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2024年08月17日
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 約有40%的原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）患者對熊去氧膽酸應(yīng)答不佳，需要加用二線藥物。奧貝膽酸（OCA）和貝特類藥物（苯扎貝特和非諾貝特）是目前常用的兩類二線藥物。此外，近年來各項研究均發(fā)現(xiàn)PBC治療中不應(yīng)僅僅追求生化應(yīng)答（ALP水平降低為正常范圍上限的1.67倍），在生化應(yīng)答的基礎(chǔ)上爭取ALP完全正常有利于進(jìn)一步降低疾病進(jìn)展風(fēng)險，降低死亡率或肝移植需求（詳見：PBC患者，堿性磷酸酶降到多少才理想？）。因此，有專家提出PBC治療目標(biāo)可以分為從低到高3個層次：最基本是生化應(yīng)答（ALP水平降低為正常范圍上限的1.67倍，膽紅素水平較基線和正常至少降低15%）；隨后是深度應(yīng)答（deepresponse）指ALP正常化、膽紅素正常化且≤0.6ULN；最高目標(biāo)是完全生化緩解（biochemicalremission），在深度應(yīng)答的基礎(chǔ)上同時達(dá)到ALT和AST正?；?。為了爭取更高的臨床治療目標(biāo)，部分患者單用一個二線藥物仍然不夠，往往需要聯(lián)合使用兩個二線藥物，既三聯(lián)治療（熊去氧膽酸+奧貝膽酸OCA+貝特類藥物）。但，熊去氧膽酸聯(lián)合OCA、貝特類藥物三聯(lián)療法的長期有效性及安全性尚不明確。近日《ALIMENTARYPHARMACOLOGY&THERAPEUTICS》期刊發(fā)表了一項來自歐洲的縱向、觀察性、多中心真實世界研究結(jié)果，評估在已經(jīng)熊去氧膽酸聯(lián)合OCA治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步加用貝特類藥物對PBC患者的療效和長期安全性。該研究共包括255名患者，90%為女性，83.3%為AMA陽性，55.6%為ANA陽性。開始OCA治療時的平均年齡為57.4歲。在AMA結(jié)果為陰性的43例患者中，20位患者抗GP210或抗SP100抗體陽性，另23位患者肝活檢符合PBC表現(xiàn)。研究觀察期內(nèi)患者使用熊去氧膽酸聯(lián)合奧貝膽酸二聯(lián)方案的中位時間為35個月，57位患者在OCA治療基礎(chǔ)上加用貝特類藥物（苯扎貝特48例，非諾貝特9例），主要是用于進(jìn)一步改善指標(biāo)（43例）或控制瘙癢癥狀（14例）。加用貝特類藥物距離開始OCA治療的中位時間為18個月。三聯(lián)治療能夠提高生化應(yīng)答率和改善各項肝臟指標(biāo)整個治療觀察期內(nèi)，255名患者中共有185名患者實現(xiàn)了生化應(yīng)答。患者在12個月、24個月和36個月時實現(xiàn)生化應(yīng)答的比例分別為47.2%、61.4%和68.6%。單因素分析顯示，三聯(lián)治療、基線ALP和膽紅素水平低、無肝硬化以及基線GLOBE和UK-PBC評分低均是有利于達(dá)到生化應(yīng)答的因素。多變量分析進(jìn)一步證實三聯(lián)療法與生化應(yīng)答顯著相關(guān)，說明三聯(lián)治療的確能夠促進(jìn)達(dá)到生化應(yīng)答的治療目標(biāo)。系列隨訪數(shù)據(jù)顯示熊去氧膽酸加用OCA二聯(lián)治療后，ALP、GGT和轉(zhuǎn)氨酶逐漸降低，進(jìn)一步加用貝特類藥物三聯(lián)方案可使ALP進(jìn)一步下降約0.84倍，使GGT進(jìn)一步下降約1.01倍。然而，三聯(lián)治療對改善轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平?jīng)]有幫助。在治療觀察期間，血清白蛋白水平顯著增加，三聯(lián)療法未觀察到額外效果。到治療48個月時，二聯(lián)和三聯(lián)方案均出現(xiàn)患者肌酐水平小幅度增加，相比而言三聯(lián)治療增加更為明顯，二聯(lián)治療平均增加0.05mg/dL，三聯(lián)治療平均增加0.07mg/dL。隨訪數(shù)據(jù)顯示治療期間血IgM水平、血清總膽固醇和甘油三酯水平均逐漸降低，三聯(lián)療法能夠促進(jìn)膽固醇進(jìn)一步降低。GLOBE-PBC風(fēng)險評分也獲得顯著改善，與雙重治療相比，三聯(lián)療法額外使GLOBE-PBC風(fēng)險評分降低0.37分。MELD評分和瞬時彈性成像（TE）肝硬度值在治療期間保持穩(wěn)定。三聯(lián)治療有利于爭取深度應(yīng)答和生化緩解患者人群在第12個月、24個月和36個月三個時間點，ALP完全正常的累計發(fā)生率分別為9.6%、17.5%和25.2%；達(dá)到深度應(yīng)答目標(biāo)累計發(fā)生率分別為7.5%、14%和22.6%;生化緩解率為5.1%、11.2%和18.3%。相對二聯(lián)方案來說，三聯(lián)治療組的上述指標(biāo)完成率更高。單因素分析顯示，調(diào)整為三聯(lián)治療有利于爭取ALP正?；?、深度應(yīng)答和生化緩解。三聯(lián)治療緩解瘙癢癥狀在熊去氧膽酸聯(lián)合奧貝膽酸治療初，103例患者（40.1%）有瘙癢，其中23例（8%）程度較重（VRS評估2-3級瘙癢）。在維持OCA劑量不變的情況下，治療12個月時2-3級瘙癢發(fā)生率從8%增加到9%，然后在第24個月時下降到6%，在第36個月時下降到4.4%。在接受三聯(lián)治療的亞組中，7例在治療初有2-3級瘙癢，5例在加用貝特類治療后獲得改善。安全性和耐受性評估41.2%的患者觀察到不良反應(yīng)，大部分比較輕微。48例患者（18.8%）停用OCA。停藥原因主要是瘙癢，無應(yīng)答，腹水進(jìn)展，用藥依從性差，出現(xiàn)食管靜脈曲張出血，OCA不耐受等。在雙聯(lián)療法和三聯(lián)療法之間，OCA停藥率沒有顯著差異?；颊哧犃兄?，共55位患者（21.4%）合并肝硬化（Child評分5-6分），肝硬化患者中12例出現(xiàn)失代償，這些出現(xiàn)失代償?shù)幕颊咴谥委煶蹙捅憩F(xiàn)出具有臨床意義的門靜脈高壓癥（食管靜脈曲張）。3名患者死于肝臟相關(guān)疾病，4名患者接受了肝移植手術(shù)。3年肝臟相關(guān)生存率為98.9%，3年無肝臟相關(guān)事件生存率為94.6%?？偨Y(jié)：熊去氧膽酸聯(lián)合奧貝膽酸、貝特類藥物三聯(lián)療法能夠使肝臟相關(guān)指標(biāo)進(jìn)一步正?；?，對UDCA應(yīng)答不佳PBC患者療效突出，能夠幫助患者爭取更優(yōu)治療目標(biāo)，同時能夠改善患者瘙癢。參考文獻(xiàn)GómezE,MonteroJL,MolinaE,García-BueyL,etal.Longitudinaloutcomesofobeticholicacidtherapyinursodiol-nonresponsiveprimarybiliarycholangitis:Stratifyingtheimpactofadd-onfibratesinreal-worldpractice.AlimentPharmacolTher.2024May1.doi:10.1111/apt.18004.2024年05月11日900
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葉茂主治醫(yī)師 首都醫(yī)科大學(xué)附屬首都兒童醫(yī)學(xué)中心 普通外科 調(diào)整。 嗯，可系數(shù)單元這個如何調(diào)整啊，這是一個非常大的一個問題啊，就是說怎么說呢，就你沒法用一句話，或者說沒法形成一個規(guī)律，咱們?nèi)ブv這個問題，這個一術(shù)后膽管炎，包括現(xiàn)在李旭主任，包括我對你們術(shù)后的一個調(diào)調(diào)整這個藥，其實說白了啊，大部分基于經(jīng)驗治療啊，另外一個呢，根據(jù)藥品，還有一個呢，是根據(jù)這個孩子的。 肝功能啊，感染指標(biāo)啊，這些東西來調(diào)，這個因人而異，你每一個人呢，每個孩子他的變化都不一樣，所以說為什么說你隔激術(shù)后很難拿出一個整套方案去解決這些問題呢？就是因為你這個做這個，呃，藥物調(diào)整的時候，你每個人都不一樣，而且你每個人每一次都不一樣，比如說我上次查的肝功能跟這次你必須要進(jìn)行對比，你發(fā)現(xiàn)他有什么問題，你才能去做出這個這個這個調(diào)整，可不是說你你現(xiàn)在拿一個肝功能，肝功能的指標(biāo)，或者血血的指標(biāo)，你給我看，我就能立刻給你調(diào)整了，我們也得結(jié)合上下文去做這個藥物的調(diào)整，所以這個是一個因人而異。 一個問題啊，這個你得單獨(dú)的問。 啊。2023年02月19日141
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王艷副主任醫(yī)師 盛京醫(yī)院 消化內(nèi)科 原發(fā)性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）以前稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC），是一種以肝內(nèi)小膽管損傷和膽汁淤積為特點的自身免疫性肝病，其病變由自身免疫異常引起，最終可能進(jìn)展為肝硬化和肝衰竭，該病具有遺傳傾向。本文主要的參考文獻(xiàn)為中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會《2021原發(fā)性膽汁性膽管炎診療規(guī)范》。疾病發(fā)現(xiàn)史疾病發(fā)現(xiàn)史：該病最早于1851年由英國醫(yī)生Addison和Gull提出，后命名為原發(fā)性膽汁性肝硬化。1950年加拿大學(xué)者Ahren進(jìn)一步描述了該病的特點。PBC患者血清抗線粒體抗體于20世紀(jì)50-60年代被發(fā)現(xiàn)，這是診斷PBC的一個標(biāo)志性抗體。1987年美國醫(yī)生Gershwin發(fā)現(xiàn)了位于線粒體中的PBC靶抗原群，其中最重要的一個靶抗原是丙酮酸脫氫酶（PDC-E2），因而發(fā)現(xiàn)了敏感性和特異性更高的AMA-M2抗體。由此，很多早期的PBC患者得以確診，部分患者甚至無癥狀，在這種情況下再用以前的原發(fā)性膽汁性肝硬化命名顯然不合適，而且肝硬化這個命名也給患者增加了很多負(fù)擔(dān)。2015年經(jīng)國際命名組織同意，更名為原發(fā)性膽汁性膽管炎（英文縮寫仍為PBC）沿用至今。PBC的臨床表現(xiàn)：PBC以女性高發(fā)，男女之比為1：9，發(fā)病高峰年齡為40-70歲。臨床上分為4期。01臨床前期??無相關(guān)癥狀，主要表現(xiàn)為特異性抗體AMA-M2陽性，多在體檢中或確診病人的親屬中發(fā)現(xiàn)。此期患者中的大部分逐漸進(jìn)展，少部分可保持長期靜止。無癥狀期：主要表現(xiàn)為特異性抗體陽性，伴組織學(xué)異?；蛏锘瘜W(xué)異常，無相關(guān)癥狀。02無癥狀期??主要表現(xiàn)為特異性抗體陽性，伴組織學(xué)異?；蛏锘瘜W(xué)異常，無相關(guān)癥狀。03癥狀期??具有之前兩期的血清學(xué)和組織學(xué)表現(xiàn)，且出現(xiàn)臨床癥狀，以乏力為主，可伴有膽汁淤積（如厭食、惡心嘔吐、皮膚瘙癢等）以及門靜脈高壓（如嘔血、黑便、腹水等）相關(guān)表現(xiàn)，也可合并口干、眼干及其他自身免疫性疾?。ㄈ绺稍锞C合征和橋本甲狀腺炎等），部分患者表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松，由膽管損傷導(dǎo)致的脂溶性維生素吸收不良造成。若治療不及時，可進(jìn)一步進(jìn)展為肝硬化。04終末期??患者發(fā)生肝衰竭，可表現(xiàn)為消化道出血或肝性腦病等。PBC的診斷PBC的診斷符合下列三個標(biāo)準(zhǔn)中的兩項即可診斷為PBC：（1）堿性磷酸酶（ALP）或r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（r-GT）升高等反映膽汁淤積的血清生物化學(xué)證據(jù)，且影像學(xué)檢查除外肝內(nèi)外膽管梗阻（如腫瘤或結(jié)石等）；（2）血清AMA（特別是AMA-M2）陽性，或抗sp100、抗sp210陽性；（3）組織學(xué)表現(xiàn)：非化膿性破壞性膽管炎和小葉間膽管損傷的組織學(xué)特征。典型病例不需要肝活檢來確診。然而，當(dāng)臨床表現(xiàn)不典型或AMA陰性（占所有患者的5%）時，肝臟活檢可能有助于確診或排除診斷。對于懷疑PBC與AIH（自身免疫性肝炎，另一種自身免疫性肝?。┲丿B時，也需要完善肝活檢來確診。此外，PBC患者的血清IgM水平較高，是診斷的輔助證據(jù)之一。PBC的治療01熊去氧膽酸（UDCA）：???1985年由美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的首個治療PBC的藥物。其主要作用機(jī)制為促進(jìn)膽汁分泌（利膽）、抑制疏水性膽酸的細(xì)胞毒（保肝）和免疫調(diào)節(jié)等作用。推薦劑量為13-15mg/kg/d，常用劑量為250mg，每天3次口服。二線治療：????在接受了UDCA治療的患者中，1/3的患者對UDCA治療無應(yīng)答，這些患者的臨床預(yù)后更差。目前世界上關(guān)于PBC治療應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)較多，具有代表性的標(biāo)準(zhǔn)是巴黎II標(biāo)準(zhǔn)：治療12個月后ALP＜1.5×ULN，AST＜1.5×ULN，和膽紅素＜1mg／dL（17.1umol/L），ULN為參考值上限，不同醫(yī)院的參考值不同。無應(yīng)答的患者可考慮應(yīng)用貝特類藥物，如非諾貝特（一種治療高甘油三酯血癥的藥物）。此外，2016年美國FDA批準(zhǔn)奧貝膽酸（OCA）可用于PBC的二線治療，OCA可通過調(diào)節(jié)FXR抑制膽汁酸的合成，促進(jìn)其轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌而改善生化指標(biāo)和炎癥指標(biāo)，但瘙癢是OCA最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。PBC的治療03瘙癢治療：????瘙癢是PBC最突出的癥狀之一，針對瘙癢的主要藥物是考來烯胺和利福平?？紒硐┌罚ㄏ懓罚┮种颇懼嵩谀c道的重吸收，推薦劑量為4-16g/d，與UDCA等藥物服用時的時間間隔需至少4小時。利福平對瘙癢也有效，但需要注意肝毒性。04肝移植：??對于部分終末期病人可以考慮做肝移植?；颊呓逃???上述藥物需要在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下應(yīng)用，原則上是長期用藥，定期復(fù)查，如果應(yīng)答不理想，需要及時換藥，并注意所用藥物的不良反應(yīng)。2022年11月19日3628
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2022年11月08日70
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王大佳主任醫(yī)師 盛京醫(yī)院 新生兒外科 膽道閉鎖（biliaryatresia，BA）是常見于嬰兒期的嚴(yán)重膽道纖維閉塞性疾病，若不及時治療，膽汁性肝硬化逐漸加重，最終可導(dǎo)致肝衰竭。肝門-空腸吻合術(shù)（Kasai手術(shù)）為該疾病的一線治療方法，目的是恢復(fù)膽汁流動和緩解梗阻。膽管炎是Kasai手術(shù)后最常見的并發(fā)癥，雖然手術(shù)方式及術(shù)后用藥方案經(jīng)過多次改良，但其發(fā)生率仍在30%~90%之間。膽管炎多在術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生，是影響預(yù)后的重要因素。膽管炎反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量和自體肝生存率。Kasai術(shù)后膽管炎的病因復(fù)雜，可能與以下因素有關(guān)：膽汁排出不暢、腸內(nèi)容物反流、腸道菌群移位、膽汁湖形成以及自身免疫應(yīng)答異常等。首先，肝門部小膽管開放不足、肝內(nèi)囊性病變等各種原因造成的膽汁排出不暢與膽管炎的發(fā)生有密切關(guān)系。其次，術(shù)后無菌的膽道直接暴露于腸道系統(tǒng)，有研究證實患兒血清細(xì)菌譜與腸管細(xì)菌類似，故其發(fā)病環(huán)節(jié)離不開腸管微生物群的作用。另外，營養(yǎng)狀態(tài)和不規(guī)范用藥也是導(dǎo)致膽管炎發(fā)生的影響因素。膽管炎的發(fā)作時間、次數(shù)和程度可直接影響患兒預(yù)后，因此臨床上將其分為以下幾類：1．早發(fā)與晚發(fā)膽管炎早發(fā)膽管炎多見于術(shù)后1個月內(nèi)，晚發(fā)膽管炎多見于術(shù)后1個月以上。早發(fā)膽管炎會發(fā)生局部肝臟炎癥組織增生、纖維化及瘢痕形成，進(jìn)一步阻塞肝門部小膽管，影響膽汁排泄，治療難度大。部分大年齡患兒晚發(fā)膽管炎容易控制，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)較快。術(shù)后早發(fā)膽管炎較晚發(fā)膽管炎對兒童期（1~2歲）自體肝生存影響更大。2．偶發(fā)與頻發(fā)膽管炎偶發(fā)膽管炎為半年內(nèi)膽管炎發(fā)作次數(shù)<3次，頻發(fā)膽管炎為半年內(nèi)發(fā)作次數(shù)≥3次。頻發(fā)膽管炎應(yīng)懷疑與肝門部膽汁湖形成或發(fā)生肝內(nèi)囊腫有關(guān)，行腹部超聲檢查可證實。頻發(fā)膽管炎與早發(fā)膽管炎發(fā)作有關(guān)，容易加重肝臟損傷、加速肝臟纖維化，影響預(yù)后。3．單純性與難治性膽管炎單純性膽管炎為使用抗生素治療3d可控制和（或）治療持續(xù)時間<4周，難治性膽管炎為使用抗生素治療3d無好轉(zhuǎn)和（或）治療持續(xù)時間≥4周。難治性膽管炎常發(fā)生于Kasai手術(shù)后半年內(nèi)，對常規(guī)治療沒有反應(yīng)，可能由其他不常見的致病菌引起，或與肝內(nèi)多發(fā)膽汁湖形成有關(guān)。難治性膽管炎通常也表現(xiàn)為早發(fā)膽管炎和頻發(fā)膽管炎。對膽管炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)提出疑似膽管炎和確診膽管炎的概念。用于診斷的6項指標(biāo)分為全身炎癥反應(yīng)、膽汁淤積或肝功能異常兩類，涉及臨床表現(xiàn)、實驗室和影像學(xué)檢查。其他有助于診斷膽管炎的因素包括腹部不適（嘔吐、腹瀉、進(jìn)食差、易激惹）等。臨床上有些患兒存在疑似膽管炎發(fā)病可能，應(yīng)注意觀察患兒情況，結(jié)合臨床表現(xiàn)和實驗室檢測結(jié)果綜合判斷，避免延誤治療。1.實驗室檢查懷疑發(fā)生膽管炎，建議進(jìn)行炎癥指標(biāo)、肝功能檢查及血培養(yǎng)；血培養(yǎng)陽性率較低，但對膽管炎的診斷和治療均有指導(dǎo)意義。2.影像學(xué)檢查膽管炎發(fā)生時，B型超聲檢查無明顯特異征象，有時可見肝內(nèi)膽管擴(kuò)張形成膽汁湖。CT和磁共振成像可以確定肝內(nèi)囊腫的存在，清楚顯示其數(shù)量、形態(tài)和大??；反復(fù)發(fā)生膽管炎時，推薦做此檢查來了解病因，以便進(jìn)一步處理。膽管炎的預(yù)防Kasai術(shù)后膽管炎的預(yù)防應(yīng)著重于控制感染、促進(jìn)膽汁排泄和增強(qiáng)免疫力，從而改善患兒的生存質(zhì)量。預(yù)防膽管炎主要在于術(shù)后抗生素的使用，其他術(shù)后用藥（激素、保肝利膽藥、益生菌及中藥）對膽管炎的預(yù)防也可有一定輔助作用?？股匦g(shù)后使用第三代頭孢類抗生素靜脈滴注，再交替口服兩種抗生素用于預(yù)防膽管炎的發(fā)生。目前認(rèn)為，術(shù)后預(yù)防性使用抗生素可以預(yù)防膽管炎發(fā)生，但抗生素的使用時間和種類存在爭議。據(jù)調(diào)查，大多數(shù)中心先靜脈滴注第三代頭孢菌素，持續(xù)時間為1~2周，然后口服第三代頭孢菌素類藥物1~3個月或6~9個月。靜脈滴注頭孢哌酮舒巴坦鈉是膽管炎預(yù)防性治療的經(jīng)驗性首選用藥。有研究認(rèn)為，短期（7d）預(yù)防性靜脈注射抗生素和長期（14d）使用相比，6個月內(nèi)的膽管炎發(fā)病率相似，但短期組的早發(fā)膽管炎和膽管炎發(fā)生頻次明顯多于長期組?？诜A(yù)防方案常用第三代頭孢菌素類藥物。由于大多數(shù)膽管炎發(fā)生在Kasai術(shù)后6個月內(nèi)，因此多采用持續(xù)時間為6個月左右的預(yù)防性治療。部分中心根據(jù)膽管炎的發(fā)生情況對抗生素的類型和持續(xù)時間采用個性化方案。制定長期口服預(yù)防方案時，建議交替使用兩種藥物來延緩耐藥性的出現(xiàn)。因此，術(shù)后預(yù)防性靜脈滴注頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉1~2周，停輸液后改為每2周交替口服頭孢菌素和磺胺類藥物（建議≥2個月的嬰兒應(yīng)用）。其他術(shù)后用藥術(shù)后短期內(nèi)激素的應(yīng)用可以改善毛細(xì)膽管水腫，具有抗炎作用，被多數(shù)中心所采用。各中心使用的劑量和方法并不相同，短期療效并無顯著差異，也未能證明其與膽管炎風(fēng)險的相關(guān)性。利膽藥熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）安全性較高，可降低膽紅素水平，改善營養(yǎng)狀況和臨床癥狀，但具體機(jī)制尚不明確。Kasai術(shù)后聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和UDCA可以加快黃疸清除，但膽管炎的發(fā)生率并無明顯差異。建議口服熊去氧膽酸，待膽紅素、膽汁酸恢復(fù)正常后逐漸減量、停藥，可以配合保肝藥物復(fù)方甘草酸苷和（或）葡醛內(nèi)酯服用。術(shù)后長期抗生素的使用，容易導(dǎo)致腸道菌群紊亂，益生菌可以改善患兒腸道免疫屏障功能以及維持促炎和抗炎細(xì)胞因子之間的平衡。已經(jīng)有研究證實，術(shù)后口服鼠李糖乳桿菌可有效預(yù)防膽管炎。但也有研究指出術(shù)后使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌并不能降低膽管炎的發(fā)生。益生菌種類多樣，使用后對膽管炎的預(yù)防作用仍存在爭議。中藥有利于黃疸的消退，對膽管炎的治療有協(xié)同作用，加用活血化淤、軟堅散結(jié)的中藥對抑制肝纖維化的進(jìn)展有一定作用。由于營養(yǎng)攝入不足和消耗增加，患兒在Kasai術(shù)后短期內(nèi)都存在一定程度的營養(yǎng)不良。具體原因包括：原發(fā)疾病導(dǎo)致食欲減退，膽汁分泌不足引發(fā)的消化障礙，肝細(xì)胞代謝異常，肝硬化導(dǎo)致的門脈高壓、腹水以及消化道出血和感染等。BA患兒營養(yǎng)不良更易發(fā)生膽管炎，營養(yǎng)狀況與肝功能情況相互影響，進(jìn)而影響患兒的生存情況。因此，術(shù)后患兒需使用水解蛋白為主的高蛋白飲食并補(bǔ)充中鏈脂肪酸和脂溶性維生素A/D/E/K。Kasai術(shù)后膽管炎的治療原則為合理、足量、足療程的抗生素治療，可以包括激素、免疫球蛋白和保肝利膽藥物等。臨床中以體溫恢復(fù)正常，黃疸癥狀緩解，糞便顏色變深，血常規(guī)、炎癥指標(biāo)和肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)，血培養(yǎng)陰性為治療好轉(zhuǎn)指標(biāo)，其中體溫恢復(fù)正常為最簡單且可靠的指標(biāo)。1．抗生素治療Kasai術(shù)后膽管炎發(fā)作時應(yīng)給予經(jīng)驗性抗生素治療，若初始抗感染治療48~72h后體溫?zé)o下降趨勢，再根據(jù)臨床用藥反應(yīng)和血培養(yǎng)藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素方案。靜脈滴注頭孢哌酮舒巴坦鈉是臨床上治療膽管炎的經(jīng)驗首選用藥，單獨(dú)應(yīng)用效果不佳時，改用靜脈滴注碳青霉烯類抗生素治療。對于難治性膽管炎，建議應(yīng)用碳青霉烯類抗生素，一般需要治療2~4周的時間；根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整用藥，直至病情得以控制。頻發(fā)膽管炎需警惕腸球菌感染，予萬古霉素或利奈唑胺治療。若調(diào)整抗生素后仍治療無效，出現(xiàn)高熱且血培養(yǎng)陰性者，要警惕真菌感染的可能，酌情考慮聯(lián)合抗真菌藥物治療。值得注意的是，部分中心或可根據(jù)膽管炎病情的輕重，使用不同種類的抗生素進(jìn)行分級治療?？傊?，膽管炎發(fā)作應(yīng)立即對癥處理，進(jìn)行抗感染治療，根據(jù)治療效果及血培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗生素種類；難治性膽管炎及頻發(fā)膽管炎建議應(yīng)用個體化治療方案。2．激素治療膽管炎必須以足量的抗感染治療為主，激素僅作為輔助治療。對持續(xù)高熱、黃疸加重明顯的患兒，建議進(jìn)行適當(dāng)?shù)募に刂委煛＜に刂委煂τ谀懝苎椎目刂凭哂幸欢ǖ姆e極作用，方案可采用靜脈滴注甲基強(qiáng)的松龍4mg·kg-1·d-1，3d后逐步減量；或使用甲基強(qiáng)的松龍10、8、6、5、4、3、2mg·kg-1·d-1，共7d。持續(xù)高熱、黃疸加重明顯的膽管炎患兒可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)募に刂委煛?．其他藥物治療小部分難治性膽管炎無法通過常規(guī)治療控制感染，還需要其他安全有效的治療方法。靜脈注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）是一種用于治療自身免疫性疾病、免疫缺陷性疾病和術(shù)后嚴(yán)重感染的療法。根據(jù)患兒免疫力狀況和生化檢查結(jié)果，適當(dāng)應(yīng)用可能對急性發(fā)作的難治性膽管炎有效。保肝利膽藥物、益生菌及中藥可以作為膽管炎的輔助用藥，調(diào)節(jié)膽汁引流、促進(jìn)黃疸消退和維持腸道菌群平衡。4．外科干預(yù)經(jīng)皮肝穿刺引流術(shù)主要應(yīng)用于肝內(nèi)膽汁湖形成且反復(fù)發(fā)作、保守治療無效的膽管炎患兒，術(shù)后可以改善膽汁流量、縮小膽汁湖體積以及降低膽管炎發(fā)生率。再次Kasai手術(shù)可以治療首次手術(shù)后反復(fù)發(fā)生的膽管炎，而且對延長患兒自體肝生存率、推遲肝移植時間具有積極的作用。另外，再次Kasai手術(shù)的應(yīng)用較少，首次手術(shù)后患兒的退黃情況和再次手術(shù)的時機(jī)選擇均會影響手術(shù)效果。若膽管炎反復(fù)發(fā)作經(jīng)上述治療無效且難以控制，并影響到生長發(fā)育的患兒，經(jīng)評估后行肝移植治療。由膽汁湖形成引起的膽管炎在保守治療無效時可行經(jīng)皮肝穿刺引流術(shù)；反復(fù)發(fā)生膽管炎的患兒可根據(jù)自身情況考慮再次Kasai手術(shù)；膽管炎反復(fù)發(fā)作且難以控制的患兒，經(jīng)評估后行肝移植治療。膽管炎若未得到及時有效的診治，將會縮短患兒的自體肝生存時間，增加肝移植的風(fēng)險。目前，膽管炎是可控可治的，膽管炎經(jīng)積極治療可以有效控制感染，延長患兒的自體肝生存時間。因此，要提高對膽管炎的認(rèn)識，注意早發(fā)現(xiàn)并規(guī)范治療，反復(fù)發(fā)作時考慮個體化治療，以期改善預(yù)后。疑似發(fā)生膽管炎時，應(yīng)盡快完善相關(guān)檢查，為患兒治療爭取時間?；純浩鹗及l(fā)熱經(jīng)對癥處理后未見好轉(zhuǎn)，提示膽管炎發(fā)作的可能，應(yīng)盡快進(jìn)入膽管炎治療程序。膽管炎治療好轉(zhuǎn)后，需增加隨訪頻次，警惕出現(xiàn)病情的反復(fù)。隨訪時間可以安排為膽管炎發(fā)生后半年內(nèi)每個月1次，復(fù)查炎癥指標(biāo)、肝功能檢查、出/凝血指標(biāo)、超聲檢查等。2022年10月01日472
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卿德科副主任醫(yī)師 重慶市第七人民醫(yī)院 普胸外科 富貴險中求！且看宏信健康集團(tuán)昭通仁安醫(yī)院肝膽胰脾外科如何化險為夷！ 腹主動脈瘤是一個令人談虎色變的疾病，具有較高的猝死風(fēng)險！但要是患者不幸還同時合并有另一個危及生命的疾病，那該如何是好呢？ 就像這個病人一樣，既有膽管結(jié)石梗阻性化膿性膽管炎，不手術(shù)取除結(jié)石隨時都可能危及生命；而合并存在的腹主動脈瘤也有隨時破裂危及性命的巨大風(fēng)險！這樣的情況，一下子就把醫(yī)生帶入了一個兩難境地：馬上手術(shù)吧，怕術(shù)中術(shù)后腹主動脈瘤破裂；不手術(shù)吧，萬一膽管結(jié)石梗阻造成膽道感染加重并發(fā)感染性休克敗血癥，怎么辦？ 兩相權(quán)衡下，治療組立即開啟了醫(yī)院多學(xué)科會診治療模式，決定先一邊使用藥物抗感染控制膽管炎，一邊控制性降低血壓并始終堅保持腹主動脈處于較低壓力狀態(tài)同時避免血壓驟然升高。如果藥物控制不了膽管炎并加重則隨時可行PTCD或ERCP等微創(chuàng)手術(shù)膽管減壓引流膽汁控制膽道感染，萬不得已再考慮行常規(guī)手術(shù)解決膽道通暢引流的問題。 幸運(yùn)之神終于降臨！經(jīng)過近一周左右的治療，患者的膽管炎得到改善，血壓也穩(wěn)定于正常偏低的狀態(tài)。于是手術(shù)組決定立即開啟手術(shù)治療模式：微創(chuàng)腹腔鏡+膽道鏡，取除了造成膽道梗阻的膽管結(jié)石，并切除了有大量小結(jié)石的膽囊以防止這些結(jié)石今后再排入膽管！整個手術(shù)過程無驚無險，術(shù)后恢復(fù)良好！ 治療組將繼續(xù)保持患者血壓的低水平狀態(tài)，為下一步繼續(xù)處理腹主動脈瘤營造良好的條件！2022年12月26日302
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2021年10月04日564
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王新穎主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 消化內(nèi)科 老郭現(xiàn)年61歲，長期有皮膚瘙癢的癥狀，曾多次到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院皮膚科就診，中藥、西藥都用了，口服藥、外用涂擦的藥物也試過了，效果都不明顯，慢慢地他也就心灰意冷了，也聽之任之了。 年初他突然出現(xiàn)吐血和拉黑便，住到了當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，經(jīng)過胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血，再一檢查發(fā)現(xiàn)他居然患有肝硬化?？墒墙?jīng)過化驗他沒有感染乙肝、丙肝，也沒有感染寄生蟲。 這肝硬化到底是怎么來的？ 難道是因為喝酒引起的？雖說老郭平常是有喝酒，但也只是在閑暇之余偶爾小酌幾杯，也談不上喝到“拎壺沖”，這樣的飲酒量似乎又解釋不了他的肝硬化。 那肝硬化到底是怎么來的？ 為了進(jìn)一步搞清楚原因，老郭通過當(dāng)?shù)蒯t(yī)院與我院搭建的“珠江聯(lián)盟”綠色通道轉(zhuǎn)診到我科進(jìn)一步治療。 一般出現(xiàn)肝炎的時候，轉(zhuǎn)氨酶升高比較多見，但是在檢查過程中，我們發(fā)現(xiàn)老郭肝功能中的轉(zhuǎn)氨酶只是輕微升高，但是γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶都有顯著的升高。 事出反常必有妖，難道是它？ 再進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)老郭的自身免疫性抗體譜中的抗核抗體和抗gp210抗體呈強(qiáng)陽性。這時候，我們就更懷疑是它——自身免疫性肝病。而且很有可能，長期困擾老郭的皮膚瘙癢可能也與此有關(guān)。 為了最終確診，老郭還要取一點肝臟組織去做病理檢查。但他的血小板因為肝硬化導(dǎo)致脾功能亢進(jìn)的原因出現(xiàn)了明顯的下降，只有正常人的1/3左右。如果采用常規(guī)的超聲引導(dǎo)下肝穿刺活檢術(shù)，則出血風(fēng)險較大。因此，我們采用了出血風(fēng)險更小的方法——經(jīng)頸靜脈肝穿刺活檢術(shù)，該技術(shù)的難度雖然比前者大，但是我們的操作醫(yī)生對該技術(shù)掌握嫻熟，老郭在短暫的時間里便安全的完成了該項檢查。經(jīng)過病理專家仔細(xì)閱片后考慮符合“原發(fā)性膽汁性膽管炎”，最終結(jié)合老郭的整體情況，我們給他下了“原發(fā)性膽汁性膽管炎”的診斷。給予熊去氧膽酸治療后，長期折磨老郭的瘙癢終于緩解了。 什么是原發(fā)性膽汁性膽管炎？ 原發(fā)性膽汁性膽管炎是自身免疫性肝病的一種類型，多見于中老年女性。它表現(xiàn)為進(jìn)行性、非化膿性、破壞性肝內(nèi)小膽管炎，最終可發(fā)展成肝硬化。 通俗的講原發(fā)性膽汁性膽管炎是一種會損害肝臟中膽管的疾病。膽管起著將肝臟分泌的膽汁輸送出去的作用，如果膽管受到破壞，膽汁會滯留在肝臟內(nèi)，引起肝臟發(fā)炎，甚至還會形成疤痕，如果繼續(xù)發(fā)展下去，疤痕組織取代了健康的肝臟組織，肝臟的就無法正常工作了。 為什么會得原發(fā)性膽汁性膽管炎？ 目前病因還不十分清楚，可能與異常的自身免疫反應(yīng)有關(guān)。免疫系統(tǒng)是機(jī)體的護(hù)衛(wèi)隊，幫助機(jī)體抵抗和清除外來物。當(dāng)免疫系統(tǒng)紊亂或肝臟組織成分出現(xiàn)異常時，免疫系統(tǒng)便誤將自身肝臟組織當(dāng)成了外來物，出現(xiàn)“自己人打自己人”的情況，進(jìn)而對肝臟產(chǎn)生損傷。 原發(fā)性膽汁性膽管炎的癥狀有哪些？ 原發(fā)性膽汁性膽管炎的發(fā)病通常是一個緩慢、漸進(jìn)的過程，而且肝臟是一個“沉默”的器官，它會“堅忍”地在一段時間維持著正常功能，這時候病人可能沒有任何感覺；但是通常病人會在數(shù)年內(nèi)出現(xiàn)癥狀，病人可能會感到疲憊或皮膚發(fā)癢，隨著疾病的進(jìn)展可能會出現(xiàn)皮膚和眼睛發(fā)黃（黃疸）、腳腫、肚子脹甚至出現(xiàn)嘔血；這時候可能已經(jīng)發(fā)展到肝硬化了。像老郭就是出現(xiàn)了肝硬化，而且并發(fā)了食管胃底靜脈曲張破裂出血而導(dǎo)致了嘔血。 原發(fā)性膽汁性膽管炎怎么治療？ 對原發(fā)性膽汁性膽管炎的治療，目前熊去氧膽酸是唯一公認(rèn)、可長期應(yīng)用的一線藥物。該藥安全性較好，極少不良反應(yīng)，偶爾可見輕微腹瀉，不影響繼續(xù)用藥。老郭就是接受這個藥物治療，皮膚瘙癢的癥狀已基本消失了。 但是熊去氧膽酸存在個體差異，有少數(shù)病人對此藥效果不理想，有的病人僅能獲得“部分療效”。當(dāng)服用熊去氧膽酸效果不佳時，可在醫(yī)生指導(dǎo)下，加用其它藥物如奧貝膽酸、布地奈德、貝特類藥物治療。對終末期原發(fā)性膽汁性膽管炎患者則建議行肝移植。 原發(fā)性膽汁性膽管炎的患者該如何隨訪和篩查？ 建議每3～6個月監(jiān)測肝臟生物化學(xué)指標(biāo)；對于肝硬化以及老年男性患者，每6個月行肝臟超聲及甲胎蛋白檢查以篩查原發(fā)性肝癌；每年篩查甲狀腺功能；對于黃疸患者，如有條件可每年篩查脂溶性維生素水平；對于肝硬化患者應(yīng)行胃鏡檢查，明確有無食管胃底靜脈曲張，并根據(jù)胃鏡結(jié)果及肝功能情況，每1～3年再行胃鏡檢查。根據(jù)基線骨密度及膽汁淤積的嚴(yán)重程度，每2～4年評估骨密度。 另外，由于患者家庭親屬發(fā)生本病的風(fēng)險增加，建議可以通過檢查抗線粒體抗體和肝功能項目堿性磷酸酶協(xié)助早期診斷患者親屬是否發(fā)病。 附： 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院消化內(nèi)科是廣東省醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會副主委單位、廣東省肝臟病學(xué)會肝硬化學(xué)會主委單位、北京亞太肝病診治技術(shù)聯(lián)盟廣東聯(lián)盟理事長單位。在慢性肝病、肝硬化診療方面具有豐富的臨床經(jīng)驗，并形成了具有特色的慢性肝病診療亞?？?，常年接收各地基層醫(yī)院轉(zhuǎn)診的各種疑難肝病患者。2021年09月13日689
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蔣式驪副主任醫(yī)師 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院東院 肝病科 原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種免疫介導(dǎo)的進(jìn)行性膽汁淤積性肝病，最終可發(fā)展為肝硬化。PBC患者由于膽汁淤積，膽汁排泄不暢，故容易發(fā)生血脂異常，75% ～95%的 PBC 患者合并高膽固醇血癥。 膽固醇主要來源:(1)飲食和膽汁的腸道吸收;(2)肝臟合成;(3)極低密度脂蛋白分泌。主要清除途徑:(1)膽汁酸合成以及膽汁排泄;(2)低密度脂蛋白受體攝取 。因此，飲食控制在PBC患者減輕高膽固醇方面僅起到一部分作用，治療關(guān)鍵在于改善膽汁淤積。 1 、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA) UDCA是公認(rèn)治療 PBC 的一線藥物。2009 年的一項多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗證實 UDCA其降脂作用可能與膽汁淤積的改善有關(guān)，而非直接影響膽固醇代謝 。 2、他汀類 他汀類藥物通過抑制 3- 羥基-3 -甲基戊二酰輔酶 A 還原酶發(fā)揮作用，主要經(jīng)肝臟代謝，是一般人群強(qiáng)有力的降脂劑。但在治療PBC患者合并血脂異常方面，各臨床研究結(jié)論還不一致。據(jù)報道，1% ～3%的他汀使用者在服用過程中還會出現(xiàn)肝功能異常。但也有多項研究證明他汀類可安全、有效的降低 PBC 患者的血清膽固醇水平?？偟膩碚f，在慢性肝病中他汀類藥物的保護(hù)作用遠(yuǎn)超過潛在風(fēng)險。2018 年美國胃腸病學(xué)會的臨床實踐建議合理使用他汀類治療肝病患者的血脂異常。Wah-Suarez等發(fā)表的關(guān)于 PBC患者降脂藥物的綜述建議使用中等劑量他汀作為一線治療。但對肝硬化失代償期的患者仍需謹(jǐn)慎。 3、貝特類 貝特類藥物最初用于治療高甘油三酯血癥。1993 年，Day 等發(fā)現(xiàn)苯扎貝特治療高脂血癥的同時改善了患者血清 ALP 水平。近年來，越來越多國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)貝特類通過抑制膽汁酸合成、攝取等多種途徑抗膽汁淤積，聯(lián)合治療可降低 UDCA 應(yīng)答不佳的 PBC 患者的生化指標(biāo)。 4、奧貝膽酸(obacholic acid，OCA) OCA 是 PBC 的二線療法，同時可逆的影響血脂水平。主要表現(xiàn)為血清 HDL、總膽固醇水平降低。但目前國內(nèi)對這個藥物還不可及，且遠(yuǎn)期療效還待觀察。2021年07月04日1433
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