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連敏主治醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院（東院） 消化科 原發(fā)性膽汁性膽管炎的診治進展與難點連敏，馬雄原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）早先被稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化。PBC是一類典型的自身免疫性肝病，好發(fā)于中老年女性和非化膿性淋巴漿細(xì)胞性膽管炎患者，且多數(shù)患者具有疾病特異性自身抗體——抗線粒體抗體（AMA）。PBC發(fā)病機制中的標(biāo)志性事件是針對丙酮酸脫氫酶復(fù)合物E2亞單位的免疫耐受缺失，最終導(dǎo)致膽管上皮細(xì)胞損傷。如不接受治療，PBC患者最終會進展為肝硬化甚至死亡，PBC繼發(fā)原發(fā)性肝細(xì)胞癌的發(fā)病率為3.4/1000人年。根據(jù)2022年1月我國發(fā)布的罕見病發(fā)病率報告，PBC的年均發(fā)病率為3/10萬、患病率為21.05/10萬，因此，PBC仍屬于罕見病范圍，但近年來其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。PBC患者的男女比為1:10~1:9，值得注意的是，PBC雖多發(fā)于女性，但更多男性PBC患者在確診時往往處于疾病進展期，血清堿性磷酸酶（ALP）水平更高，對熊脫氧膽酸（UDCA）應(yīng)答不佳，繼發(fā)原發(fā)性肝細(xì)胞癌風(fēng)險亦更高，整體預(yù)后更差。另外，PBC確診年齡也與其病程有關(guān)，年輕患者的主訴癥狀（如疲勞、瘙癢、乏力等）更多。PBC具有遺傳易感性，有家族史的患者占PBC患者的1.3%~9.0%，此外，若PBC患者的一級親屬也患有PBC，那么該患者的其他一級親屬患PBC的OR值（相較于均無PBC的一級親屬的患病風(fēng)險）為6.8~10.7。全基因組關(guān)聯(lián)研究為闡明PBC的遺傳結(jié)構(gòu)提供了可能，人類白細(xì)胞抗原（HLA）分子參與生理狀態(tài)下的機體免疫應(yīng)答和疾病狀態(tài)下誘發(fā)的自身免疫反應(yīng)，已有相當(dāng)多的研究報道HLA分子參與PBC的發(fā)病機制。目前已知44個與PBC有關(guān)的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）位點外的單核苷酸多態(tài)性位點。一項大型X染色體組關(guān)聯(lián)研究的meta分析（共納入5000余例PBC患者和11500例對照者）提示X染色體在PBC發(fā)病機制中的作用。遺傳學(xué)家正致力于探索PBC致病基因和可成藥基因靶點的下游通路。90%以上的PBC患者AMA呈陽性，提示AMA對診斷PBC具有高度特異性，但流行病學(xué)資料顯示AMA陽性也可見于1/1000的健康人群。AMA是否陽性與PBC的預(yù)后或臨床轉(zhuǎn)歸無關(guān)。需要注意的是，AMA不僅對PBC具有較好的敏感性和特異性，其也可見于其他肝病，包括急性肝衰竭、自身免疫性肝炎（AIH）、丙型肝炎和酒精性肝病，以及其他非肝臟疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、慢性移植物抗宿主反應(yīng)。因此，對于AMA陽性患者，即使肝功能指標(biāo)無異常且無明顯膽汁淤積的臨床表現(xiàn)，仍建議完善肝臟超聲檢查和肝臟彈性檢測，并排除其他膽汁淤積性肝病，如有慢性肝功能損傷依據(jù)，必要時可以完善肝活體組織檢查以明確肝臟炎癥和纖維化的程度。在其他自身抗體方面，50%~56%的PBC患者抗核抗體呈陽性，而在AMA陰性的PBC人群中，抗核抗體陽性率可高達85%。近50%的AMA陰性PBC患者存在3種PBC特征性抗核抗體[抗sp100抗體（靶蛋白為轉(zhuǎn)錄刺激因子）、抗promyelocyticleukemiaprotein抗體（靶蛋白為轉(zhuǎn)錄共激活劑）、抗gp210抗體（靶蛋白為核孔糖蛋白）]中的1種。有相關(guān)研究提示歐洲人群的抗sp100抗體陽性情況與PBC嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且預(yù)后更差，但來自日本人群的相關(guān)研究并未觀察到此現(xiàn)象。另有研究發(fā)現(xiàn)，UDCA治療可使抗sp100抗體滴度呈下降趨勢。抗gp210抗體高滴度的患者膽汁淤積和肝功能損傷程度更重，并且通常與更嚴(yán)重的界面性肝小葉炎有關(guān)。最新一項研究提示，抗gp210抗體陽性與PBC患者起病時血轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素水平和肝臟硬度值更高有關(guān)，并且是發(fā)生不良結(jié)局（死亡或肝移植）的獨立危險因素；也有其他新型的自身抗體如抗Kelch抗體和抗hexokinase-1抗體在AMA陽性PBC患者中的陽性率分別為24.9%和45.7%，而在AMA陰性PBC患者中的陽性率分別為19.2%和24.7%。PBC與AIH具有不同的組織學(xué)和血清學(xué)特征，有相當(dāng)比例的自身免疫性肝病患者可能同時存在上述2種疾病，稱為PBC-AIH重疊綜合征。據(jù)文獻報道，5%~15%合并AIH特征的PBC患者患有PBC-AIH重疊綜合征。5%~35%的AIH患者AMA呈陽性，這類患者是否會發(fā)展為典型PBC患者尚無定論。目前尚無關(guān)于PBC-AIH重疊綜合征的特異性自身抗體或其他血清學(xué)標(biāo)志物的報道，后續(xù)需要更大規(guī)模的病例研究進行分析。國際上多采用"巴黎標(biāo)準(zhǔn)"診斷PBC-AIH重疊綜合征，要求3項PBC和3項AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)中各符合2項（同時或者相繼出現(xiàn)）即可做出診斷，其中AIH肝組織學(xué)改變是必需條件。PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)：①血清ALP≥2×健康人群高限（ULN）或血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶≥5×ULN；②血清AMA或AMA-M2陽性；③肝臟組織學(xué)表現(xiàn)為匯管區(qū)膽管損傷。AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)：①血清ALP≥5×ULN；②血清免疫球蛋白（Ig）G≥2×ULN或者血清抗平滑肌抗體（ASMA）陽性；③肝臟組織學(xué)提示中至重度淋巴、漿細(xì)胞浸潤為主的炎癥壞死性界面炎。"巴黎標(biāo)準(zhǔn)"中包含ASMA陽性或IgG≥2×ULN，但我國PBC患者的ASMA陽性率較低且血清IgG≥2×ULN的患者數(shù)量很少，故該標(biāo)準(zhǔn)是否適用于我國尚存在爭議。筆者團隊研究發(fā)現(xiàn)，在PBC患者中使用IgG≥1.3×ULN的標(biāo)準(zhǔn)篩查對糖皮質(zhì)激素應(yīng)答良好的PBC-AIH重疊綜合征患者的靈敏度為60%，特異度為97%；而"巴黎標(biāo)準(zhǔn)"中IgG≥2×ULN的篩查靈敏度僅為10%。因此，筆者團隊建議在我國將IgG的診斷界值下調(diào)為1.3×ULN。目前這一建議已被中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會發(fā)布的《原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南（2021）》采納。PBC-AIH重疊綜合征患者的預(yù)后比單一PBC或單一AIH患者更差。國際上對于PBC-AIH重疊綜合征的治療尚無統(tǒng)一方案，需更大樣本量的真實世界研究進行探索。有研究表明，糖皮質(zhì)激素單藥或聯(lián)合硫唑嘌呤，或二線免疫抑制藥物（如嗎替麥考酚酯、他克莫司、環(huán)孢素A）治療可改善患者的生物化學(xué)應(yīng)答和預(yù)后。PBC的治療目標(biāo)是改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo)，延緩肝臟疾病進展，防止出現(xiàn)終末期肝病并發(fā)癥，以及處理如瘙癢和乏力等疾病相關(guān)癥狀。目前PBC的治療策略是針對膽汁酸代謝的調(diào)整，一線治療藥物是UDCA，推薦劑量為13~15mg·kg－1·d－1。UDCA不僅具有針對膽汁酸誘導(dǎo)損傷的膽管上皮細(xì)胞的保護特性，提高膽汁酸的轉(zhuǎn)運，還能發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗凋亡作用。UDCA的藥物耐受性良好，患者經(jīng)規(guī)范劑量治療后可有效改善生物化學(xué)指標(biāo)，延緩疾病進展，并提高生存率。然而，30%~40%的PBC患者對UDCA單藥治療應(yīng)答不完全，導(dǎo)致疾病進展風(fēng)險增加、無肝移植生存率下降。奧貝膽酸是一種核受體法尼醇X受體（FXR）激動劑，在2006年獲批作為PBC的二線治療藥物，可單藥或聯(lián)合UDCA治療，F(xiàn)XR的推薦劑量為5~10mg/d。一項被稱作POISE的臨床試驗設(shè)置主要終點是ALP<1.67×ULN，結(jié)果顯示通過奧貝膽酸治療可使患者ALP水平較入組時下降幅度≥15%，以及約50%的受試者膽紅素水平恢復(fù)至正常參考值范圍內(nèi)。然而，奧貝膽酸可能誘發(fā)呈劑量依賴的瘙癢癥狀，并且可能增加肝臟失代償?shù)娘L(fēng)險，故不適用于進展期肝硬化患者。非甾體類FXR激動劑如tropifexor和cilofexor可能具有應(yīng)用前景，因其可減少膽汁酸的合成和攝取，并增加其耦合和轉(zhuǎn)運，從而降低膽汁酸毒性，發(fā)揮抗炎和抗纖維化等FXR激動劑的正向治療作用，同時有可能避免激動G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5導(dǎo)致的嚴(yán)重瘙癢等不良反應(yīng)。過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）有3種亞型，分別為PPARα、PPARδ和PPARγ。非諾貝特可通過激動PPARα治療UDCA應(yīng)答不完全的PBC患者，一項納入20例UDCA應(yīng)答不完全的PBC患者的臨床研究顯示，UDCA聯(lián)合非諾貝特（160mg/d）治療12個月后可改善患者血清ALP、IgM和促炎因子水平。另一種廣泛應(yīng)用的貝特類藥物苯扎貝特可通過同時激動3種PPAR受體亞型發(fā)揮類似的作用。一項被稱作BEZURSO，為期2年的雙盲、隨機對照試驗共納入100例UDCA應(yīng)答不完全的PBC患者，苯扎貝特聯(lián)合UDCA治療組患者中30%達到治療終點，即血生物化學(xué)指標(biāo)（ALP、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、白蛋白和凝血酶原時間）恢復(fù)至正常參考值范圍內(nèi)，67%的患者ALP恢復(fù)至正常參考值范圍內(nèi)，此外還觀察到該組患者的肝臟硬度值下降和瘙癢癥狀改善。苯扎貝特的常見不良反應(yīng)包括肌痛、血肌酐升高和一過性肝酶升高。布地奈德因其在肝臟極高的首過效應(yīng)（90%）可減少糖皮質(zhì)激素的全身不良反應(yīng)和相關(guān)并發(fā)癥，且同時具有糖皮質(zhì)激素受體和孕烷X受體雙重激動作用。布地奈德和UDCA對膽汁氯化物/碳酸氫鹽陰離子交換蛋白2的表達具有協(xié)同作用，可促進膽汁碳酸氫根的產(chǎn)生，維持膽汁"碳酸氫根傘"的穩(wěn)定。目前已有的臨床研究結(jié)果提示布地奈德對于PBC患者并無確切改善生物化學(xué)和組織學(xué)指標(biāo)的作用，對于進展期PBC患者甚至可能增加門靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險。抗CD20抗體能選擇性敲除B淋巴細(xì)胞，故可用于治療淋巴瘤和自身免疫病。多數(shù)臨床試驗僅針對小型的UDCA應(yīng)答不完全PBC患者隊列，研究結(jié)果顯示部分患者的ALP降低，該藥耐受性良好，且約60%的患者在治療12個月后瘙癢癥狀改善。目前尚需更大隊列的臨床研究以探索循證證據(jù)。早先用于篩選PBC患者進行肝移植的必要性和時機的預(yù)后模型如經(jīng)典的梅奧評分系統(tǒng)于1989年被首次提出，該系統(tǒng)主要納入患者的生物化學(xué)指標(biāo)和臨床變量。隨著UDCA這一基石藥物在PBC患者中的廣泛使用，"UDCA治療應(yīng)答"不僅體現(xiàn)在患者肝功能指標(biāo)的好轉(zhuǎn)，其對患者長期預(yù)后也具有重要影響。對UDCA應(yīng)答不完全和肝硬化是PBC出現(xiàn)并發(fā)癥的主要危險因素。血清膽紅素和ALP水平是PBC預(yù)后評估的經(jīng)典標(biāo)志物。根據(jù)"巴黎Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)"，PBC早期患者如滿足UDCA治療1年后血清ALP<1.5×ULN且膽紅素水平在正常參考值范圍內(nèi)，則其生存期與健康對照人群并無明顯差異。也有學(xué)者提出UDCA治療6個月時的應(yīng)答情況具有類似的預(yù)測生存期價值。全球PBC研究小組在2020年提出，UDCA治療1年后，膽紅素水平<0.6×ULN且ALP水平在正常參考值范圍內(nèi)的患者死亡或行肝移植的風(fēng)險較低，采用這一更加嚴(yán)苛的標(biāo)準(zhǔn)有望篩選出可能受益于二線治療方案的PBC患者。早診早治仍是治療PBC的關(guān)鍵所在。近年來，肝臟瞬時彈性成像檢測和連續(xù)性危險系數(shù)評分系統(tǒng)（GLOBE和UK-PBC）已廣泛應(yīng)用于PBC患者，特別是對進展期PBC患者進行評估可能有助于進一步分層管理。筆者團隊的研究表明，GLOBE和UK-PBC評分系統(tǒng)對我國PBC患者預(yù)后也有較高的預(yù)測價值（受試者操作特征曲線的曲線下面積>0.9），且針對抗gp210抗體陽性的PBC患者的預(yù)測準(zhǔn)確性更高。近年來隨著對PBC發(fā)病機制研究的深入和新藥的研發(fā)應(yīng)用，對PBC預(yù)后和個體風(fēng)險預(yù)測顯得愈發(fā)重要。越來越多的研究關(guān)注于探索PBC疾病進展的早期決定因素，臨床研究學(xué)者已將危險分層的窗口從評估UDCA治療1年的應(yīng)答情況前移至PBC確診時，從而使得個體化精準(zhǔn)治療（包括疾病監(jiān)測和治療方案調(diào)整）在疾病確診時即啟動并貫穿全程成為可能。未來的預(yù)后模型將納入多層次包括遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)、分子和代謝物改變等涉及發(fā)病機制的多個方面的組學(xué)信息。PBC是發(fā)病率最高的典型自身免疫性肝病，其發(fā)病機制涉及膽道上皮細(xì)胞針對免疫代謝物與膽汁酸相互作用引發(fā)復(fù)雜、慢性化、演化級聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)毀損性、炎癥性、促纖維化的免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致慢性淋巴細(xì)胞性膽管炎。近年來蓬勃出現(xiàn)的臨床研究納入新型FXR激動劑（包括非甾體類）、新型貝特類和PPAR激動劑，為UDCA應(yīng)答不完全的PBC患者提供了新的希望。目前國內(nèi)外有多項PBC藥物臨床試驗正在開展中，期待這些臨床證據(jù)能為我國PBC患者的臨床用藥提供更多可能。參考文獻略本文引證：連敏,馬雄.原發(fā)性膽汁性膽管炎的診治進展與難點[J].中華消化雜志,2023,43(4):253-256.2023年08月28日
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劉子君主任醫(yī)師 南京市第一醫(yī)院 普外科 免疫性膽管炎是一種自身免疫性疾病，它與膽管癌的治療方案完全不同，主要是內(nèi)科藥物治療，包括激素、免疫抑制劑等，而膽管癌的治療首選是手術(shù)切除。然而，難點是如何進行診斷和鑒別，從而采取不同的治療策略，舉1例供大家參考。男，71歲，體重下降10公斤伴皮膚、鞏膜黃染2個月，尿深黃，大便發(fā)白，無皮膚瘙癢。入院生化：總膽紅素132.70umol/L（正常＜23），直接膽紅素114.70umol/L（正常＜8），總膽汁酸149.60umol/L（正常范圍0.5-10）。腫瘤指標(biāo)，CEA、AFP、Ca125正常，Ca19-9輕度升高30.70U/ml（正常＜27）。CT診斷膽囊管下端占位可能（圖1）。磁共振報告膽管下端占位？IgG4相關(guān)疾?。浚▓D2）問題來了，到底是膽管下端癌引起的黃疸還是免疫性膽管炎（IgG4膽管炎）引起的黃疸。我們j檢查病人的免疫球蛋白：IgA、IgG、IgM、IgG4均正常，補體C3、C4正常?？购丝贵w等均陰性。這些指標(biāo)不支持免疫性膽管炎，但病人的腫瘤指標(biāo)也沒有明顯升高。CT和磁共振影像沒有典型的膽管癌截斷表現(xiàn)。做了十二指腸鏡膽管下端乳頭正常（圖3）。下一步的診斷建議病人做ERCP檢查刷片取病理，但也存在假陰性的可能。家屬拒絕ERCP檢查。我們根據(jù)經(jīng)驗考慮膽管下端癌的可能性大，經(jīng)過與家屬充分分析溝通后決定手術(shù)探查，具體手術(shù)方式根據(jù)探查結(jié)果決定。首先，我們進腹后，打開膽管，用膽道鏡查看膽管，見膽管下端黏膜彌漫性紅腫（圖4），不能通過。用取石鉗夾取可疑膽管壁送快速病理，報告為：鏡檢少量異型增生的腺上皮，高度疑癌（圖5）。因此，隨后我們決定給病人做了經(jīng)典的胰十二指腸切除手術(shù)（圖6），手術(shù)順利，病理報告證實為膽管腺癌，中低分化，明確了診斷。術(shù)后病人恢復(fù)良好，順利出院。2023年08月04日194
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桂紅蓮副主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 感染科 臨床中，很多女性在偶然的體檢或因為其他疾病化驗時發(fā)現(xiàn)堿性磷酸酶或γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高，很多醫(yī)生會說“沒關(guān)系”或者“可能是膽囊炎”等引起的，而放棄進一步明確病情，即便此時沒有任何癥狀，也許就是原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）患者。臨床癥狀典型者，診斷多無困難，但此時病情多屬晚期，故早期診斷是決定治療成敗的關(guān)鍵。原發(fā)性膽汁性膽管炎是一種病因未明的慢性進行性膽汁淤積性肝臟疾病，多見于中年女性，以40~60歲更為多見。早期癥狀缺乏或較輕，乏力、皮膚瘙癢、黃疸、肝區(qū)不適為常見的癥狀，晚期患者可出現(xiàn)腹水、門脈高壓癥和肝功能衰竭。原發(fā)性膽汁性膽管炎，以前也稱為“原發(fā)性膽汁性肝硬化”，是一種自身免疫性、慢性進行性膽汁淤積性肝病，早期是肝內(nèi)膽管的非化膿性、破壞性炎癥，進一步發(fā)展致使小膽管狹窄、閉塞及消失，最后進展至肝硬化?？梢园l(fā)現(xiàn)該病從早期小葉間膽管炎癥至肝硬化是一個逐漸發(fā)展的過程，只有經(jīng)過多年，發(fā)展到晚期才會形成肝硬化。也就是說這類疾病稱之為“原發(fā)性膽汁性肝硬化”，并不是說已經(jīng)是“肝硬化”了。所以，這個病名并不能真實反映該病的實質(zhì)，也給患者帶來沉重的精神負(fù)擔(dān)，因此，在國內(nèi)外專家的努力下，該病正式更名為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”，簡稱仍是“PBC”?，F(xiàn)在大家聽到這個診斷會更清楚地了解自己患有哪種疾病，也不致引起恐慌。主要包含一下兩點：原發(fā)性膽汁性膽管炎早期只是小葉膽管的非化膿性炎癥，逐步進展，晚期發(fā)展為肝硬化。在早期明確診斷、進行規(guī)范治療的前提下，可以使得病情恢復(fù)，對熊去氧膽酸（UDCA）應(yīng)答良好的早期患者可以長期保持病情穩(wěn)定而不發(fā)展至肝硬化，其生存率與普通人群無異；中期可以減輕炎癥，延緩病情發(fā)展，晚期進行治療療效較差。該病病因復(fù)雜，發(fā)病機制尚不十分清楚，理論上來說，如果不進行治療，PBC會緩慢進展，不會自行緩解的，所以早診斷、早治療、規(guī)范治療十分重要。臨床中會發(fā)現(xiàn)，很多人一直來配藥，在她們看來，病情一旦明確診斷，只要一直吃藥就可以了，沒有必要進行復(fù)查和隨訪了。其實不然，復(fù)查至少有兩方面重要意義。一是了解治療效果，就是說服用藥物后反應(yīng)如何，是否到達預(yù)期療效，因為并不是所有的人給予治療都會取得較好的療效，部分人療效不佳，定期復(fù)查顯得格外重要，可依據(jù)復(fù)查結(jié)果修改治療方案。二是了解并發(fā)癥，PBC可以進展為肝硬化，也可以出現(xiàn)門靜脈高壓、腹水，甚至進展為肝癌，定期復(fù)查就可以做到系統(tǒng)全面的評估，不至于發(fā)展到疾病晚期，束手無策。肝臟是沉默的器官，各種慢性肝病均可以無癥狀而發(fā)展為肝硬化，有些癥狀往往是非特異的，平時生活中出現(xiàn)的蛛絲馬跡一定要引起重視做到防微杜漸。上海瑞金醫(yī)院感染科自身免疫性肝炎專病門診（時間：每周二下午）2023年03月24日996
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王艷副主任醫(yī)師 盛京醫(yī)院 消化內(nèi)科 原發(fā)性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）以前稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC），是一種以肝內(nèi)小膽管損傷和膽汁淤積為特點的自身免疫性肝病，其病變由自身免疫異常引起，最終可能進展為肝硬化和肝衰竭，該病具有遺傳傾向。本文主要的參考文獻為中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會《2021原發(fā)性膽汁性膽管炎診療規(guī)范》。疾病發(fā)現(xiàn)史疾病發(fā)現(xiàn)史：該病最早于1851年由英國醫(yī)生Addison和Gull提出，后命名為原發(fā)性膽汁性肝硬化。1950年加拿大學(xué)者Ahren進一步描述了該病的特點。PBC患者血清抗線粒體抗體于20世紀(jì)50-60年代被發(fā)現(xiàn)，這是診斷PBC的一個標(biāo)志性抗體。1987年美國醫(yī)生Gershwin發(fā)現(xiàn)了位于線粒體中的PBC靶抗原群，其中最重要的一個靶抗原是丙酮酸脫氫酶（PDC-E2），因而發(fā)現(xiàn)了敏感性和特異性更高的AMA-M2抗體。由此，很多早期的PBC患者得以確診，部分患者甚至無癥狀，在這種情況下再用以前的原發(fā)性膽汁性肝硬化命名顯然不合適，而且肝硬化這個命名也給患者增加了很多負(fù)擔(dān)。2015年經(jīng)國際命名組織同意，更名為原發(fā)性膽汁性膽管炎（英文縮寫仍為PBC）沿用至今。PBC的臨床表現(xiàn)：PBC以女性高發(fā)，男女之比為1：9，發(fā)病高峰年齡為40-70歲。臨床上分為4期。01臨床前期??無相關(guān)癥狀，主要表現(xiàn)為特異性抗體AMA-M2陽性，多在體檢中或確診病人的親屬中發(fā)現(xiàn)。此期患者中的大部分逐漸進展，少部分可保持長期靜止。無癥狀期：主要表現(xiàn)為特異性抗體陽性，伴組織學(xué)異?；蛏锘瘜W(xué)異常，無相關(guān)癥狀。02無癥狀期??主要表現(xiàn)為特異性抗體陽性，伴組織學(xué)異常或生物化學(xué)異常，無相關(guān)癥狀。03癥狀期??具有之前兩期的血清學(xué)和組織學(xué)表現(xiàn)，且出現(xiàn)臨床癥狀，以乏力為主，可伴有膽汁淤積（如厭食、惡心嘔吐、皮膚瘙癢等）以及門靜脈高壓（如嘔血、黑便、腹水等）相關(guān)表現(xiàn)，也可合并口干、眼干及其他自身免疫性疾?。ㄈ绺稍锞C合征和橋本甲狀腺炎等），部分患者表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松，由膽管損傷導(dǎo)致的脂溶性維生素吸收不良造成。若治療不及時，可進一步進展為肝硬化。04終末期??患者發(fā)生肝衰竭，可表現(xiàn)為消化道出血或肝性腦病等。PBC的診斷PBC的診斷符合下列三個標(biāo)準(zhǔn)中的兩項即可診斷為PBC：（1）堿性磷酸酶（ALP）或r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（r-GT）升高等反映膽汁淤積的血清生物化學(xué)證據(jù)，且影像學(xué)檢查除外肝內(nèi)外膽管梗阻（如腫瘤或結(jié)石等）；（2）血清AMA（特別是AMA-M2）陽性，或抗sp100、抗sp210陽性；（3）組織學(xué)表現(xiàn)：非化膿性破壞性膽管炎和小葉間膽管損傷的組織學(xué)特征。典型病例不需要肝活檢來確診。然而，當(dāng)臨床表現(xiàn)不典型或AMA陰性（占所有患者的5%）時，肝臟活檢可能有助于確診或排除診斷。對于懷疑PBC與AIH（自身免疫性肝炎，另一種自身免疫性肝?。┲丿B時，也需要完善肝活檢來確診。此外，PBC患者的血清IgM水平較高，是診斷的輔助證據(jù)之一。PBC的治療01熊去氧膽酸（UDCA）：???1985年由美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的首個治療PBC的藥物。其主要作用機制為促進膽汁分泌（利膽）、抑制疏水性膽酸的細(xì)胞毒（保肝）和免疫調(diào)節(jié)等作用。推薦劑量為13-15mg/kg/d，常用劑量為250mg，每天3次口服。二線治療：????在接受了UDCA治療的患者中，1/3的患者對UDCA治療無應(yīng)答，這些患者的臨床預(yù)后更差。目前世界上關(guān)于PBC治療應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)較多，具有代表性的標(biāo)準(zhǔn)是巴黎II標(biāo)準(zhǔn)：治療12個月后ALP＜1.5×ULN，AST＜1.5×ULN，和膽紅素＜1mg／dL（17.1umol/L），ULN為參考值上限，不同醫(yī)院的參考值不同。無應(yīng)答的患者可考慮應(yīng)用貝特類藥物，如非諾貝特（一種治療高甘油三酯血癥的藥物）。此外，2016年美國FDA批準(zhǔn)奧貝膽酸（OCA）可用于PBC的二線治療，OCA可通過調(diào)節(jié)FXR抑制膽汁酸的合成，促進其轉(zhuǎn)運和分泌而改善生化指標(biāo)和炎癥指標(biāo)，但瘙癢是OCA最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。PBC的治療03瘙癢治療：????瘙癢是PBC最突出的癥狀之一，針對瘙癢的主要藥物是考來烯胺和利福平?？紒硐┌罚ㄏ懓罚┮种颇懼嵩谀c道的重吸收，推薦劑量為4-16g/d，與UDCA等藥物服用時的時間間隔需至少4小時。利福平對瘙癢也有效，但需要注意肝毒性。04肝移植：??對于部分終末期病人可以考慮做肝移植?；颊呓逃???上述藥物需要在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下應(yīng)用，原則上是長期用藥，定期復(fù)查，如果應(yīng)答不理想，需要及時換藥，并注意所用藥物的不良反應(yīng)。2022年11月19日3628
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王大佳主任醫(yī)師 盛京醫(yī)院 新生兒外科 膽道閉鎖（biliaryatresia，BA）是常見于嬰兒期的嚴(yán)重膽道纖維閉塞性疾病，若不及時治療，膽汁性肝硬化逐漸加重，最終可導(dǎo)致肝衰竭。肝門-空腸吻合術(shù)（Kasai手術(shù)）為該疾病的一線治療方法，目的是恢復(fù)膽汁流動和緩解梗阻。膽管炎是Kasai手術(shù)后最常見的并發(fā)癥，雖然手術(shù)方式及術(shù)后用藥方案經(jīng)過多次改良，但其發(fā)生率仍在30%~90%之間。膽管炎多在術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生，是影響預(yù)后的重要因素。膽管炎反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量和自體肝生存率。Kasai術(shù)后膽管炎的病因復(fù)雜，可能與以下因素有關(guān)：膽汁排出不暢、腸內(nèi)容物反流、腸道菌群移位、膽汁湖形成以及自身免疫應(yīng)答異常等。首先，肝門部小膽管開放不足、肝內(nèi)囊性病變等各種原因造成的膽汁排出不暢與膽管炎的發(fā)生有密切關(guān)系。其次，術(shù)后無菌的膽道直接暴露于腸道系統(tǒng)，有研究證實患兒血清細(xì)菌譜與腸管細(xì)菌類似，故其發(fā)病環(huán)節(jié)離不開腸管微生物群的作用。另外，營養(yǎng)狀態(tài)和不規(guī)范用藥也是導(dǎo)致膽管炎發(fā)生的影響因素。膽管炎的發(fā)作時間、次數(shù)和程度可直接影響患兒預(yù)后，因此臨床上將其分為以下幾類：1．早發(fā)與晚發(fā)膽管炎早發(fā)膽管炎多見于術(shù)后1個月內(nèi)，晚發(fā)膽管炎多見于術(shù)后1個月以上。早發(fā)膽管炎會發(fā)生局部肝臟炎癥組織增生、纖維化及瘢痕形成，進一步阻塞肝門部小膽管，影響膽汁排泄，治療難度大。部分大年齡患兒晚發(fā)膽管炎容易控制，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)較快。術(shù)后早發(fā)膽管炎較晚發(fā)膽管炎對兒童期（1~2歲）自體肝生存影響更大。2．偶發(fā)與頻發(fā)膽管炎偶發(fā)膽管炎為半年內(nèi)膽管炎發(fā)作次數(shù)<3次，頻發(fā)膽管炎為半年內(nèi)發(fā)作次數(shù)≥3次。頻發(fā)膽管炎應(yīng)懷疑與肝門部膽汁湖形成或發(fā)生肝內(nèi)囊腫有關(guān)，行腹部超聲檢查可證實。頻發(fā)膽管炎與早發(fā)膽管炎發(fā)作有關(guān)，容易加重肝臟損傷、加速肝臟纖維化，影響預(yù)后。3．單純性與難治性膽管炎單純性膽管炎為使用抗生素治療3d可控制和（或）治療持續(xù)時間<4周，難治性膽管炎為使用抗生素治療3d無好轉(zhuǎn)和（或）治療持續(xù)時間≥4周。難治性膽管炎常發(fā)生于Kasai手術(shù)后半年內(nèi)，對常規(guī)治療沒有反應(yīng)，可能由其他不常見的致病菌引起，或與肝內(nèi)多發(fā)膽汁湖形成有關(guān)。難治性膽管炎通常也表現(xiàn)為早發(fā)膽管炎和頻發(fā)膽管炎。對膽管炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)提出疑似膽管炎和確診膽管炎的概念。用于診斷的6項指標(biāo)分為全身炎癥反應(yīng)、膽汁淤積或肝功能異常兩類，涉及臨床表現(xiàn)、實驗室和影像學(xué)檢查。其他有助于診斷膽管炎的因素包括腹部不適（嘔吐、腹瀉、進食差、易激惹）等。臨床上有些患兒存在疑似膽管炎發(fā)病可能，應(yīng)注意觀察患兒情況，結(jié)合臨床表現(xiàn)和實驗室檢測結(jié)果綜合判斷，避免延誤治療。1.實驗室檢查懷疑發(fā)生膽管炎，建議進行炎癥指標(biāo)、肝功能檢查及血培養(yǎng)；血培養(yǎng)陽性率較低，但對膽管炎的診斷和治療均有指導(dǎo)意義。2.影像學(xué)檢查膽管炎發(fā)生時，B型超聲檢查無明顯特異征象，有時可見肝內(nèi)膽管擴張形成膽汁湖。CT和磁共振成像可以確定肝內(nèi)囊腫的存在，清楚顯示其數(shù)量、形態(tài)和大??；反復(fù)發(fā)生膽管炎時，推薦做此檢查來了解病因，以便進一步處理。膽管炎的預(yù)防Kasai術(shù)后膽管炎的預(yù)防應(yīng)著重于控制感染、促進膽汁排泄和增強免疫力，從而改善患兒的生存質(zhì)量。預(yù)防膽管炎主要在于術(shù)后抗生素的使用，其他術(shù)后用藥（激素、保肝利膽藥、益生菌及中藥）對膽管炎的預(yù)防也可有一定輔助作用?？股匦g(shù)后使用第三代頭孢類抗生素靜脈滴注，再交替口服兩種抗生素用于預(yù)防膽管炎的發(fā)生。目前認(rèn)為，術(shù)后預(yù)防性使用抗生素可以預(yù)防膽管炎發(fā)生，但抗生素的使用時間和種類存在爭議。據(jù)調(diào)查，大多數(shù)中心先靜脈滴注第三代頭孢菌素，持續(xù)時間為1~2周，然后口服第三代頭孢菌素類藥物1~3個月或6~9個月。靜脈滴注頭孢哌酮舒巴坦鈉是膽管炎預(yù)防性治療的經(jīng)驗性首選用藥。有研究認(rèn)為，短期（7d）預(yù)防性靜脈注射抗生素和長期（14d）使用相比，6個月內(nèi)的膽管炎發(fā)病率相似，但短期組的早發(fā)膽管炎和膽管炎發(fā)生頻次明顯多于長期組。口服預(yù)防方案常用第三代頭孢菌素類藥物。由于大多數(shù)膽管炎發(fā)生在Kasai術(shù)后6個月內(nèi)，因此多采用持續(xù)時間為6個月左右的預(yù)防性治療。部分中心根據(jù)膽管炎的發(fā)生情況對抗生素的類型和持續(xù)時間采用個性化方案。制定長期口服預(yù)防方案時，建議交替使用兩種藥物來延緩耐藥性的出現(xiàn)。因此，術(shù)后預(yù)防性靜脈滴注頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉1~2周，停輸液后改為每2周交替口服頭孢菌素和磺胺類藥物（建議≥2個月的嬰兒應(yīng)用）。其他術(shù)后用藥術(shù)后短期內(nèi)激素的應(yīng)用可以改善毛細(xì)膽管水腫，具有抗炎作用，被多數(shù)中心所采用。各中心使用的劑量和方法并不相同，短期療效并無顯著差異，也未能證明其與膽管炎風(fēng)險的相關(guān)性。利膽藥熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）安全性較高，可降低膽紅素水平，改善營養(yǎng)狀況和臨床癥狀，但具體機制尚不明確。Kasai術(shù)后聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和UDCA可以加快黃疸清除，但膽管炎的發(fā)生率并無明顯差異。建議口服熊去氧膽酸，待膽紅素、膽汁酸恢復(fù)正常后逐漸減量、停藥，可以配合保肝藥物復(fù)方甘草酸苷和（或）葡醛內(nèi)酯服用。術(shù)后長期抗生素的使用，容易導(dǎo)致腸道菌群紊亂，益生菌可以改善患兒腸道免疫屏障功能以及維持促炎和抗炎細(xì)胞因子之間的平衡。已經(jīng)有研究證實，術(shù)后口服鼠李糖乳桿菌可有效預(yù)防膽管炎。但也有研究指出術(shù)后使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌并不能降低膽管炎的發(fā)生。益生菌種類多樣，使用后對膽管炎的預(yù)防作用仍存在爭議。中藥有利于黃疸的消退，對膽管炎的治療有協(xié)同作用，加用活血化淤、軟堅散結(jié)的中藥對抑制肝纖維化的進展有一定作用。由于營養(yǎng)攝入不足和消耗增加，患兒在Kasai術(shù)后短期內(nèi)都存在一定程度的營養(yǎng)不良。具體原因包括：原發(fā)疾病導(dǎo)致食欲減退，膽汁分泌不足引發(fā)的消化障礙，肝細(xì)胞代謝異常，肝硬化導(dǎo)致的門脈高壓、腹水以及消化道出血和感染等。BA患兒營養(yǎng)不良更易發(fā)生膽管炎，營養(yǎng)狀況與肝功能情況相互影響，進而影響患兒的生存情況。因此，術(shù)后患兒需使用水解蛋白為主的高蛋白飲食并補充中鏈脂肪酸和脂溶性維生素A/D/E/K。Kasai術(shù)后膽管炎的治療原則為合理、足量、足療程的抗生素治療，可以包括激素、免疫球蛋白和保肝利膽藥物等。臨床中以體溫恢復(fù)正常，黃疸癥狀緩解，糞便顏色變深，血常規(guī)、炎癥指標(biāo)和肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)，血培養(yǎng)陰性為治療好轉(zhuǎn)指標(biāo)，其中體溫恢復(fù)正常為最簡單且可靠的指標(biāo)。1．抗生素治療Kasai術(shù)后膽管炎發(fā)作時應(yīng)給予經(jīng)驗性抗生素治療，若初始抗感染治療48~72h后體溫?zé)o下降趨勢，再根據(jù)臨床用藥反應(yīng)和血培養(yǎng)藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素方案。靜脈滴注頭孢哌酮舒巴坦鈉是臨床上治療膽管炎的經(jīng)驗首選用藥，單獨應(yīng)用效果不佳時，改用靜脈滴注碳青霉烯類抗生素治療。對于難治性膽管炎，建議應(yīng)用碳青霉烯類抗生素，一般需要治療2~4周的時間；根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整用藥，直至病情得以控制。頻發(fā)膽管炎需警惕腸球菌感染，予萬古霉素或利奈唑胺治療。若調(diào)整抗生素后仍治療無效，出現(xiàn)高熱且血培養(yǎng)陰性者，要警惕真菌感染的可能，酌情考慮聯(lián)合抗真菌藥物治療。值得注意的是，部分中心或可根據(jù)膽管炎病情的輕重，使用不同種類的抗生素進行分級治療。總之，膽管炎發(fā)作應(yīng)立即對癥處理，進行抗感染治療，根據(jù)治療效果及血培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗生素種類；難治性膽管炎及頻發(fā)膽管炎建議應(yīng)用個體化治療方案。2．激素治療膽管炎必須以足量的抗感染治療為主，激素僅作為輔助治療。對持續(xù)高熱、黃疸加重明顯的患兒，建議進行適當(dāng)?shù)募に刂委?。激素治療對于膽管炎的控制具有一定的積極作用，方案可采用靜脈滴注甲基強的松龍4mg·kg-1·d-1，3d后逐步減量；或使用甲基強的松龍10、8、6、5、4、3、2mg·kg-1·d-1，共7d。持續(xù)高熱、黃疸加重明顯的膽管炎患兒可以進行適當(dāng)?shù)募に刂委煛?．其他藥物治療小部分難治性膽管炎無法通過常規(guī)治療控制感染，還需要其他安全有效的治療方法。靜脈注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）是一種用于治療自身免疫性疾病、免疫缺陷性疾病和術(shù)后嚴(yán)重感染的療法。根據(jù)患兒免疫力狀況和生化檢查結(jié)果，適當(dāng)應(yīng)用可能對急性發(fā)作的難治性膽管炎有效。保肝利膽藥物、益生菌及中藥可以作為膽管炎的輔助用藥，調(diào)節(jié)膽汁引流、促進黃疸消退和維持腸道菌群平衡。4．外科干預(yù)經(jīng)皮肝穿刺引流術(shù)主要應(yīng)用于肝內(nèi)膽汁湖形成且反復(fù)發(fā)作、保守治療無效的膽管炎患兒，術(shù)后可以改善膽汁流量、縮小膽汁湖體積以及降低膽管炎發(fā)生率。再次Kasai手術(shù)可以治療首次手術(shù)后反復(fù)發(fā)生的膽管炎，而且對延長患兒自體肝生存率、推遲肝移植時間具有積極的作用。另外，再次Kasai手術(shù)的應(yīng)用較少，首次手術(shù)后患兒的退黃情況和再次手術(shù)的時機選擇均會影響手術(shù)效果。若膽管炎反復(fù)發(fā)作經(jīng)上述治療無效且難以控制，并影響到生長發(fā)育的患兒，經(jīng)評估后行肝移植治療。由膽汁湖形成引起的膽管炎在保守治療無效時可行經(jīng)皮肝穿刺引流術(shù)；反復(fù)發(fā)生膽管炎的患兒可根據(jù)自身情況考慮再次Kasai手術(shù)；膽管炎反復(fù)發(fā)作且難以控制的患兒，經(jīng)評估后行肝移植治療。膽管炎若未得到及時有效的診治，將會縮短患兒的自體肝生存時間，增加肝移植的風(fēng)險。目前，膽管炎是可控可治的，膽管炎經(jīng)積極治療可以有效控制感染，延長患兒的自體肝生存時間。因此，要提高對膽管炎的認(rèn)識，注意早發(fā)現(xiàn)并規(guī)范治療，反復(fù)發(fā)作時考慮個體化治療，以期改善預(yù)后。疑似發(fā)生膽管炎時，應(yīng)盡快完善相關(guān)檢查，為患兒治療爭取時間?；純浩鹗及l(fā)熱經(jīng)對癥處理后未見好轉(zhuǎn)，提示膽管炎發(fā)作的可能，應(yīng)盡快進入膽管炎治療程序。膽管炎治療好轉(zhuǎn)后，需增加隨訪頻次，警惕出現(xiàn)病情的反復(fù)。隨訪時間可以安排為膽管炎發(fā)生后半年內(nèi)每個月1次，復(fù)查炎癥指標(biāo)、肝功能檢查、出/凝血指標(biāo)、超聲檢查等。2022年10月01日473
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凌曉鋒主任醫(yī)師 北醫(yī)三院 普通外科 一般來說大家對冠心病，高血壓等等耳熟能詳，膽管炎就比較陌生，重癥膽管炎就更鮮為人知。重癥膽管炎其實非常危險，不能按部就班地診斷和治療，而是要爭分奪秒地?fù)尵龋∫驗橹匕Y膽管炎的死亡率非常高，處理不當(dāng)或者延誤時機將會導(dǎo)致直接的死亡。重癥膽管炎顧名思義就是在膽管梗阻的基礎(chǔ)上出現(xiàn)了嚴(yán)重的細(xì)菌感染，病人最明顯的臨床癥狀就是寒戰(zhàn)高熱，腹痛，黃疸，休克低血壓，甚至是神志不清，昏迷等等，可謂來勢洶洶。作為一般人，沒有學(xué)醫(yī)，沒有臨床經(jīng)驗，如何高度警惕身邊的親戚朋友是不是患有重癥膽管炎呢？首先，大多數(shù)病人都有膽道疾病病史，如（1）膽道系統(tǒng)結(jié)石病，例如膽囊結(jié)石，膽總管結(jié)石，原發(fā)性膽總管結(jié)石，肝內(nèi)膽管結(jié)石病，這些膽道系統(tǒng)結(jié)石病反反復(fù)復(fù)發(fā)作。（2）膽道的良性疾病如膽總管擴張術(shù)，膽腸吻合術(shù)后，（3）膽道惡性腫瘤術(shù)后如膽管癌，這些手術(shù)都要做膽腸吻合術(shù)或者放置膽管支架。這些病人都存在患有膽管梗阻導(dǎo)致的重癥膽管炎的風(fēng)險，平時這些病人有病都要抓緊時間去就醫(yī)，如果沒有病的發(fā)作，也要定期去醫(yī)院復(fù)查。所以對這些病人格外格外小心。建議這些病人不要輕易離開醫(yī)療條件好的大城市或者區(qū)域性醫(yī)療中心，以防不測。不建議去外地或者國外旅游，勞累后抵抗力必然低下，容易出現(xiàn)膽道感染。如果病人還合并糖尿病，那么更容易患有重癥膽管炎，時時刻刻需要防備。其次，要對這些病人仔細(xì)觀察，早點發(fā)現(xiàn)重癥膽管炎的蛛絲馬跡。（1）如病人有沒有腹痛，有沒有腹脹，有沒有不思食欲，如果有，一定要小心。（2）如果這些病人出現(xiàn)了膽道梗阻，除了有腹痛腹脹以外，尿黃，尿色發(fā)深一定要小心，尿色發(fā)深是膽道梗阻較早的信號，普通人經(jīng)常任務(wù)尿色加深是所謂的“上火了”而沒有引起注意，等到皮膚鞏膜黃染的時候，那就晚了。如果飲水少引起的尿色深，增加飲水后尿色變清了就沒問題，如果是黃疸，飲水再多也不變清。（3）還有就是特別要小心對發(fā)熱的誤判，病人往往有不明原因的發(fā)熱，經(jīng)常是被認(rèn)為空調(diào)吹的，受涼了感冒了，結(jié)果體溫持續(xù)升高，最后不能收拾。。。。。。如果是受涼了感冒了，一般來說就會有上呼吸道感染的癥狀，如鼻塞，流涕，咽痛等等。如果沒有上呼吸道感染的癥狀，膽道疾病病人要格外警惕膽管炎的發(fā)生。所以家里必備體溫計。（4）注意病人的精神狀態(tài)，如果病人出現(xiàn)精神不好，要格外注意，如虛弱，淡漠，言語模糊不清等等。一定有問題，迅速去醫(yī)院?。?）經(jīng)常數(shù)一數(shù)病人的脈搏，脈搏很快，每分鐘90次以上，高度可疑有問題，100次以上，肯定有問題，趕緊去醫(yī)院?。?）血壓計也是必須常備的，一旦血壓下降，說明已經(jīng)很晚很晚，去醫(yī)院都夠嗆，千萬不能到這一步。（6）尿量少說明病人循環(huán)不好，如果平均每小時低于35ml,一定要趕快去醫(yī)院。最后，一旦懷疑膽管炎發(fā)作，捕捉到以上的蛛絲馬跡，就不要在家里對付，不要指望吃點消炎藥，止痛藥等等，火速去醫(yī)院。選擇急診室而不要去平診排隊掛號等待。一般來說，著名的三甲醫(yī)院24小時開放。選擇科室要準(zhǔn)確，以免浪費時間，普通外科或者肝膽外科，消化科都有處理重癥膽管炎的經(jīng)驗。2022年08月06日487
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王新穎主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 消化內(nèi)科 老郭現(xiàn)年61歲，長期有皮膚瘙癢的癥狀，曾多次到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院皮膚科就診，中藥、西藥都用了，口服藥、外用涂擦的藥物也試過了，效果都不明顯，慢慢地他也就心灰意冷了，也聽之任之了。 年初他突然出現(xiàn)吐血和拉黑便，住到了當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，經(jīng)過胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血，再一檢查發(fā)現(xiàn)他居然患有肝硬化?？墒墙?jīng)過化驗他沒有感染乙肝、丙肝，也沒有感染寄生蟲。 這肝硬化到底是怎么來的？ 難道是因為喝酒引起的？雖說老郭平常是有喝酒，但也只是在閑暇之余偶爾小酌幾杯，也談不上喝到“拎壺沖”，這樣的飲酒量似乎又解釋不了他的肝硬化。 那肝硬化到底是怎么來的？ 為了進一步搞清楚原因，老郭通過當(dāng)?shù)蒯t(yī)院與我院搭建的“珠江聯(lián)盟”綠色通道轉(zhuǎn)診到我科進一步治療。 一般出現(xiàn)肝炎的時候，轉(zhuǎn)氨酶升高比較多見，但是在檢查過程中，我們發(fā)現(xiàn)老郭肝功能中的轉(zhuǎn)氨酶只是輕微升高，但是γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶都有顯著的升高。 事出反常必有妖，難道是它？ 再進一步檢查發(fā)現(xiàn)老郭的自身免疫性抗體譜中的抗核抗體和抗gp210抗體呈強陽性。這時候，我們就更懷疑是它——自身免疫性肝病。而且很有可能，長期困擾老郭的皮膚瘙癢可能也與此有關(guān)。 為了最終確診，老郭還要取一點肝臟組織去做病理檢查。但他的血小板因為肝硬化導(dǎo)致脾功能亢進的原因出現(xiàn)了明顯的下降，只有正常人的1/3左右。如果采用常規(guī)的超聲引導(dǎo)下肝穿刺活檢術(shù)，則出血風(fēng)險較大。因此，我們采用了出血風(fēng)險更小的方法——經(jīng)頸靜脈肝穿刺活檢術(shù)，該技術(shù)的難度雖然比前者大，但是我們的操作醫(yī)生對該技術(shù)掌握嫻熟，老郭在短暫的時間里便安全的完成了該項檢查。經(jīng)過病理專家仔細(xì)閱片后考慮符合“原發(fā)性膽汁性膽管炎”，最終結(jié)合老郭的整體情況，我們給他下了“原發(fā)性膽汁性膽管炎”的診斷。給予熊去氧膽酸治療后，長期折磨老郭的瘙癢終于緩解了。 什么是原發(fā)性膽汁性膽管炎？ 原發(fā)性膽汁性膽管炎是自身免疫性肝病的一種類型，多見于中老年女性。它表現(xiàn)為進行性、非化膿性、破壞性肝內(nèi)小膽管炎，最終可發(fā)展成肝硬化。 通俗的講原發(fā)性膽汁性膽管炎是一種會損害肝臟中膽管的疾病。膽管起著將肝臟分泌的膽汁輸送出去的作用，如果膽管受到破壞，膽汁會滯留在肝臟內(nèi)，引起肝臟發(fā)炎，甚至還會形成疤痕，如果繼續(xù)發(fā)展下去，疤痕組織取代了健康的肝臟組織，肝臟的就無法正常工作了。 為什么會得原發(fā)性膽汁性膽管炎？ 目前病因還不十分清楚，可能與異常的自身免疫反應(yīng)有關(guān)。免疫系統(tǒng)是機體的護衛(wèi)隊，幫助機體抵抗和清除外來物。當(dāng)免疫系統(tǒng)紊亂或肝臟組織成分出現(xiàn)異常時，免疫系統(tǒng)便誤將自身肝臟組織當(dāng)成了外來物，出現(xiàn)“自己人打自己人”的情況，進而對肝臟產(chǎn)生損傷。 原發(fā)性膽汁性膽管炎的癥狀有哪些？ 原發(fā)性膽汁性膽管炎的發(fā)病通常是一個緩慢、漸進的過程，而且肝臟是一個“沉默”的器官，它會“堅忍”地在一段時間維持著正常功能，這時候病人可能沒有任何感覺；但是通常病人會在數(shù)年內(nèi)出現(xiàn)癥狀，病人可能會感到疲憊或皮膚發(fā)癢，隨著疾病的進展可能會出現(xiàn)皮膚和眼睛發(fā)黃（黃疸）、腳腫、肚子脹甚至出現(xiàn)嘔血；這時候可能已經(jīng)發(fā)展到肝硬化了。像老郭就是出現(xiàn)了肝硬化，而且并發(fā)了食管胃底靜脈曲張破裂出血而導(dǎo)致了嘔血。 原發(fā)性膽汁性膽管炎怎么治療？ 對原發(fā)性膽汁性膽管炎的治療，目前熊去氧膽酸是唯一公認(rèn)、可長期應(yīng)用的一線藥物。該藥安全性較好，極少不良反應(yīng)，偶爾可見輕微腹瀉，不影響繼續(xù)用藥。老郭就是接受這個藥物治療，皮膚瘙癢的癥狀已基本消失了。 但是熊去氧膽酸存在個體差異，有少數(shù)病人對此藥效果不理想，有的病人僅能獲得“部分療效”。當(dāng)服用熊去氧膽酸效果不佳時，可在醫(yī)生指導(dǎo)下，加用其它藥物如奧貝膽酸、布地奈德、貝特類藥物治療。對終末期原發(fā)性膽汁性膽管炎患者則建議行肝移植。 原發(fā)性膽汁性膽管炎的患者該如何隨訪和篩查？ 建議每3～6個月監(jiān)測肝臟生物化學(xué)指標(biāo)；對于肝硬化以及老年男性患者，每6個月行肝臟超聲及甲胎蛋白檢查以篩查原發(fā)性肝癌；每年篩查甲狀腺功能；對于黃疸患者，如有條件可每年篩查脂溶性維生素水平；對于肝硬化患者應(yīng)行胃鏡檢查，明確有無食管胃底靜脈曲張，并根據(jù)胃鏡結(jié)果及肝功能情況，每1～3年再行胃鏡檢查。根據(jù)基線骨密度及膽汁淤積的嚴(yán)重程度，每2～4年評估骨密度。 另外，由于患者家庭親屬發(fā)生本病的風(fēng)險增加，建議可以通過檢查抗線粒體抗體和肝功能項目堿性磷酸酶協(xié)助早期診斷患者親屬是否發(fā)病。 附： 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院消化內(nèi)科是廣東省醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會副主委單位、廣東省肝臟病學(xué)會肝硬化學(xué)會主委單位、北京亞太肝病診治技術(shù)聯(lián)盟廣東聯(lián)盟理事長單位。在慢性肝病、肝硬化診療方面具有豐富的臨床經(jīng)驗，并形成了具有特色的慢性肝病診療亞專科，常年接收各地基層醫(yī)院轉(zhuǎn)診的各種疑難肝病患者。2021年09月13日689
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黃世敬主任醫(yī)師 廣安門醫(yī)院 老年病科 原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC），舊稱原發(fā)性膽汁性肝硬化，是一種慢性自身免疫性膽汁淤積性肝病，主要以肝內(nèi)膽汁淤積、循環(huán)血液中出現(xiàn)抗線粒體抗體和肝臟門管區(qū)小葉間膽管上皮細(xì)胞發(fā)生變性、壞死及炎癥細(xì)胞浸潤為主要病理表現(xiàn)，炎癥細(xì)胞的持續(xù)浸潤會引起肝內(nèi)小膽管進行性破壞伴門脈炎癥性改變，最終導(dǎo)致廣泛性肝管破壞、可進展為肝纖維化、膽汁性肝硬化甚至肝衰竭。本病約90%患者為女性，發(fā)病年齡30～65歲，30%～50%無癥狀患者通常在常規(guī)檢查中被發(fā)現(xiàn)。原發(fā)性膽汁性膽管炎過去屬于罕見疾病，隨著對該病認(rèn)識的不斷深入及診療水平的不斷提高，檢出率呈逐年上升趨勢，但其致病因素仍不能明確，目前一致認(rèn)為與遺傳因素、免疫機制及環(huán)境等多方面綜合相關(guān)。臨床上主要以堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）及自身免疫抗體AMA為原發(fā)性膽汁性膽管炎檢測指標(biāo)，95%的原發(fā)性膽汁性膽管炎患者血清中會出現(xiàn)高滴度的抗線粒體抗體（AMA），且以M2型AMA為主。AMA陰性的原發(fā)性膽汁性膽管炎患者在發(fā)病年齡、性別、臨床表現(xiàn)、病情進展速度、生存率等方面均與AMA陽性原發(fā)性膽汁性膽管炎患者相當(dāng)。此外，抗GP210抗體和抗SP100抗體對原發(fā)性膽汁性膽管炎均具有高度特異性，尤其有助于AMA陰性患者的診斷。約5%的原發(fā)性膽汁性膽管炎患者會重疊自身免疫性肝炎（AIH），稱為原發(fā)性膽汁性膽管炎-AIH 重疊綜合征。臨床原發(fā)性膽汁性膽管炎可分為四期：1）臨床前期（早期）：血清抗線粒體抗體（AMA）陽性，但酶學(xué)等指標(biāo)尚正常；2）無癥狀期（無黃疸期）：酶學(xué)指標(biāo)異常，無明顯臨床癥狀；3）癥狀期（黃疸期）：出現(xiàn)以乏力及皮膚瘙癢為主的臨床癥狀，可有骨質(zhì)疏松、脂溶性維生素缺乏、維生素D代謝障礙等；4）失代償期（晚期）：患者出現(xiàn)上消化道出血、肝性腦病、腹水及黃疸等肝硬化失代償期的臨床表現(xiàn)。診斷：1）可疑原發(fā)性膽汁性膽管炎者，診斷前首先應(yīng)排除其他常見原因引起的肝臟疾病。2）原發(fā)性膽汁性膽管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)主要基于以下三項：①膽汁淤積酶的異常升高；②血清抗線粒體抗體或抗線粒體抗體M2型（AMA-M2）抗體陽性；③肝組織學(xué)支持原發(fā)性膽汁性膽管炎。符合其中2項即可以做出診斷。治療:1.一般治療：包括增加營養(yǎng)、補充脂溶性維生素、鈣劑、雙磷酸鹽等。對皮膚瘙癢嚴(yán)重影響生活者予以考來烯胺治療。 2.藥物治療：1）熊去氧膽酸（UDCA）及奧貝膽酸（OCA）是目前用于原發(fā)性膽汁性膽管炎治療的藥物。UDCA在臨床應(yīng)用多年，是治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的一線用藥，它能提高循環(huán)膽汁酸親水性指數(shù)，刺激肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞分泌，保護肝細(xì)胞，加速膽汁酸排泄，并表現(xiàn)出廣泛的抗炎和調(diào)節(jié)免疫作用。盡管如此，仍有40%左右的患者對UDCA應(yīng)答不佳，故進一步深入認(rèn)識原發(fā)性膽汁性膽管炎，尋求新的治療靶點、藥物及方法是目前研究的重點。2）糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素等有免疫抑制作用，對部分患者可減輕癥狀、改善肝功能。3）中醫(yī)中藥：原發(fā)性膽汁性膽管炎屬于中醫(yī)“脅痛”、“積聚”、“鼓脹”等范疇，主要責(zé)之肝、膽、脾三臟功能失調(diào)，進而累及心、肺、腎，致五臟受損。多因飲食不節(jié)、感染外邪，擾亂臟腑功能，原發(fā)性膽汁性膽管炎邪由內(nèi)生而致病。對于的中醫(yī)藥治療，諸醫(yī)家不拘泥一法，多采用辨病、辨證相結(jié)合的方法施治，根據(jù)患者疾病階段的不同，予清熱解毒、疏肝理氣，活血化瘀等治法治療。 重要信息：中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院黃世敬教授團隊長期致力于心腦血管病、高血壓、冠心病、高脂血癥、糖尿病、抑郁癥、腦白質(zhì)病、帕金森病、更年期綜合征、骨質(zhì)疏松及顱內(nèi)腫瘤術(shù)后等病的中醫(yī)藥防治研究。門診掛號請參考本網(wǎng)站《黃世敬醫(yī)生就醫(yī)指導(dǎo)》。2019年10月20日14363
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李照主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 肝膽外科 發(fā)熱、腹痛、黃疸，當(dāng)這三個癥狀同時出現(xiàn)時就應(yīng)該想到急性膽管炎的可能。急性膽管炎是膽道淤積及感染所致的一種臨床綜合征，以發(fā)熱、黃疸及腹痛為特征，急性梗阻性化膿性膽管炎的患者還有意識模糊和低血壓表現(xiàn)，病情進展迅速，是嚴(yán)重威脅人民健康的一種急癥。今天我們就聊聊這種進展迅速的疾病。急性膽管炎有哪些原因？急性膽管炎最常見的病因是膽管結(jié)石，結(jié)石造成膽道梗阻，引起膽道內(nèi)壓力增高，同時膽道與腸道之間的屏障oddi括約肌被破壞，細(xì)菌返流入血，從而引起急性膽管炎癥，其它的原因有：l膽道狹窄l膽道腫瘤l內(nèi)鏡下oddi括約肌切開后l膽總管探查手術(shù)后（或膽腸吻合術(shù)后）l膽道支架置入術(shù)后急性膽管炎有哪些癥狀？急性膽管炎的典型表現(xiàn)是：發(fā)熱、腹痛和黃疸，臨床上稱為Charcot三聯(lián)征。急性梗阻性化膿性膽管炎（AOSC）患者在三聯(lián)征的基礎(chǔ)上還可發(fā)生意識模糊和低血壓，臨床上稱為Reynolds五聯(lián)征，這類患者可迅速出現(xiàn)感染中毒性休克，病情發(fā)展迅速，一旦出現(xiàn)多器官功能衰竭，死亡率和病死率非常高，在70年代該病死亡率超過50%。隨著治療手段的不斷進步，膽管炎的死亡率雖有所下降，但仍是威脅人民的一種嚴(yán)重疾病。有些患者因為年齡大，反應(yīng)差，只以低血壓為主要臨床表現(xiàn)，而并沒有高熱、腹痛表現(xiàn)，臨床上容易被忽視，從而錯過了最佳的治療時機。急性膽管炎如何處理？急性膽管炎根據(jù)嚴(yán)重程度選擇的治療方式也不同。對于輕度急性膽管炎，多數(shù)情況下包括抗生素在內(nèi)的初始治療有效，大多數(shù)病人不需要進行膽管引流。對于中、重度急性膽管炎（如AOSC）及保守治療無效的輕度急性膽管炎病人，應(yīng)盡快解除膽道梗阻，通暢膽道引流。膽道引流有哪些方式？膽管引流方式多樣，包括內(nèi)鏡治療、介入治療和手術(shù)治療。①內(nèi)鏡治療與手術(shù)相比，內(nèi)鏡下引流的總體并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率都顯著較低，因此指南推薦內(nèi)鏡下經(jīng)乳頭膽管引流ETBD作為急性膽管炎的一線膽道引流方式，臨床可根據(jù)病人的情況采用內(nèi)鏡下經(jīng)鼻膽管外引流（ENBD）或膽管支架內(nèi)引流（EBS）兩種方式。對于輕度或中度急性膽管炎伴膽管結(jié)石且無抗凝治療或凝血功能異常的病人，可考慮在膽管引流的同時進行內(nèi)鏡下括約肌切開術(shù)（EST）清除結(jié)石，但EST常見的并發(fā)癥有胰腺炎、十二指腸或膽管穿孔、出血和感染等，同時切開括約肌可能造成腸液返流，將來再次誘發(fā)膽管炎，因此有些醫(yī)生選擇氣囊擴張壺腹部再行取石，這樣能保留括約肌的功能。對取石困難的病人，如結(jié)石較大或多發(fā)結(jié)石等，可以分兩次進行：先行ENBD膽管引流，待炎癥得到控制后再經(jīng)內(nèi)鏡清除結(jié)石。②介入治療若因ERCP技術(shù)問題不能建立膽道引流，可通過經(jīng)皮肝穿刺膽道引流（PTCD），如果膽管擴張不明顯，另一個替代方法是經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊穿刺引流（PTGD）。③手術(shù)治療隨著微創(chuàng)理念的不斷深入，急性膽管炎的急診手術(shù)很大程度上已被非手術(shù)膽道引流所取代。一旦控制住急性膽管炎后，難取性膽管結(jié)石患者即可行膽總管探查術(shù)以取出結(jié)石。與急診手術(shù)相比，擇期手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率相當(dāng)?shù)?。如果因非手術(shù)引流措施失敗而需緊急手術(shù)時，仍是把迅速解除膽道梗阻放在首位，可以行膽總管切開并放置大口徑T型管引流。由于大部分膽管結(jié)石的患者合并有膽囊結(jié)石，因此應(yīng)當(dāng)在去除膽管結(jié)石后盡早行膽囊切除術(shù)，來預(yù)防膽管結(jié)石的再次發(fā)生。綜上，急性化膿性梗阻性膽管炎是一種非常兇險的急癥，及早迅速識別并解除膽道梗阻是降低該病死亡率的關(guān)鍵。因此當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、黃疸癥狀時，我們應(yīng)警惕急性膽管炎的發(fā)生，盡早去醫(yī)院就診，避免延誤治療。本文系李照醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2018年12月06日3741
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