和臨床研究的設計具有積極的指導意義。3??BTN聯(lián)合治療的基礎及現(xiàn)狀3.1??抗血管生成靶向藥物與ICI聯(lián)合應用現(xiàn)狀??靶向免疫抑制腫瘤微環(huán)境的一種方法是將PD-1/PD-L1抑制劑與靶向VEGF/血管內皮生長因子受體（VEGFR）的抗血管生成藥物聯(lián)合使用［30,33-34］。除在介導血管生成方面的良好作用外，VEGF還是一個腫瘤免疫逃逸強有力的驅動因子［30］。VEGF可抑制樹突狀細胞的功能和成熟，減少CD8+T細胞浸潤，促進免疫抑制細胞如腫瘤相關巨噬細胞、骨髓源性抑制細胞、Treg等的浸潤，上調免疫檢查點PD-1等的表達來發(fā)揮免疫抑制作用［30,35-37］。臨床前研究表明，抗血管生成藥物包括大分子單克隆抗體bevacizumab或口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），既可以靶向作用于VEGFR1-3和成纖維細胞生長因子受體1（FGFR1）改善微環(huán)境，又可以作用于集落刺激因子1受體（CSF1R）調節(jié)M2型巨噬細胞的浸潤，減弱Treg的免疫抑制作用，增強PD-1和PD-L1抑制劑的活性，促進機體對腫瘤的免疫反應［30］。????在基礎研究已驗證機制的基礎上，不斷出現(xiàn)了抗血管生成的靶向藥物與ICI聯(lián)合應用的個案報道。1例根治手術后復發(fā)轉移性的GBC病人（ⅣB期），在接受PD-1單克隆抗體camrelizumab和VEGFR2抑制劑apatinib聯(lián)合治療5個周期后完全應答。這是首例描述apatinib靶向治療聯(lián)合camrelizumab免疫治療PD-1和PD-L1弱表達、低腫瘤突變負荷的報道，提示此方案可能成為復發(fā)性GBC的一種潛在治療選擇［38］。另外，1例ⅢB期肝內CCA病人在接受靶向VEGFR等多靶點TKIlenvatinib及PD-1單克隆抗體tislelizumab聯(lián)合治療后獲得部分緩解，進一步行手術治療，隨訪未見復發(fā)［39］，提示靶向聯(lián)合免疫治療有前景作為有效的術前轉化治療方案；而針對復發(fā)性肝內CCA，1例伴骨轉移病人在接受nivolumab與lenvatinib聯(lián)合治療后，影像學和癥狀均改善明顯，獲得部分應答［40］，在一定程度上證實靶向聯(lián)合免疫治療在挽救治療中的作用。但也有報道復發(fā)性肝內CCA在接受camrelizumab聯(lián)合apatinib治療后出現(xiàn)疾病進展伴CA19-9升高，而在更換apatinib為lenvatinib后疾病才再次被控制［41］。以上提示：靶向聯(lián)合免疫治療方案有潛力成為治療難治性GBC、肝內CCA等BTN的一種有效方法。????為進一步權衡不同治療方案在BTN病人群體中的利弊情況，目前開展了一系列臨床研究，試圖探討PD-1/PD-L1的抑制劑和靶向VEGF的TKI或單克隆抗體聯(lián)用的治療效果及不良反應發(fā)生情況。目前已完成或者現(xiàn)階段正在開展靶向VEGF的抗血管生成與免疫治療聯(lián)合療效評價相關的臨床試驗歸納詳見表1和表2。其中，已完成的臨床研究表明該方案具有良好的治療效果和相對可控的毒性：一項單臂、單中心的臨床試驗共入組30例不可切除肝內CCA病人，接受GEMOX化療聯(lián)合靶向PD-1的toripalimab和lenvatinib治療，在中位隨訪時間16.6個月后，客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR）達80%，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）達93.3%，中位無進展生存期（progression-free-survival，PFS）為10個月，ORR的改善十分顯著，并且在這種高強度的治療下，3/4級治療相關不良反應（treatment-relatedadverseevents，TRAE）的發(fā)生率為40%，耐受性尚可。進一步探討上述化療、靶向治療及免疫治療的聯(lián)合方案中究竟哪兩種組合發(fā)揮主要作用，后續(xù)納入31例病人的隊列研究結果顯示：toripalimab聯(lián)合lenvatinib方案的ORR為32.3%，DCR為74.2%，相比之前聯(lián)合方案有所下降，安全性方面，3/4級TRAE的發(fā)生率為32.3%［42］；一項評估靶向PD-1的pembrolizumab聯(lián)合lenvatinib對31例非初治BTN病人有效性的多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)：ORR為10%，DCR為68%，中位PFS為6個月［43］。與之前相似的研究結果對比［44］，在ORR和PFS改善方面各有優(yōu)勢。因此，在一線化療疾病進展后，pembrolizumab聯(lián)合lenvatinib是可供選擇的二線治療方案之一，但應注意保證lenvatinib的足夠劑量；另一項小分子多靶點TKIanlotinib聯(lián)合靶向PD-L1的人源化單克隆抗體TQB2450用于BTN二線治療的研究在可評估的24例病人中療效顯著，ORR為41.7%，PFS達8個月，可能是目前BTN二線治療所取得的最好數(shù)據(jù)，且3/4級TRAE的發(fā)生率僅16.7%［45］?；谶@些臨床研究的積極結果,合理的聯(lián)合方案將在BTN一線或二線治療中發(fā)揮至關重要的作用。????但由于BTN高度異質性和多種致癌通路間復雜交互的特點，需要更多前瞻性臨床試驗來證實其有效性和安全性，進一步探索聯(lián)合治療方式的內在作用機制，指導個體化治療方案的選擇。國內外諸多臨床研究正在進行中見表2，這些研究主要以晚期CCA、肝內膽管細胞癌及GBC病人為主體，評估靶向聯(lián)合免疫治療方案的安全性、耐受性，以期揭示最佳的給藥計劃和檢測方案：一項大型、開放標簽、匯集西達賽奈醫(yī)學中心及加州大學戴維斯綜合癌癥中心等多中心的隨機Ⅱ期臨床試驗（NCT03797326）正在對pembrolizumab聯(lián)合lenvatinib治療CCA的效果進行評估；一項隨機、雙盲Ⅱ期臨床試驗（NCT03797326）正在對PD-L1單克隆抗體atezolizumab單一治療或與人源化抗VEGF單克隆抗體bevacizumab聯(lián)合治療初治的進展期CCA效果進行評估，結果有待報道；在以胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤為代表的多種實體瘤中取得突出療效的口服TKIsurufatinib由于抗血管生成和免疫調節(jié)的雙重活性，其與免疫治療聯(lián)合能否在BTN中獲益也受到研究者的廣泛關注，surufatinib聯(lián)合PD-1單克隆抗體toripalimab治療BTN的Ⅰb期臨床研究正在探索之中（NCT03879057）。抗血管生成靶向藥物與ICI聯(lián)合應用可能是未來BTN治療中極具潛力的聯(lián)合方案之一。3.2??靶向DNA損傷反應（DDR）相關基因藥物與ICI聯(lián)合應用現(xiàn)狀??研究報道，與DDR相關的基因改變與PD-L1陽性率增加相關，而10%～15%的BTN具有DNA修復相關基因的突變，腫瘤中出現(xiàn)大量突變新抗原，為提高ICI免疫治療療效帶來了希望［52］?；诖耍F(xiàn)已有200多個DDR靶向藥物如多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］抑制劑與免疫治療相結合的臨床試驗，涉及多種惡性腫瘤［53］。在BTN臨床研究階段，對PARP抑制劑rucaparib聯(lián)合nivolumab治療使用鉑類化療藥物后進展或者轉移BTN的效果進行評估的一項多中心隨機Ⅱ期臨床試驗（NCT03639935）正在進行中，該研究擬納入3家中心35例病人，試圖探索一線以鉑為基礎的化療后，rucaparib聯(lián)合nivolumab對BTN病人的PFS和總生存期的改善作用。除PARP外，ATR激酶是DNA損傷修復的另一種關鍵蛋白，評估ATR激酶抑制劑ceralasertib（AZD6738）與PD-1抑制劑durvalumab或PARP抑制劑olaparib聯(lián)合治療晚期BTN療效的Ⅱ期傘式研究-TPS4166正在開展中（NCT04298021），結果值得期待。因此，靶向DDR相關基因藥物與ICI聯(lián)合應用的方案選擇目前仍處于積極的探索階段，揭示兩者聯(lián)合作用的具體機制、選擇合適的組合方式進而實現(xiàn)良好的臨床效應仍需進一步的研究、發(fā)掘。3.3??靶向KRAS基因藥物與ICI聯(lián)合應用現(xiàn)狀??KRAS基因突變，作為BTN常見的突變基因之一，與BTN的PD-L1表達增加有關［54］。盡管目前已有靶向KRAS基因的藥物出現(xiàn)，但仍未廣泛應用于臨床。而KRAS基因突變可導致Raf-MEK-ERK下游通路失調和激活，使MEK抑制成為靶向KRAS的一個常用的靶點。動物實驗發(fā)現(xiàn)曲美替尼（MEK1/2抑制劑）可提高KRAS野生型小鼠肝內膽管細胞癌細胞——SB1細胞上PD-L1的表達，降低CD8+T細胞功能，產生免疫抑制的效應。同時，抑制MEK還可上調MHC-I的表達，使腫瘤細胞更具免疫原性。因此，添加PD-1/PD-L1藥物的聯(lián)合治療可以克服潛在的免疫抑制作用，同時通過增強免疫原性使抗腫瘤免疫反應增強［29,55］。而在臨床研究階段，一項觀察PD-L1單克隆抗體atezolizumab作為單藥治療或聯(lián)合MEK抑制劑cobimetinib治療BTN病人療效的Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，以接受一、二線治療后病情惡化的轉移性不可切除的BTN病人（包括GBC、Ⅳ期肝內CCA及不可切除CCA）為研究對象，30例聯(lián)合治療病人中1例（17.6%）達到部分緩解，中位PFS為5.7個月。腫瘤活檢顯示，聯(lián)合治療后腫瘤抗原加工、呈遞相關基因的表達增強，CD8/FoxP3比值增加。積極的治療結果為晚期BTN病人提高生存率帶來新的曙光［56］，而更多致力于揭示其內在分子機制、明確最佳的藥物劑量實現(xiàn)增效、減少不良反應效果的基礎和臨床研究亟需進一步開展。3.4??其他靶向藥物與ICI聯(lián)合應用現(xiàn)狀??ErbB/HER家族包括四個不同的酪氨酸激酶受體：EGFR/ErbB1/HER1、ErbB2/HER2、ErbB3/HER3和ErbB4/HER4。其中，ErbB2的表達水平從0～82%不等［57］；ErbB3的表達水平在11.8%～39%之間，并與BTN病人生存率降低有關［58］，ErbB2/ErbB3在BTN中的共表達率為9%～53%，相關信號通路被證實參與到AKT的磷酸化過程，與BTN的發(fā)生、預后及耐藥性的產生密切相關［59］。近來，動物實驗表明ErbB2/ErbB3突變的GBC腫瘤細胞PD-L1的表達增加、PI3K/Akt信號通路激活、細胞毒性T淋巴細胞（CTL）活性受到抑制、促進GBC在體內的生長和進展，而ErbB2/ErbB3抑制劑與PD-L1單克隆抗體聯(lián)合治療GBC效果顯著［32］，為其臨床應用提供了重要基礎，我國正在開展的一項多中心、開放標簽、隨機對照試驗，納入了174例病人，旨在探究靶向EGFR的afatinib聯(lián)合nivolumab治療ErbB2/ErbB3突變的GBC的療效和安全性。另外，有研究顯示免疫治療與BRAF抑制相結合可以產生優(yōu)異的抗腫瘤活性［60］，而BTN病人BRAF突變和PD-L1陽性之間具有顯著關聯(lián)，評估BRAF抑制劑靶向治療BRAF突變的BTN病人的臨床研究也在大量開展［61］，但在BTN中免疫治療與BRAF抑制相結合是否能產生預期效果尚需進一步探討?？傊?，靶向聯(lián)合免疫治療方案開拓了BTN治療的新途徑、新思維方式：靶向藥物的應用不應拘泥于經(jīng)驗性的靶點，基于精準醫(yī)學的個體化靶向藥物篩選聯(lián)合免疫治療將是未來聯(lián)合治療的趨勢。????綜上所述，經(jīng)過數(shù)十年對BTN發(fā)病機制不斷深入探索，BTN的治療進入了靶向聯(lián)合免疫治療的新篇章。但BTN的治療仍面臨一定挑戰(zhàn)：首先，多中心、大樣本、高質量的前瞻性臨床研究有待于進一步開展。而且靶向聯(lián)合免疫治療的分子基礎、內在機制仍需更多、更深入的基礎研究進一步闡明，而臨床前模型如類器官、人源腫瘤組織來源移植瘤（patient-derivedxenograft，PDX）模型［62］的應用以及生物標記物如外泌體［63］等的研究將在揭示腫瘤微環(huán)境中錯綜復雜的細胞、分子間交叉對話等方面發(fā)揮重要作用。針對不同BTN亞群，基于多學科積極的個體化、精準、交錯、序貫的綜合治療方案仍需進一步完善。參考文獻（在框內滑動手指即可瀏覽）［1］??BlechaczB,KomutaM,RoskamsT,etal.Clinicaldiagnosisandstagingofcholangiocarcinoma［J］.NatRevGastroenterolHepatol,2011,8(9):512-522.［2］??RizviS,GoresGJ.Pathoge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膽管癌患者早期沒有特別明顯的癥狀，但也不是毫無預警。如果這三個癥狀出現(xiàn)一定要注意。1.黃疸。黃疸是膽管癌最早也是最常見的癥狀，通常是因為肝功能發(fā)生衰竭和膽管內的腫瘤壓迫或阻塞膽管系統(tǒng)而造成了栓塞，隨后膽汁淤積，膽紅素排出障礙引起血清內膽紅素升高，最終出現(xiàn)黃疸。約有90％—98％的膽管癌病人都出現(xiàn)了不同程度的皮膚黃染和鞏膜黃染。大部分患者還會出現(xiàn)小便發(fā)黃和大便呈陶土色的現(xiàn)象，當然喝水量不足也會造成尿液發(fā)黃，但患有黃疸的患者尿液顏色更深，色如濃茶。2.上腹部疼痛。患者通常會出現(xiàn)上腹部疼痛的癥狀，有些患者也會出現(xiàn)脹痛的現(xiàn)象，且疼痛時間較長。食欲和平時相比也有所下降，進食量減少，所以這個階段患者的體重會下降的比較快，正如黃先生確診后短短一個月內就瘦了十幾斤。但食欲下降，進食減少的問題常被誤以為是天氣原因或胃炎等疾病造成的而被忽視。黃先生也是因為有慢性胃炎的病史一開始才沒有重視和及時去醫(yī)院檢查。3.皮膚瘙癢。身體發(fā)癢在日常生活中十分常見，但如果是伴隨著黃疸癥狀的出現(xiàn)就不容小覷。其很有可能是腫瘤阻塞膽管導致血液膽紅素增高，進而刺激神經(jīng)所引起。膽管癌患者早期缺乏典型癥狀，但生活中如果出現(xiàn)上述三種癥狀，且結合過往病史發(fā)現(xiàn)并非正?，F(xiàn)象，一定要盡快去醫(yī)院檢查！膽管癌是惡性腫瘤，要爭取早發(fā)現(xiàn)早治療。

1.膽管癌指的是發(fā)生在膽管內的癌癥。近年來膽管癌的發(fā)病率逐年升高，且不同地區(qū)發(fā)病率不同，亞洲地區(qū)發(fā)病率明顯高于歐洲，其中東南亞地區(qū)發(fā)病率最高。2.發(fā)病原因較多，主要有三個方面：（1）目前研究公認的膽管癌最常見的發(fā)病原因：膽汁淤積。膽汁淤積是由于膽汁分泌和排出障礙所導致的體內膽酸、膽固醇、膽紅素等膽汁成分過度堆積，極易損傷肝細胞，一直持續(xù)發(fā)展下去會造成肝硬化、肝纖維化、肝衰竭、肝癌等疾病。主要表現(xiàn)為皮膚黃染、尿黃、鞏膜黃染等癥狀。（2）膽道持續(xù)性炎癥也容易誘發(fā)膽管癌的發(fā)生。當膽管內出現(xiàn)由無機鹽或有機物組成的固體塊狀物—結石時，可直接損傷膽囊管的黏膜而引起炎癥，以致膽汁排出障礙，膽汁濃縮。而高濃度的膽汁酸鹽具有細胞毒性，將加重膽管黏膜的損傷，最終甚至出現(xiàn)壞死。（3）華支睪吸蟲也是引起膽管癌的元兇。華支睪吸蟲又稱為肝吸蟲，蟲卵進入消化道隨糞便排出體外，在水中發(fā)育，隨后侵入魚體內肌肉寄生在魚內繼續(xù)生長發(fā)育，而當人吃了未經(jīng)高溫殺滅華支睪吸蟲的淡水魚后，華支睪吸蟲即進入人體肝內膽管，用分泌物和代謝物破環(huán)膽管的上皮和黏膜，損傷肝臟。所以大家應該改變烹調方式和飲食習慣！自覺不吃沒有煮熟的魚和蝦。

晚期膽道癌（BTC）患者一線治療標準方案仍為吉西他濱和順鉑（GC）化療，但隨著III期TOPAZ-1研究的結果公布，免疫治療在膽道腫瘤治療領域終于擁有姓名。盡管取得長足進步，但該方案仍需要聯(lián)合化療。膽道腫瘤一線治療是否能實現(xiàn)“去化療”呢？在全身化療或抗細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA4）抗體中加入抗程序性死亡受體（PD-1）/PD配體（L1）抗體已顯示出對多種實體瘤的益處。BilT-01是一項針對未經(jīng)系統(tǒng)治療的晚期膽道癌患者的多機構II期臨床試驗，計劃入組64名可評估的患者，平均分配到A組（吉西他濱，順鉑+納武利尤單抗）或B組（納武利尤單抗和伊匹木單抗）。該研究在2017年9月至2019年6月期間隨機分配了75名符合條件的患者，68名患者接受了治療（A組：35和B組：33）。大多數(shù)患者有肝內膽管癌（61.8%）和轉移性疾?。?9.7%）。A組患者在第1天接受納武利尤單抗（360mg）以及第1天和第8天接受吉西他濱和順鉑，每3周一次，持續(xù)6個月，之后每2周接受一次納武利尤單抗（240mg）。B組患者每2周接受一次納武利尤單抗（240mg），每6周接受一次伊匹木單抗（1mg/kg）。研究的主要終點定義為研究治療開始后6個月的無進展生存患者比例。次要結局包括評估最佳客觀緩解率（ORR）、中位PFS、OS和不良事件發(fā)生率。A組和B組的中位隨訪分別為32.2個月和31.5個月。研究結果顯示，在A組觀察到的6個月PFS為59.4%（95%CI，40.5-74.0），在B組中為21.2%（95%CI，9.4-36.3）。A組的中位PFS為6.6個月（95%CI，3.4-7.7），B組為3.9個月（95%CI，2.3-4.5）。A組的中位OS估計為10.6個月（95%CI，6.4-24.5），B組的中位OS為8.2個月（95%CI，5.8-16.9）。A組和B組的最佳ORR分別為22.9%(95%CI,10.4-40.1)和3.0%(95%CI,0.1-15.8%)。A組中位緩解持續(xù)時間為4.3個月(范圍為1.8-18.5個月)，其中3例患者分別維持11.3、15.6和18.5個月的緩解。B組的單一反應時間很短(1.9個月)。在12個月和24個月時，A組有47.8%和35.4%的患者存活，B組有38.4%和28.8%的患者存活。截止數(shù)據(jù)時，A組有11例(31.4%)患者存活，B組有10例(30.3%)患者存活。安全性方面，嚴重不良事件發(fā)生率在A組為62.9%(95%CI,44.9-78.5)，在B組為36.4%(95%CI,20.4-54.9)(p=.05)。總的來說，34例(50%)患者經(jīng)歷了3級或更高的治療相關不良反應（TRAE）。在A組中，最常見的3級或以上血液學和非血液學不良事件分別是中性粒細胞減少(34.3%)和疲勞(8.6%)。在B組中，沒有3級或更高級別的血液不良事件，最常見的非血液不良事件是轉氨酶(丙氨酸或天冬氨酸)水平升高(9.1%)。這項II期多中心試驗將晚期膽道癌患者隨機分為兩組，一組接受納武利尤單抗加化療一線全身治療，另一組接受納武利尤單抗加伊匹木單抗雙免疫檢查點抑制劑治療。A組和B組觀察到的6個月PFS率分別為59.4%和21.2%。雖然B組數(shù)據(jù)明顯低于歷史對照，但A組的療效與吉西他濱和順鉑的標準治療相似（中位OS：11.7個月），且在化療中加入納武尤單抗時，沒有明顯的毒性增加或次要研究結果差異，包括中位生存期或緩解率。有趣的是，在A組觀察到的2年OS率為35.4%，在數(shù)據(jù)截止時有11名患者存活。相比之下，單獨化療2年生存率預計在15%-22%之間。最近，III期TOPAZ-1試驗的結果表明，吉西他濱、順鉑和度伐利尤單抗組的2年OS率為24.9%，而吉西他濱、順鉑和安慰劑組的2年OS率為10.4%，而這可能與免疫治療的拖尾效應有關，提示，免疫與化療的聯(lián)合確實可使膽道腫瘤患者獲益！總之，本研究發(fā)現(xiàn)，雖然化療免疫療法和雙免疫療法在晚期膽道癌患者中一般耐受性較好，但兩種治療組合均未能改善PFS率、中位PFS、OS或緩解率。盡管如此，至少有三分之一的患者在化療免疫治療組存活了2年。需要進行更多的臨床研究來證實這一結果，更重要的是，可進一步評估生物標志物以預測這種治療方案的獲益人群特征。

患者女，黃疸2個月入院，在當?shù)蒯t(yī)院通過增強CT診斷為膽管末端癌，在我院增強CT也考慮膽管末端惡性腫瘤可能性大。但是患者病史中明確突發(fā)腹痛病史，帶著這個疑慮，加做了個MRCP確定考慮膽總管末端結石，經(jīng)手術證實膽總管末端結石嵌頓。外科醫(yī)生全面認真的對待病人，減少了病人不必要的誤診誤治。醫(yī)者仁心。

????雖然一般人如果提起肝臟腫瘤都會自然想起肝癌。但是在肝臟里面常常被忽略的腫瘤還包括了膽管癌。膽管癌可分成3大類，就像一棵大樹一樣，分為樹葉和小樹枝，樹干及樹根。????肝臟里的膽管癌就像出現(xiàn)在小樹枝上的鳥巢，有時候體積很大而造成膽管阻塞，有時候數(shù)量很多，分布在整個肝臟里。???病發(fā)的原因還不很清楚，主要病因膽管結石，約1/3的膽管癌患者合并膽管結石；反之，膽管結石的患者5%~10%會發(fā)生膽管癌。其他因素有華支睪吸蟲、先天性膽管囊狀擴張癥、原發(fā)性硬化性膽管炎、致癌物質等。???膽管癌另有一個特征是肝臟整體功能保存得很好，不像肝癌，常常和肝硬化相關。????膽管癌早期可無癥狀，可引起食欲不振、體重消瘦、雙眼發(fā)黃、精神不佳。驗血可以查出癌指數(shù)CA19.9會偏高。????膽管癌如果發(fā)現(xiàn)得早，那治好的幾率是很高的。手術切除患有膽管癌的肝臟是唯一能夠根治這種疾病的方法。大部分膽管癌發(fā)現(xiàn)時都屬于晚期，不適合動手術切除，那時侯只有通過化療來阻止癌癥的擴散，一般壽命都不會超過一兩年。????早期發(fā)現(xiàn)非常重要，一般肝臟里發(fā)現(xiàn)了腫瘤，最重要的就是判斷良性還是惡性的腫瘤。醫(yī)生們需要根據(jù)CT掃描來確認腫瘤特征的訊息來評估腫瘤的良、惡性。????一般情況下，CT掃描就可以判斷出肝腫瘤的良惡性。但在特殊情況之下，MRI掃描可以照得更清楚，不論是在量或質上都比CT掃描來得優(yōu)秀。????除了掃描，另外一種辦法可以確認腫瘤的性質就是抽取樣本。在局部麻醉的情況下，放射科醫(yī)生會在掃描影像幫助下，直接插一根幼細的針進入肝臟腫瘤，在完全受控制下抽取樣本。這是一種入侵性的檢查，除了輕微的疼痛外，風險包括流血。最嚴重的風險就是導致癌細胞擴散。????隨著流血轉移到遠離肝臟的地方，落地生根而長出新的腫瘤就是第四期轉移。????一般來說，抽取樣本是下策。只有在特殊情況下才會建議進行。如果病人有考慮接受肝臟切除手術，這個步驟可免則免。

治療前老年男患，不幸罹患肝門部膽管癌，伴膽道梗阻及黃疸，哈醫(yī)大一院肝臟微創(chuàng)外科計劃應用腹腔鏡微創(chuàng)手術技術行高難度的肝門部膽管癌根治手術！治療中手術過程順利，麻勇教授團隊通過腹壁的幾個小孔即將腫瘤予以徹底切除并同時清掃了肝門淋巴結，避免了傳統(tǒng)開刀手術，將手術損傷控制在最低水平！治療后治療后60天患者術后一周左右即痊愈出院，目前完全恢復正常生活，腹壁切口疤痕幾乎微乎其微，微創(chuàng)治療優(yōu)勢明顯！