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盧和麗副主任醫(yī)師 南昌大學(xué)二附院 心身醫(yī)學(xué)科 很多疾病都存在一些難治的患者，發(fā)作性睡病也不例外。說到一個疾病患者和家屬，最關(guān)注的可能就是如何治療？！發(fā)作性睡病的治療原則是以調(diào)節(jié)生活行為方式為主結(jié)合藥物治療。具體的治療方案如下：一般治療：調(diào)整生活習(xí)慣：首先，要保持健康生活方式，規(guī)律作息，戒煙酒，不熬夜。其次，創(chuàng)造機(jī)會午休和小憩，如果能夠午睡1小時，下午困倦癥狀就會減輕。條件允許的情況下，白天可以嘗試多次小憩。洗澡時盡量采用淋浴，而不要用澡盆或澡池，避免一些意外情況的發(fā)生。調(diào)整工作：可選擇自由度大、較輕松的工作。嗜睡或猝倒較重且病情未得到控制者不宜開車、從事高空作業(yè)、游泳及到危險區(qū)域等，以免發(fā)生意外。合理膳食：體重增加、發(fā)胖是該病的一個特點，要減少油炸食品及其他高熱量飲食的攝入，少喝飲料，鼓勵喝白開水。適度的有氧運(yùn)動對于控制體重也是非常有幫助的。心理支持：發(fā)作性睡病患者可能在性格方面發(fā)生變化，表現(xiàn)為易怒，不愿與人交往、自卑甚至出現(xiàn)抑郁。除盡早給予治療外，家人要對患者要多一些寬容，多一些理解，關(guān)注患者情緒的變化，千萬不要取笑、歧視患者。減輕患者的生活壓力和精神壓力，為其創(chuàng)造一個寬松的生活環(huán)境。藥物治療：中樞神經(jīng)興奮藥物：適用于白天有不可控制的嗜睡的患者。常用藥物有哌甲酯、安非他命，這類藥是通過多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制多巴胺的再攝取，也可輕度抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取。具體藥物的選擇以門診看病的醫(yī)生的建議為準(zhǔn)。上述藥物常見不良反應(yīng)有頭痛、易激惹、神經(jīng)質(zhì)、厭食、顫抖等，有成癮傾向的患者禁用本類藥物。促醒藥物：新型中樞興奮劑，具有催醒作用。常用藥物為莫達(dá)非尼，是一種不含安非他命的Ⅳ類促醒藥物，是國外治療日間過度嗜睡伴發(fā)作性睡病的一線治療藥物。目前該藥的作用機(jī)制尚未完全明確，被認(rèn)為可能是觸發(fā)了多巴胺再攝取系統(tǒng)。常見不良反應(yīng)包括頭痛、惡心和神經(jīng)質(zhì)。γ-羥丁酸鈉適用于發(fā)作性睡病的所有患者，對日間過度嗜睡及猝倒均有效。該藥物成人與兒童用藥不同，需要在醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥，切忌自己盲目使用和調(diào)整藥物劑量。常見不良反應(yīng)有抑制呼吸、一過性血鉀降低、錐體外系反應(yīng)（如肌張力增高、面容呆板、肌肉震顫）等，睡眠呼吸暫停患者及肝功能不全患者慎用，用藥期間禁止喝酒?？挂钟羲帲哼m用于有猝倒癥狀的患者。常用藥物有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑，如氟西汀、文拉法辛等，具有一定的抗猝倒作用，同時對睡眠幻覺和睡眠癱瘓也有一定的抑制作用。常見不良反應(yīng)有口干、惡心、嘔吐、便秘、頭昏、食欲缺乏等，需要注意的是突然停藥會出現(xiàn)反彈。鎮(zhèn)靜催眠藥物：適用于晚上睡眠差、入睡困難、睡眠片段化的患者。常用藥物有唑吡坦、佐匹克隆、氯硝西泮等，具有一定的改善晚間睡眠質(zhì)量的作用。常見不良反應(yīng)有困倦、嗜睡、乏力、頭暈，大劑量應(yīng)用還有遺忘等不良反應(yīng)。一些患者之所以療效不好一方面以患者自身對藥物的敏感程度有關(guān)，另外一方面，患者藥物治療的劑量和治療的依從性等也是非常重要的。如果患者的癥狀得不到很好的控制，一個月一個月定期復(fù)診是非常有必要的，切忌自己調(diào)整藥物治療方案或者頻繁的更換醫(yī)生。2023年01月28日
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尚麗副主任醫(yī)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 癲癇中心 發(fā)作性睡?。╪arcolepsy）的概念由法國醫(yī)生Gélineau在1880年首次提出［1］，臨床上以日間過度思睡（excessivedaytimesleepiness，EDS）、猝倒（cataplexy）及夜間睡眠紊亂（nocturnalsleepdisturbance）為主要特征［2,?3,?4］。發(fā)作性睡病可發(fā)生在幼兒階段，從發(fā)病到確診平均延遲8~22年［5,?6,?7,?8］，病程貫穿求學(xué)和個性發(fā)展關(guān)鍵時期，臨床癥狀嚴(yán)重影響患者的學(xué)習(xí)、生活和社會功能，導(dǎo)致患者無法接受正常教育、就業(yè)困難、收入降低、失去升職機(jī)會等。因此，及時、規(guī)范的診斷和治療對于改善患者病情，幫助患者回歸社會極為重要。為提高臨床醫(yī)生對發(fā)作性睡病的認(rèn)識，指導(dǎo)對發(fā)作性睡病的診斷與治療，由中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組發(fā)起，邀請相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜野凑昭C醫(yī)學(xué)原則，參考國內(nèi)外相關(guān)指南及研究成果，在2015年制定的《中國發(fā)作性睡病診斷與治療指南》［9］基礎(chǔ)上，結(jié)合近年來發(fā)作性睡病的流行病學(xué)、診斷、治療等出現(xiàn)的新進(jìn)展，對相應(yīng)內(nèi)容進(jìn)行補(bǔ)充和更新。流行病學(xué)發(fā)作性睡病是全球公認(rèn)的罕見?。?0,?11］，不同國家報道其患病率有較大差異。已公開的流行病學(xué)資料顯示，全球各地區(qū)患病率從0.00023%到0.05%不等［12,?13］。以色列是患病率最低的國家，僅為0.00023%［12］；在亞洲地區(qū)，韓國患病率為0.015%［14］，中國臺灣地區(qū)的患病率為0.0129%［15］。中國大陸目前尚缺乏系統(tǒng)性、大規(guī)模的流行病學(xué)研究。發(fā)作性睡病發(fā)病可能與H1N1流感病毒感染及流感疫苗使用有關(guān)。中國2010年發(fā)作性睡病新發(fā)病例數(shù)明顯升高，可能與2009年冬季H1N1流感流行有關(guān)［16,?17］。北歐一些國家報道，2010年發(fā)作性睡病發(fā)病率增加6~9倍［18］，可能與2009年冬季H1N1流感病毒感染及甲型流感疫苗使用有關(guān)［19］。歐洲高加索人的平均發(fā)病年齡為23歲，而中國人的高峰發(fā)病年齡<10歲。男女均可患病，歐洲發(fā)作性睡病網(wǎng)絡(luò)中高加索人的發(fā)作性睡病患者男女性別差異不大，但國內(nèi)的一項回顧性研究結(jié)果顯示中國伴猝倒的發(fā)作性睡病患者男女比率為2∶1［20］。發(fā)病機(jī)制研究結(jié)果表明，多基因易患性、自身免疫因素、感染等影響睡眠與覺醒相關(guān)神經(jīng)環(huán)路的功能，導(dǎo)致發(fā)作性睡病的發(fā)生［7，16，18,?19,?20,?21,?22］。一、遺傳機(jī)制人類白細(xì)胞抗原（HLA）等位基因與發(fā)作性睡病1型高度相關(guān)，DQB106：02、DQB103：01與發(fā)作性睡病1型密切相關(guān)；非HLA基因如：腫瘤壞死因子α2以及嘌呤能受體P2Y11基因等也與發(fā)作性睡病存在相關(guān)性。二、自身免疫機(jī)制外側(cè)下丘腦分泌素（hypocretin，Hcrt）抗原和抗Hcrt自身抗體均位于Hcrt神經(jīng)元上，導(dǎo)致其在發(fā)作性睡病患者血和腦脊液中缺乏可檢測的抗體［23,?24,?25,?26］。部分發(fā)作性睡病患者的體內(nèi)TRIB2（tribbleshomolog2）特異性抗體水平升高，但TRIB2抗體與Hcrt神經(jīng)元損傷的因果關(guān)系尚存在不同的意見［24］。識別Hcrt的CD4+和CD8+T細(xì)胞在發(fā)作性睡病患者中表達(dá)升高［27,?28,?29］，H1N1流感病毒引起的免疫應(yīng)答，通過遞呈給CD4+T細(xì)胞，引發(fā)針對自身抗原的免疫反應(yīng)［30,?31］。三、感染機(jī)制感染源（細(xì)菌或病毒）和疫苗接種后誘導(dǎo)產(chǎn)生T細(xì)胞相關(guān)性自身免疫反應(yīng)進(jìn)而誘發(fā)發(fā)作性睡病癥狀，常見的有化膿性鏈球菌［32］、甲型流感病毒、甲型流感疫苗Pandemrix（葛蘭素史克公司，英國）等。四、神經(jīng)環(huán)路變化發(fā)作性睡病1型患者腦脊液的下丘腦分泌素-1（hypocretin-1，Hcrt-1）水平下降，尸檢進(jìn)一步證實發(fā)作性睡病1型患者約90%的Hcrt神經(jīng)元選擇性丟失，繼而導(dǎo)致了腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（ventrolateralperiaqueductalgray）、被蓋背外側(cè)核/腦橋腹外側(cè)區(qū)被蓋核（laterodorsalandpedunculopontinetegmentumnuclei）的膽堿能神經(jīng)元、藍(lán)斑的去甲腎上腺素（noradrenaline）能和中縫背核的5-羥色胺（5-hydroxytryptamine）能神經(jīng)元不能抑制快速眼球運(yùn)動（rapideyemovement，REM）睡眠的發(fā)生，以及通過藍(lán)斑下核（sublaterodorsalnucleus）影響脊髓運(yùn)動神經(jīng)元出現(xiàn)骨骼肌失張力和猝倒發(fā)作［22，33,?34］。臨床表現(xiàn)發(fā)作性睡病的主要臨床表現(xiàn)為發(fā)作性EDS、猝倒、入睡前幻覺（hypnagogichallucinations）、睡眠癱瘓（sleepparalysis）、夜間睡眠紊亂［2,?3,?4］。EDS、猝倒、入睡前幻覺和睡眠癱瘓合稱發(fā)作性睡病四聯(lián)癥。其中，猝倒、入睡前幻覺、睡眠癱瘓可能與REM睡眠相關(guān)。此外，發(fā)作性睡病還可伴有肥胖、性早熟、精神障礙、認(rèn)知功能損害、偏頭痛等癥狀。發(fā)作性睡病是一類終身性疾病，部分患者的猝倒發(fā)作會隨著年齡的增長而減輕甚至消失，但EDS會持續(xù)存在，且病情可能出現(xiàn)波動。一、核心癥狀1.EDS：是發(fā)作性睡病的主要臨床表現(xiàn)，絕大多數(shù)患者有EDS癥狀［35］。具體表現(xiàn)為：白天難以遏制的困倦或睡眠反復(fù)發(fā)作，患者在單調(diào)、無刺激的環(huán)境中更容易入睡，日間小睡可暫時緩解睡意，并可保持一段時間清醒。一些患者可能在行走、吃飯、說話等活動時突然睡眠發(fā)作，呈現(xiàn)出一些無意識的行為或不刻板的動作。無論患者夜間睡眠時間長短，EDS每日均會發(fā)生，并伴有持續(xù)注意力和精神運(yùn)動警覺性的下降。2.猝倒：猝倒是發(fā)作性睡病1型最具特征性的臨床表現(xiàn)，發(fā)生率約75%［35］，通常在EDS出現(xiàn)后1年內(nèi)發(fā)生，也可表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，先出現(xiàn)猝倒發(fā)作的患者并不罕見，容易被誤診或漏診。目前公認(rèn)的觀點是，猝倒發(fā)作與清醒期REM睡眠片段插入相關(guān)，患者在清醒期突然進(jìn)入REM睡眠導(dǎo)致骨骼肌失去張力［2］，表現(xiàn)為清醒期突然發(fā)生肌張力下降伴警覺性下降，但意識相對保留。猝倒發(fā)作通常由大笑、高興等積極的情緒誘發(fā)，負(fù)面情緒如憤怒、悲傷等也可誘發(fā)，少數(shù)患者進(jìn)食、運(yùn)動也可誘發(fā)猝倒發(fā)作。猝倒發(fā)作也可表現(xiàn)為局部骨骼肌無力，如眼瞼下垂、吐舌、言語不能、面部肌肉松弛，也可影響到頸肩部、上肢和下肢，引起頭下垂、肩下垂、上肢下垂、膝蓋彎曲、身體前傾，甚至累及全身，出現(xiàn)癱倒在地等癥狀表現(xiàn)；呼吸肌通常不受累，但呼吸頻率與幅度有所下降。猝倒發(fā)作時間通常短暫（<2min），可以迅速完全恢復(fù)。猝倒發(fā)作頻率從數(shù)月1次到每天數(shù)次不等。有時強(qiáng)烈的情感刺激，或者抗猝倒藥物突然撤藥均可能引發(fā)猝倒頻繁發(fā)作，嚴(yán)重時可持續(xù)數(shù)小時，稱為猝倒持續(xù)狀態(tài)（statuscatapleticus）［2，36］。由于猝倒發(fā)作時的癥狀復(fù)雜多樣，臨床上容易誤診。不典型的猝倒發(fā)作包括一系列持續(xù)性肌無力癥狀和局部運(yùn)動增多的癥狀：如持續(xù)的垂頭、溜肩、持久的眼瞼縮小和吐舌，步態(tài)不穩(wěn)、強(qiáng)迫下蹲體位等［37］；局部運(yùn)動增多的癥狀可能與對抗猝倒發(fā)作時所致的肌張力下降有關(guān)，較常見于兒童發(fā)病初期和猝倒持續(xù)狀態(tài)的患者，臨床可表現(xiàn)為：反復(fù)的抬眉、面部抽動、舌體攪拌、頭部搖擺、頸部后仰、四肢抽動，甚至軀干和肢體的一系列抽動樣動作等［37,?38］。最近一項研究根據(jù)視頻行為-腦電-肌電特征，將猝倒發(fā)作分為誘發(fā)、對抗、無張力和恢復(fù)4個階段［39,?40］。因此，猝倒發(fā)作是一個連續(xù)的動態(tài)過程，不僅表現(xiàn)有肌張力下降，也經(jīng)?；旌暇植勘l(fā)性、短暫的肌張力增高、抽動樣動作，臨床應(yīng)注意識別。3.入睡前幻覺：在發(fā)作性睡病患者中發(fā)生率為33%~80%［35］。入睡前幻覺是發(fā)生于覺醒-睡眠轉(zhuǎn)換期的一種夢境樣體驗，一般發(fā)生在入睡前，也有少數(shù)患者發(fā)生在睡眠向覺醒轉(zhuǎn)換期。這種幻覺多伴有恐怖或不愉快的體驗，通常為視覺或體感幻覺（如“靈魂出竅”感），也可表現(xiàn)為聽覺、平衡覺或多種感覺復(fù)合形式的幻覺。其發(fā)生機(jī)制可能與從清醒期直接進(jìn)入到REM期睡眠相關(guān)，內(nèi)在經(jīng)歷的夢境如同幻覺一樣。4.睡眠癱瘓：發(fā)生在剛?cè)胨驈乃呦蛴X醒轉(zhuǎn)換過程中，可能是發(fā)作時患者直接進(jìn)入REM睡眠所致，通常發(fā)生率為25%~50%［35］，發(fā)作時患者雖然意識清醒，但無法自主活動或講話，常伴呼吸困難和各種形式的幻覺，多為恐怖性體驗，一般持續(xù)數(shù)十秒到數(shù)分鐘，在外界刺激（身體受到觸碰）下可立即恢復(fù)正常。5.夜間睡眠紊亂：包括夜間睡眠不安，表現(xiàn)為反復(fù)夜間睡眠中斷、覺醒次數(shù)增多和時間延長，以上導(dǎo)致睡眠片段化，發(fā)生率為30%~95%［35］?？砂橛兴咧兄芷谛酝葎?、不自主運(yùn)動、REM期或非快速眼球運(yùn)動（nonrapideyemovement，NREM）期異態(tài)睡眠及阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructivesleepapnea，OSA）等。其中，REM期睡眠行為障礙（REMsleepbehaviordisorder，RBD）在發(fā)作性睡病人群中發(fā)生率為36%~61%。發(fā)作性睡病患者的RBD與非發(fā)作性睡病患者的RBD在臨床表現(xiàn)方面不盡相同，前者起病時間更早，但暴力性動作及夜間發(fā)作次數(shù)較非發(fā)作性睡病患者少，目前尚無證據(jù)顯示合并發(fā)作性睡病的RBD表現(xiàn)是神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的危險信號［41,?42］。此外，OSA在發(fā)作性睡病人群中也比較常見，其發(fā)生率超過24.8%，顯著高于普通人群［43］，易漏診或誤診。約14.7%的發(fā)作性睡病1型患者存在不寧腿綜合征，其預(yù)測因素［44］包括老年、血清鐵蛋白水平低（<75μg/L）和（或）轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度低（<45%）。二、其他癥狀1.肥胖：無論是否存在猝倒以及是否經(jīng)過藥物治療，肥胖在發(fā)作性睡病1型患者中更為常見，其體重指數(shù)（bodymassindex）多高于同齡人，通?！?0，并且可在發(fā)病后1年內(nèi)出現(xiàn)體重急劇增加［2，16］。肥胖可能與思睡導(dǎo)致的體力活動減少、基礎(chǔ)代謝率減低有關(guān)，也與Hcrt能神經(jīng)介導(dǎo)的能量代謝障礙、食欲異常、自主神經(jīng)系統(tǒng)活動變化有關(guān)［2］。2.性早熟：意大利報道約17%的兒童期發(fā)病的發(fā)作性睡病患者伴有性早熟［45］，國內(nèi)報道該比例為7.4%［16］，其機(jī)制可能與Hcrt能神經(jīng)障礙相關(guān)的神經(jīng)-內(nèi)分泌-代謝紊亂有關(guān)［46］。3.精神障礙：25%的發(fā)作性睡病患者有驚恐發(fā)作或社交恐懼等癥狀；18%~57%的發(fā)作性睡病患者伴有抑郁、興趣低下、快感缺乏［47,?48］。有病例報道顯示，發(fā)作性睡病可與精神分裂癥并存，但相對少見。4.認(rèn)知功能損害：Hcrt-1與腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)及前額葉功能相關(guān)，因此發(fā)作性睡病患者認(rèn)知功能損害常表現(xiàn)為工作記憶、執(zhí)行功能和持續(xù)注意力缺陷［49,?50］。認(rèn)知功能損害的程度與發(fā)作性睡病的嚴(yán)重程度、是否合并猝倒發(fā)作、病程及診斷時機(jī)、治療等因素相關(guān)［51］。5.偏頭痛：有報道稱發(fā)作性睡病1型患者中偏頭痛發(fā)生率顯著增高，為20%~45%，女性略多于男性［52］。量表評估與實驗室檢查一、量表評估評估發(fā)作性睡病的核心癥狀及嚴(yán)重程度，用于篩查、診斷和療效評估。（一）睡眠相關(guān)量表1.EDS：Epworth思睡量表（EpworthSleepinessScale，ESS）用于評估日間思睡程度；斯坦福思睡量表（StanfordSleepinessScale，SSS）適合測試受試者當(dāng)下的主觀倦意［53］；Ullanlinna發(fā)作性睡病量表（TheUllanlinnaNarcolepsyScale）用于發(fā)作性睡病思睡和猝倒癥狀的評估；瑞士發(fā)作性睡病量表（TheSwissNarcolepsyScale，SNS）常用于篩查。2.猝倒：情緒觸發(fā)猝倒問卷（CataplexyEmotionalQuestionnaire）是用于評估猝倒發(fā)作的簡明問卷。3.其他睡眠障礙相關(guān)量表：國際不寧腿綜合征（InternationalRestlessLegsSyndrome）嚴(yán)重程度自評量表：包括10個問題的主觀量表，用于衡量不寧腿綜合征癥狀的嚴(yán)重程度；快速眼球運(yùn)動睡眠行為障礙篩查問卷-香港版（Rapid-eye-movementSleepBehaviorDisorderQuestionnaireHongkong）用于評價發(fā)作性睡病可能伴發(fā)的RBD。（二）神經(jīng)精神量表包括評價認(rèn)知相關(guān)量表［簡易精神狀態(tài)檢查量表（Mini-MentalStateExamination，MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MontrealCognitiveAssessment，MoCA）］，評價精神狀況的量表如陽性陰性癥狀量表（PositiveandNegativeSyndromeScale），可以評估發(fā)作性睡病共病的焦慮抑郁量表，認(rèn)知和精神狀況評估包括注意力缺陷或多動和沖動（AttentionDeficitHyperactivityDisorder）量表，有些兒童患者需要用到自閉癥譜系篩查問卷（AutismSpectrumDisorderScreeningQuestionnaire）篩查、通過MMSE和MoCA評估患者認(rèn)知水平。二、神經(jīng)電生理檢查全面的神經(jīng)電生理檢查包括夜間多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（nocturnalpolysomnography，nPSG）及次日進(jìn)行日間多次睡眠潛伏期試驗（multiplesleeplatencytest，MSLT）。診斷發(fā)作性睡病1型時，nPSG及MSLT為可選檢查項目，診斷發(fā)作性睡病2型時，nPSG和MSLT為必選檢查項目。此外，nPSG還有助于評估夜間睡眠狀況、發(fā)現(xiàn)夜間睡眠伴隨的發(fā)作性事件，如：REM睡眠期肌張力失弛緩現(xiàn)象（REMsleepwithoutatonia，RWA），鑒別其他睡眠障礙如睡眠呼吸障礙和周期性肢體運(yùn)動（periodiclimbmovement，PLM）事件等，對于病情的全面評估具有重要價值。1.nPSG：為排除異常晝夜作息習(xí)慣、睡眠不足等因素對檢查結(jié)果的影響，推薦在監(jiān)測前2周，通過體動記錄儀或睡眠日記記錄睡眠-覺醒時間表，以確保持續(xù)和充足的睡眠時間，且這2周的數(shù)據(jù)采集要包含2個周末，以了解工作日和周末可能出現(xiàn)的作息差異，因為周末與平時的睡眠存在很大變異性。前夜nPSG要求患者臥床時間至少7h，臥床時間應(yīng)與受試者的主要睡眠時間一致。檢查不應(yīng)在一夜氣道正壓通氣（positiveairwaypressure，PAP）壓力滴定后進(jìn)行（包括分夜滴定或PAP滴定）。發(fā)作性睡病nPSG特點主要表現(xiàn)為：入睡潛伏期縮短、N1期睡眠增加、N3期睡眠減少等睡眠結(jié)構(gòu)的改變，并可能出現(xiàn)入睡期REM睡眠（sleeponsetREMperiod，SOREMP）、入睡后醒轉(zhuǎn)次數(shù)增加、睡眠效率下降、微覺醒指數(shù)增加、PLM增加、REM睡眠期眼動指數(shù)升高、RWA陽性并出現(xiàn)夢境演繹行為（dreamenactmentbehavior）等。2.MSLT：是發(fā)作性睡病的重要診斷依據(jù)，可量化日間思睡程度。MSLT應(yīng)該在nPSG監(jiān)測次日進(jìn)行，并確保前夜睡眠時間大于6h。nPSG檢查結(jié)束時，注意避免在REM期喚醒受試者。按照AASM（AmericanAcademyofSleepMedicine）2.6版本，MSLT由連續(xù)5次每次間隔2h的小睡測試組成。第一次小睡測試應(yīng)在nPSG結(jié)束后1.5~3h內(nèi)進(jìn)行，以后每兩小時進(jìn)行1次，應(yīng)進(jìn)行5次，如果已采集到2次SOREMP，測試次數(shù)可以減少為4次。SOREMP不僅見于發(fā)作性睡病，也可見于睡眠剝奪、睡眠呼吸障礙、抑郁狀態(tài)等。MSLT陰性并不能完全排除診斷，必要時需要重復(fù)nPSG和MSLT檢查。重復(fù)進(jìn)行MSLT檢查的指征包括：首次檢查受藥物、外部環(huán)境、檢查條件或其他因素的影響而得到陰性結(jié)果，臨床懷疑發(fā)作性睡病，但之前的MSLT結(jié)果為陰性時。3.清醒維持試驗（maintenanceofwakefulnesstest，MWT）：用于評估受試者在日間安靜環(huán)境中保持清醒的能力，此檢查不是發(fā)作性睡病的診斷性試驗。美國睡眠醫(yī)學(xué)會推薦，當(dāng)發(fā)作性睡病、OSA、輪班工作等疾病或狀態(tài)可能影響患者的日間覺醒能力、對患者或他人構(gòu)成潛在威脅時，建議通過MWT評估其日間保持清醒的能力，避免從事危險性職業(yè)，并且可以作為藥物療效或不良反應(yīng)的評價指標(biāo)。試驗中每次測試的持續(xù)時間、入睡判斷標(biāo)準(zhǔn)、患者所采取的體位在不同研究團(tuán)隊間存在一定差異，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。研究者可以根據(jù)研究目的，參考相關(guān)文獻(xiàn)制定操作流程。三、腦脊液Hcrt-1檢測腦脊液中的Hcrt-1含量是發(fā)作性睡病1型的確診指標(biāo)?；颊哂邪l(fā)作性睡病的臨床癥狀，且腦脊液Hcrt-1濃度≤110pg/ml或小于以同一標(biāo)準(zhǔn)檢驗正常者平均值的1/3時，診斷為發(fā)作性睡病1型［2,?3,?4，54］。本指標(biāo)的特異度和敏感度約為90%。推薦測定腦脊液Hcrt-1的指征包括［2，54］：患者具有EDS癥狀，但MSLT檢查1次或多次結(jié)果為陰性；新發(fā)病例，MSLT結(jié)果陰性，卻伴有典型猝倒發(fā)作；由于個人原因或研究條件限制無法完成MSLT檢查者；患者使用中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物并可能會對MSLT結(jié)果造成影響時；伴隨睡眠呼吸紊亂或其他類型睡眠障礙，而MSLT陽性而無法明確診斷者。四、基因檢測大量研究已經(jīng)證實，HLA等位基因與發(fā)作性睡病高度相關(guān)，尤其是發(fā)作性睡病1型。HLA-DQB106：02等位基因是發(fā)作性睡病最重要的遺傳風(fēng)險因素，其在發(fā)作性睡病2型患者的陽性率為40%~50%，而在發(fā)作性睡病1型患者中的陽性率高達(dá)86%~98%，存在DQB106：02增加患病風(fēng)險20倍［55,?56,?57］。因此，對于發(fā)作性睡病1型患者檢測該基因是很重要的，如果無猝倒癥狀且DQB106：02陰性基本可排除發(fā)作性睡病1型。DQB10301也可增加發(fā)作性睡病1型的發(fā)病風(fēng)險，國內(nèi)一項全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wideassociationstudies，GWAS）發(fā)現(xiàn)，DQB10301等位基因與發(fā)作性睡病早年發(fā)病有關(guān)［58］。HLA-DQB106：03、06：01、05：01、06：09和DQB102等位基因則表現(xiàn)為保護(hù)作用［59］。五、腦影像學(xué)檢查不管是發(fā)作性睡病1型還是2型患者，至少首次就診時需進(jìn)行腦核磁共振、CT檢查，有助于排除相關(guān)的腦部腫瘤、脫髓鞘病、變性病及腦損傷導(dǎo)致的繼發(fā)性發(fā)作性睡病。六、免疫相關(guān)檢測目前尚未發(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病特異性抗食欲素神經(jīng)元及受體抗體。但對于發(fā)病初期患者或疾病進(jìn)展的患者，應(yīng)進(jìn)行自身免疫腦炎相關(guān)抗體檢測。TRIB2被發(fā)現(xiàn)在發(fā)作性睡病1型患者的血清中含量增高，且可能是食欲素神經(jīng)元損害的結(jié)果［60］，目前還缺乏循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)。診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)國際睡眠障礙分類第3版（ICSD-3），將發(fā)作性睡病分為2型［2］：發(fā)作性睡病1型，即Hcrt缺乏綜合征，既往稱為伴猝倒的發(fā)作性睡?。话l(fā)作性睡病2型，既往稱為不伴猝倒的發(fā)作性睡病。發(fā)作性睡病診斷流程見圖1。一、發(fā)作性睡病1型的診斷標(biāo)準(zhǔn)必須同時滿足以下2條標(biāo)準(zhǔn)：1.每日出現(xiàn)日間難以克制的困倦欲睡或非預(yù)期的日間入睡，癥狀持續(xù)至少3個月。2.滿足以下1項或2項條件：（1）有猝倒發(fā)作（符合定義的基本特征），和經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的MSLT檢查平均睡眠潛伏期≤8min，且出現(xiàn)≥2次睡眠始發(fā)REM睡眠現(xiàn)象，即SOREMP。MSLT檢查前進(jìn)行nPSG檢查，出現(xiàn)SOREMP（睡眠起始15min內(nèi)出現(xiàn)的REM期）可以替代1次日間MSLT中的SOREMP。（2）放射免疫法檢測腦脊液中Hcrt-1水平≤110pg/ml或<以同一標(biāo)準(zhǔn)檢驗正常者平均值的1/3。幼兒期的發(fā)作性睡病可能表現(xiàn)為夜晚睡眠時間過長或日間打盹時間延長，如果臨床強(qiáng)烈懷疑發(fā)作性睡病1型，但MSLT的診斷標(biāo)準(zhǔn)不能滿足，推薦重復(fù)MSLT檢查?；颊叽嬖贓DS和腦脊液Hcrt-1水平降低，即使不伴有猝倒發(fā)作，仍應(yīng)診斷為發(fā)作性睡病1型。二、發(fā)作性睡病2型的診斷標(biāo)準(zhǔn)必須同時滿足以下5條標(biāo)準(zhǔn)：1.每日出現(xiàn)日間難以克制的困倦欲睡或非預(yù)期的日間入睡，癥狀持續(xù)至少3個月。2.標(biāo)準(zhǔn)MSLT檢查平均睡眠潛伏期≤8min，且出現(xiàn)≥2次SOREMP。MSLT檢查前進(jìn)行nPSG檢查（保證6h以上睡眠），出現(xiàn)SOREMP（睡眠起始15min內(nèi)出現(xiàn)的REM期）可以替代1次日間MSLT中的SOREMP。3.無猝倒發(fā)作。4.放射免疫反應(yīng)法檢測腦脊液中Hcrt-1水平>110pg/ml，或>以同一標(biāo)準(zhǔn)檢驗正常者平均值的1/3。5.思睡癥狀和（或）MSLT結(jié)果無法用其他原因，如睡眠不足、OSA、睡眠時相延遲障礙、藥物的使用或撤藥所解釋。如果患者隨后出現(xiàn)猝倒發(fā)作，應(yīng)重新診斷為發(fā)作性睡病1型；如果診斷做出后，經(jīng)檢測腦脊液Hcrt-1濃度≤110pg/ml或<經(jīng)同一標(biāo)準(zhǔn)檢驗的正常者平均值的1/3，應(yīng)重新修正診斷為發(fā)作性睡病1型。三、鑒別診斷（一）EDS的鑒別1.OSA：主要表現(xiàn)為上午思睡，但發(fā)作性睡病的日間思睡程度更重，在小睡后會感到一段時間的頭腦清醒，而OSA患者在小睡后多不會感到頭腦清醒。此外，OSA患者無猝倒發(fā)作，臨床常將合并OSA的發(fā)作性睡病患者漏診。當(dāng)患者日間思睡的程度難以用OSA解釋、思睡癥狀出現(xiàn)早于打鼾的發(fā)生（如兒童時期發(fā)?。?、經(jīng)有效的無創(chuàng)通氣治療后日間思睡改善不明顯時，應(yīng)懷疑存在發(fā)作性睡病的可能?？赏ㄟ^檢測腦脊液Hcrt的含量來鑒別。2.特發(fā)性睡眠增多：特發(fā)性睡眠增多患者常缺乏REM睡眠相關(guān)的癥狀如猝倒、入睡前幻覺、睡眠癱瘓等，MSLT中未出現(xiàn)2次或2次以上SOREMP。與發(fā)作性睡病相比，特發(fā)性睡眠增多患者夜間睡眠效率通常更高，可出現(xiàn)宿醉式睡眠，以及持續(xù)時間更長但不解乏的日間小睡，患者常常無多夢主訴。3.克萊恩-萊文綜合征（Kleine-Levinsyndrome，K-LS）：K-LS以反復(fù)發(fā)作的過度思睡為主要臨床特征，同時伴有認(rèn)知、精神和行為異常，發(fā)作間期功能狀態(tài)正常。過度思睡每次持續(xù)2d至5周，通常這種發(fā)作每年超過1次。睡眠監(jiān)測僅出現(xiàn)總睡眠時間延長，無其他特異性表現(xiàn)。4.睡眠不足綜合征和睡眠-覺醒節(jié)律紊亂：日間思睡不伴有猝到現(xiàn)象，而且只要保證充足的睡眠時間和保持正常的作息時間就可以消除日間思睡。5.神經(jīng)和精神類疾?。褐袠猩窠?jīng)系統(tǒng)疾病如腦部（尤其是下丘腦或中腦喙部）的感染、血管性疾病、腫瘤、外傷、結(jié)節(jié)、神經(jīng)變性病以及某些遺傳代謝性疾病可能導(dǎo)致類似發(fā)作性睡病的表現(xiàn)，應(yīng)診斷為疾病引起的發(fā)作性睡?。ɡ^發(fā)性發(fā)作性睡病）。借助于顱腦影像學(xué)和腦脊液等檢查做出相應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷。精神疾病如不典型抑郁癥、雙相障礙和軀體形式障礙也可以表現(xiàn)過度思睡，但不會出現(xiàn)典型發(fā)作性睡病的MSLT特征和腦脊液中食欲素水平的降低。6.藥物和物質(zhì)濫用：鎮(zhèn)靜或催眠類藥物、酒精或濫用毒品可引起過度睡眠、日間思睡或小睡增多。對于這類病例需要詳細(xì)詢問病史、用藥史，一般無需進(jìn)行nPSG，除非懷疑伴有其他睡眠障礙。對于病史不詳?shù)目梢苫颊呖梢越o予必要的尿液毒物學(xué)篩查。（二）猝倒的鑒別1.癲癇：兩者極易混淆，癲癇患者通常日間沒有不可抗拒的思睡發(fā)作，癲癇發(fā)作時可伴意識喪失，不能回憶發(fā)作過程，發(fā)作期腦電圖可見癇樣放電。而發(fā)作性睡病患者猝倒發(fā)作時意識清醒或不完全喪失，發(fā)作前?？深A(yù)感到，并主動采取保護(hù)性動作，避免或減少跌倒外傷，發(fā)作后可回憶發(fā)作過程。另外，錄像顯示與癲癇發(fā)作不同，猝倒發(fā)作的動作不具備刻板性。2.假性猝倒：精神疾病相關(guān)的假性猝倒發(fā)作常常發(fā)生在有人在場的情況下突然倒下，但有保護(hù)性姿勢從未受過傷。精神心理因素可以誘發(fā)，暗示治療和心理治療能減少或消除發(fā)作，精神心理評估、MSLT和腦脊液中食欲素檢測有助于鑒別。3.其他：猝倒除了與部分正常人放聲大笑時感覺肌肉無力進(jìn)行鑒別外，還要與低血壓、短暫性腦缺血發(fā)作、暈厥、神經(jīng)肌肉疾病及睡眠癱瘓加以區(qū)分。在疑難病例中，是否抗抑郁藥物治療明顯有效，可能有助于猝倒的鑒別診斷。少數(shù)情況下要考慮存在詐病和物質(zhì)濫用的可能，MSLT有助于鑒別上述疾病。治療一、治療目標(biāo)發(fā)作性睡病的總體治療目標(biāo)為：1.通過心理行為療法和藥物治療，減少EDS、控制猝倒、改善夜間睡眠。2.幫助患者盡可能恢復(fù)日常生活和社會功能。3.盡可能減輕共病的癥狀。4.減少和避免藥物干預(yù)帶來的不良反應(yīng)。二、非藥物治療控制發(fā)作性睡病癥狀首先需考慮非藥物治療，這是治療發(fā)作性睡病的基礎(chǔ)。同時，某些不宜進(jìn)行藥物治療的特殊患者（如懷孕和兒童早期），非藥物治療是必要的方法。非藥物治療可增強(qiáng)患者信心，提高治療依從性，改善發(fā)作性睡病癥狀，減少共病發(fā)生。（一）日間規(guī)律小睡日間規(guī)律小睡可持續(xù)改善覺醒水平，并有助于減少興奮性藥物和抗抑郁劑的使用劑量。建議任何年齡未服藥和服用興奮性藥物的患者均進(jìn)行日間規(guī)律小睡，以改善主觀和客觀的過度思睡癥狀。每日安排特定時間小睡2~3次，每次15~20min，對緩解EDS和提高警覺性有顯著效果。對學(xué)齡期患者，應(yīng)重視午休的重要性。對多數(shù)患者，短時間的小睡（不超過30min）對緩解癥狀即有明顯幫助，但幼兒發(fā)作性睡病患者需要相對較長時間的小睡才能獲益。（二）睡眠衛(wèi)生習(xí)慣良好的睡眠衛(wèi)生習(xí)慣可有效緩解EDS、減少共病和提高治療依從性。這些習(xí)慣措施包括：維持有利于睡眠的環(huán)境（如房間安靜，光線、溫度適宜等），保持規(guī)律的睡眠-覺醒節(jié)律；避免睡眠剝奪，保證充足高質(zhì)量夜間睡眠，夜間睡眠時間至少8h，條件允許時可適當(dāng)延長，達(dá)到睡眠滿足；避免不當(dāng)使用鎮(zhèn)靜劑；加強(qiáng)體育運(yùn)動，管理體重。（三）社會心理支持和認(rèn)知治療通過社會家庭支持，在患者的學(xué)習(xí)、工作、生活等方面給予理解和幫助。家長、老師應(yīng)對患兒表示理解，鼓勵其采取積極的、健康的生活態(tài)度，學(xué)業(yè)負(fù)擔(dān)不宜太重。允許患者根據(jù)日間小睡時間安排學(xué)習(xí)與工作任務(wù)。另外，發(fā)作性睡病患者發(fā)生交通和職業(yè)事故的風(fēng)險增加，患者在擇業(yè)方面應(yīng)避免駕駛、高空及水下作業(yè)等高危性的工作。幫助患者認(rèn)識發(fā)作性睡病的癥狀、掌握癥狀出現(xiàn)后的應(yīng)對措施，了解不同藥物對疾病的療效、不良反應(yīng)以及預(yù)后，了解疾病癥狀對人際關(guān)系、工作等的影響，從而減少患者由于過度擔(dān)憂造成的心理負(fù)擔(dān)。此外，具有疾病經(jīng)驗知識的病友提供的同伴互助支持也有重要幫助，指導(dǎo)患者接納自己，正確認(rèn)識疾病，做好與疾病共存的心理準(zhǔn)備，積極面對疾病，綜合治療、提高生活質(zhì)量。三、藥物治療發(fā)作性睡病目前尚無確切的病因治療，目前主要是對癥治療。免疫治療可以作為一種創(chuàng)新治療手段，應(yīng)給予適當(dāng)關(guān)注。（一）EDS的治療治療EDS的首選藥物是替洛利生（pitolisant）、莫達(dá)非尼（modafinil）、γ-羥丁酸鈉（gamma-hydroxybutyrate，sodiumoxybate），其他藥物包括阿莫達(dá)非尼（armodafinil）、哌甲酯緩釋片（methylphenidate）、索林非妥（solriamfetol）、馬吲哚（mazindol）等。EDS治療推薦藥物和意見見表1。1.替洛利生（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）：替洛利生作為首選藥物，是新型組胺H3受體拮抗劑/反向激動劑，通過增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)源性組胺和其他興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，如乙酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素的釋放，達(dá)到改善EDS和猝倒的作用，并于2016年和2019年先后在歐盟和美國被批準(zhǔn)用于治療發(fā)作性睡病，屬于非精神管控的、發(fā)作性睡病EDS的治療藥物［61］。臨床研究結(jié)果顯示，替洛利生能顯著降低ESS評分［62,?63］。長達(dá)5年的研究驗證，該藥物長期療效穩(wěn)定，具有良好的耐受性和安全性［64］。替洛利生需要按照向上滴定方案用藥，根據(jù)個體患者的反應(yīng)和耐受性使用最低有效劑量，最大劑量不得超過36mg/d。替洛利生隨早餐單次服用，吸收良好且迅速，血漿濃度在給藥后大約3h達(dá)峰，半衰期為10~12h，常用劑量為18~36mg/d。常見的不良反應(yīng)包括失眠、頭痛、惡心、焦慮等。通過評估用藥的風(fēng)險與獲益，可以考慮推薦替洛利生用于兒童EDS的臨床應(yīng)用［13］。2.莫達(dá)非尼（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）：莫達(dá)非尼可以改善65%~90%的EDS癥狀［65］。莫達(dá)非尼于1980年首次在法國應(yīng)用于治療發(fā)作性睡病，1998年通過美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于治療發(fā)作性睡病、輪班工作和OSA的思睡癥狀。莫達(dá)非尼藥理作用包括3方面［65,?66］：低親和性阻斷多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體再攝取蛋白，增強(qiáng)中樞-皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)傳遞；增強(qiáng)大腦皮質(zhì)和腦干膽堿能和谷氨酸能神經(jīng)興奮性活動；增加丘腦結(jié)節(jié)乳頭核的Hcrt依賴性組胺能神經(jīng)傳遞。但目前研究沒有發(fā)現(xiàn)莫達(dá)非尼可以改善猝倒發(fā)作。莫達(dá)非尼口服吸收良好，半衰期為9~14h，服藥2~4d后藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度［67］。莫達(dá)非尼治療發(fā)作性睡病的初始劑量為每天100mg，此后每5天增加50~100mg，直至達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)劑量200~400mg［67］。通常建議在早晨頓服200mg，如果仍殘留思睡癥狀，可逐漸增量至400mg/d，分2次在早晨和中午服藥。常見的不良反應(yīng)有頭痛、神經(jīng)質(zhì)、胃腸道反應(yīng)、鼻炎樣癥狀、血壓升高、食欲降低、體重減輕等［67,?68］，緩慢增加劑量可減少不良反應(yīng)。莫達(dá)非尼可能存在潛在的濫用性和心理依賴性［67］。阿莫達(dá)非尼為莫達(dá)非尼的R型異構(gòu)體。3.γ-羥丁酸鈉（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）：產(chǎn)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是兩種羥丁酸受體亞型的神經(jīng)遞質(zhì)。大劑量用藥對γ-氨基丁酸B型受體起作用。多項研究結(jié)果表明，γ-羥丁酸鈉能顯著改善發(fā)作性睡病1型和2型患者的EDS、猝倒和疾病嚴(yán)重程度［12，68,?69］。無論主觀評估（ESS）或客觀評估（MSLT或MWT），γ-羥丁酸鈉治療過度思睡的單藥療效優(yōu)于單用400mg的莫達(dá)非尼。γ-羥丁酸鈉能夠通過改善夜間睡眠不安，從而達(dá)到緩解EDS的作用。由于半衰期短、起效快，需要晚上睡前服用，并建議夜間加服1次。常見的不良反應(yīng)包括惡心、頭暈、夜間遺尿、頭痛、胸部不適和睡眠障礙，睡眠呼吸障礙也有報道。足量服用會引起快速鎮(zhèn)靜和記憶缺失，大劑量會引發(fā)呼吸抑制和死亡。4.馬吲哚（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）：為非苯丙胺類精神振奮劑，主要通過大腦中隔區(qū)產(chǎn)生擬交感神經(jīng)作用。馬吲哚最初用于治療單純性肥胖，1975年首次用于治療發(fā)作性睡病，使85%的患者EDS癥狀得到改善，并減少50%的猝倒發(fā)作。最近一項針對難治性發(fā)作性睡病的研究發(fā)現(xiàn)，馬吲哚對莫達(dá)非尼、哌甲酯和γ-羥丁酸鈉耐藥的患者的過度思睡癥狀的改善率達(dá)60%，亦可明顯緩解猝倒發(fā)作［70］。馬吲哚常見不良反應(yīng)包括口干、心悸、厭食、緊張和頭痛等。5.索林非妥（Ⅰ級推薦，C級證據(jù)）：是一種具有雙重作用的多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（dopamineandnorepinephrinereuptakeinhibitors，DNRIs），已被證實用于治療成人與發(fā)作性睡病相關(guān)的EDS，可改善覺醒，推薦每日服藥1次，清醒狀態(tài)下用藥。因為有干擾睡眠的可能，因此避免在入睡前9h內(nèi)服藥；起始應(yīng)用劑量為75mg，最大劑量為150mg；根據(jù)療效和耐受性，索林非妥增加1倍劑量至少每隔3天；常見的不良事件包括頭痛、食欲下降、失眠、惡心和胸部不適，大多數(shù)為輕度或中度嚴(yán)重程度。6.哌甲酯（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）：為苯丙胺類精神振奮劑，可以改善發(fā)作性睡病患者大部分的過度思睡癥狀，作用機(jī)制類似于安非他明類藥物［68］。哌甲酯主要經(jīng)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物無藥理活性。哌甲酯緩釋片起始每日1次18mg，早晨口服，最大劑量不超過每日54mg。常見的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、頭痛、頭暈、失眠、無力、高血壓、體重減輕等；罕見的不良反應(yīng)為精神疾??；青光眼、焦慮癥、癲癇或抽動-穢語綜合征患者慎用；禁用于高血壓、胸痛、心律失常、二尖瓣脫垂、心室肥厚、心絞痛和急性心肌梗死患者［10］。哌甲酯存在潛在的濫用性［68］。15%~35%的患者對精神振奮劑單藥治療效果不佳，根據(jù)藥物治療劑量和時間增加劑量或聯(lián)合用藥來優(yōu)化療效。替洛利生可聯(lián)合莫達(dá)非尼或其他EDS治療藥物的長期療效和安全性已得到臨床研究驗證。莫達(dá)非尼200~300mg/d可加用5~10mg的哌甲酯普通片或馬吲哚，聯(lián)合用藥必須在臨床嚴(yán)密監(jiān)測下使用，其安全性尚無臨床研究證據(jù)。（二）猝倒的治療目前推薦的抗猝倒藥物主要為替洛利生、羥丁酸鈉和抗抑郁劑（三環(huán)類、文拉法辛）。三環(huán)類抗抑郁劑（tricyclicantidepressants，TCAs）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類（selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs）通常不具有很強(qiáng)的促醒效應(yīng)，而替洛利生及羥丁酸鈉可同時改善猝倒和EDS。選擇性5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑類（selectiveserotoninandnorepinephrinereuptakeinhibitors，SNRIs）和選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（selectivenoradrenalinereuptakeinhibitors，NaRIs）則具有一定的促醒作用。這些藥物也可聯(lián)合使用。猝倒的推薦藥物和意見見表2。抗抑郁劑治療猝倒起效迅速，但停藥后易出現(xiàn)猝倒癥狀反彈［71］。即便是長期服用緩釋型抗抑郁劑，也可能在中斷治療的次日發(fā)生猝倒癥狀反彈，癥狀反彈甚至可持續(xù)數(shù)天。抗抑郁劑治療猝倒時也可能出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，此時增加劑量或更換藥物可能會有所幫助。1.替洛利生（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）：替洛利生也可顯著改善猝倒發(fā)作，臨床研究結(jié)果顯示，替洛利生7周的治療可以使每周猝倒發(fā)作減少75%［62,?63］。替洛利生不會刺激與藥物濫用有關(guān)的伏隔核多巴胺的釋放，在臨床試驗中未發(fā)現(xiàn)戒斷癥狀。2.羥丁酸鈉（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）：羥丁酸鈉可降低猝倒發(fā)生率的短期和長期療效在隨機(jī)對照試驗中得到證實。羥丁酸鈉可降低猝倒發(fā)作的效果與劑量有關(guān)，用藥4.5、6.0、7.5、9.0g/d的效果不同，9.0g/d為最有效劑量。但部分患者無法耐受9.0g/d，臨床實踐中的普遍劑量為6.0g/d。一般羥丁酸鈉治療4周后改善猝倒發(fā)作，需要至少3個月發(fā)揮最大療效［72］。3.SNRIs（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）：SNRIs主要包括文拉法辛、去甲基文拉法辛和度洛西汀。SNRIs能有效抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，對多巴胺再攝取也有一定抑制作用。文拉法辛是臨床上治療猝倒、入睡前幻覺和睡眠癱瘓的治療藥物之一［68，73］，半衰期為5h，每日需2~3次服藥。文拉法辛緩釋片適用于治療日間猝倒發(fā)作，起始劑量為37.5mg，早飯后頓服，緩慢增加至有效劑量（75~225mg/d）。由于文拉法辛具有較強(qiáng)的去甲腎上腺素能作用，因此可導(dǎo)致血壓升高和心率加快。去甲基文拉法辛是文拉法辛經(jīng)肝臟代謝后的產(chǎn)物，其抗猝倒效果可能優(yōu)于文拉法辛及其他的抗抑郁藥物，不良反應(yīng)有惡心、頭暈、食欲下降、易怒、失眠、體重增加、性功能障礙、多汗、腹瀉、便秘等［13，68，74］。度洛西汀的藥理機(jī)制與文拉法辛類似［68］，半衰期更長（約為12h），對肝臟損害小。有研究報道度洛西汀治療發(fā)作性睡病猝倒發(fā)作有效。度洛西汀的有效治療劑量為20~40mg/d，最大劑量為60mg/d。4.TCAs（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）：TCAs用于治療猝倒發(fā)作，對入睡前幻覺和睡眠癱瘓均有效［68］，但也可能會導(dǎo)致RBD的產(chǎn)生。這類藥物包括：氯米帕明、去甲阿米替林和丙咪嗪。由于TCAs具有抑制5-羥色胺再攝取、拮抗膽堿能、拮抗組胺和阻斷α-1腎上腺素能效應(yīng)，因此存在諸多不良反應(yīng)，如便秘、視力模糊、口干、心臟傳導(dǎo)阻滯、鎮(zhèn)靜、直立性低血壓及性功能障礙等。5.SSRIs（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）：帕羅西汀、氟西汀、舍曲林和西酞普蘭對于治療猝倒發(fā)作有一定療效，相比TCAs和SNRIs療效較弱［68］。帕羅西汀常見不良反應(yīng)為惡心、厭食、便秘、頭痛、乏力、性功能障礙等，偶見體位性低血壓等。6.NaRIs（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）：瑞波西汀為選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑［75］，具有很弱的5-羥色胺再攝取抑制作用，主要提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素活性，可減少猝倒發(fā)作的頻率及嚴(yán)重程度。小樣本研究結(jié)果顯示，經(jīng)瑞波西汀（最高劑量10mg/d）治療后，患者ESS評分下降48%，MSLT的睡眠潛伏期改善54%，猝倒發(fā)作顯著減少［75］。瑞波西汀常見不良反應(yīng)為失眠、多汗、頭暈、便秘、直立性低血壓、性功能障礙和排尿困難等。阿托莫西?。á蚣壨扑]，C級證據(jù)）可選擇性抑制去甲腎上腺素的突觸前轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)去甲腎上腺素功能，半衰期較短（4~5h）。有研究報道阿托莫西汀治療發(fā)作性睡病的猝倒和日間過度睡眠均有效［76］。阿托莫西汀有效治療劑量為10~60mg/d，最大劑量為80mg/d，常見不良反應(yīng)為食欲減退、尿潴留、便秘等，需監(jiān)測血壓和心率等。若以上藥物不能有效控制猝倒發(fā)作，可選擇馬吲哚。抗抑郁劑的停藥反應(yīng)：抗抑郁劑治療猝倒的過程中，突然減量或停藥會導(dǎo)致猝倒發(fā)作時間延長、頻率增加、嚴(yán)重程度增高，甚至出現(xiàn)猝倒持續(xù)狀態(tài)。（三）入睡前幻覺和睡眠癱瘓的治療最新研究結(jié)果提示，替洛利生（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）和γ-羥丁酸鈉（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）對入睡前幻覺和睡眠癱瘓有明確改善作用，推薦用于這兩種癥狀的治療［13，64，68］。入睡前幻覺和睡眠癱瘓與REM睡眠期有關(guān)，縮短REM睡眠的抗抑郁劑如三環(huán)類抗抑郁劑（Ⅲ級推薦，D級證據(jù)）、SSRIs（Ⅲ級推薦，D級證據(jù)）及SNRIs（Ⅲ級推薦，D級證據(jù)）均可改善入睡前幻覺和睡眠癱瘓［10，68］，考慮到三環(huán)類藥物不良反應(yīng)，推薦使用SSRIs和SNRIs類藥物，如氟西汀、文拉法辛等。如合并猝倒，可考慮參考猝倒的治療藥物。入睡前幻覺和睡眠癱瘓的治療推薦藥物和意見見表3。四）夜間睡眠紊亂的治療1.夜間睡眠不安的治療：治療推薦藥物和意見見表4。γ-羥丁酸鈉（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）是目前唯一被證實對于治療發(fā)作性睡病夜間睡眠不安有確切療效的藥物［13］。大量隨機(jī)對照研究證實γ-羥丁酸鈉能治療發(fā)作性睡病的所有癥狀，對于猝倒、EDS、夜間睡眠不安等均有確切療效［77,?78］。γ-羥丁酸鈉可能會增加睡眠呼吸障礙或肺換氣不足的風(fēng)險，對可能存在這些基礎(chǔ)疾病的患者，在服用γ-羥丁酸鈉前需進(jìn)行nPSG和血二氧化碳監(jiān)測。必要時可先行氣道正壓輔助呼吸，改善通氣功能后再給予γ-羥丁酸鈉治療［79］。巴氯芬（Ⅲ級推薦，D級證據(jù)）推薦用于成人和兒童出現(xiàn)的夜間睡眠不安［13］。巴氯芬可改善慢波睡眠，減少睡眠片段化，但證據(jù)較少，需要進(jìn)一步研究評估其在改善睡眠中的作用［80］。此外，用于治療失眠障礙的新型苯二氮?類藥物（唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克?。┮约巴屎谒匾部捎脕碇委煱l(fā)作性睡病患者的夜間睡眠不安［10，68］，考慮到苯二氮?類藥物的不良反應(yīng)，不建議長期使用［13］。對于夜間睡眠不安、合并EDS和猝倒的成人和兒童患者，可以首先考慮單用γ-羥丁酸鈉，或者聯(lián)合使用γ-羥丁酸鈉和（或）文拉法辛/氯米帕明，以及替洛利生等一線促醒劑［13］。2.OSA的治療：推薦對所有超重患者鼓勵其減輕體重，保持戒煙酒等健康的生活方式；無創(chuàng)氣道正壓通氣是一線治療方式；應(yīng)用口腔矯治器和對有手術(shù)指征的患者進(jìn)行手術(shù)治療，也有一定的效果［79，81］。3.RBD的治療：不建議應(yīng)用氯硝安定，可嘗試使用褪黑素或褪黑素受體激動劑。如合并猝倒，可考慮參考猝倒的治療藥物，并推薦對患者進(jìn)行定期的抑郁/焦慮評估。4.不寧腿綜合征的治療：推薦普拉克索作為不寧腿綜合征的首選治療，其他可選藥物有羅匹尼羅、羅替高汀、加巴噴丁等［82］。值得注意的是，不寧腿癥狀可能在應(yīng)用抗猝倒的抗抑郁藥物后加重。（五）其他癥狀的治療1.抑郁狀態(tài)和焦慮狀態(tài)：在認(rèn)知行為治療的基礎(chǔ)上，推薦使用鎮(zhèn)靜作用小的抗抑郁劑如SSRIs、SNRIs治療。2.精神病樣癥狀：建議精神科排除相關(guān)精神疾病，選擇適當(dāng)?shù)乃幬锔深A(yù)，注意增加體重的不良反應(yīng)。（六）特定人群的治療1.兒童發(fā)作性睡病的治療：我國發(fā)作性睡病發(fā)病的高峰年齡為8~12歲［9］，考慮對兒童患者學(xué)業(yè)和身心發(fā)育的影響，需要積極治療。在推薦日間規(guī)律小睡、認(rèn)知行為治療的同時，謹(jǐn)慎用藥，在處方前，臨床醫(yī)師應(yīng)充分考慮獲益和潛在的風(fēng)險。具體用藥推薦參考表1,2,3,4，藥物的常規(guī)用法用量可參考表5。2.老年發(fā)作性睡病治療的注意事項：治療前后，詳細(xì)詢問其他藥物使用情況，以便充分評價發(fā)作性睡病治療藥物的價值。注意中樞興奮類藥物可能誘發(fā)和加重某些心血管事件。對有呼吸系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的老年患者，應(yīng)該注意γ-羥丁酸鈉導(dǎo)致的呼吸抑制作用。3.孕產(chǎn)婦發(fā)作性睡病治療的注意事項：懷孕期發(fā)作性睡病的治療，一般不主張用藥，若發(fā)作性睡病癥狀所引起的風(fēng)險高于致畸或流產(chǎn)的風(fēng)險，推薦選用替洛利生、γ-羥丁酸鈉、氟西汀、文拉法辛或氯米帕明。由于分娩過程中存在發(fā)生猝倒持續(xù)狀態(tài)的風(fēng)險，故推薦選擇剖宮產(chǎn)手術(shù)［83］。哺乳期一般不主張用藥，對于必須服用藥物控制癥狀的哺乳期患者，建議停止母乳喂養(yǎng)［83］。文章來源：中華神經(jīng)科雜志,2022,55(5)?:406-420作者：中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組2022年08月26日3312
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 發(fā)作性睡病(narcolepsy)是一種原因不明的慢性睡眠障礙，屬于罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。1880年發(fā)作性睡病首次被法國的Jean-Baptiste-édouardGélineau醫(yī)生定義，因此也被叫做Gelineau綜合征。發(fā)作性睡病患病率具有國家及種族的差異性，據(jù)資料了解以色列猶太種患病率最低約0.00023%；美國和歐洲約0.02%~0.06%；患病率最高為日本約0.16%~0.18%；我國患病率約為0.034%。發(fā)作性睡病的發(fā)病率在不同年齡段有所不同。主要以兒童及青少年為主，5歲以下兒童發(fā)病比例為每年0.13/10萬，5~19歲為每年0.83/10萬。發(fā)作性睡病病因發(fā)作性睡病的確切原因尚不清楚，可能是由幾個不同的因素引起的。下丘腦分泌素(Hcrt)是由下丘腦外側(cè)穹窿旁區(qū)產(chǎn)生，具有興奮性神經(jīng)遞質(zhì)特性，能促進(jìn)人和動物的清醒和活動。發(fā)作性睡病I型的病因是由于90%以上的Hcrt神經(jīng)元凋亡，導(dǎo)致出現(xiàn)猝倒白天嗜睡等典型表現(xiàn)。此外還有多基因易感性、環(huán)境因素和免疫反應(yīng)共同參與發(fā)病機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn)，與發(fā)作性睡病發(fā)展密切相關(guān)的主要遺傳因素是位于6號染色體的人類白細(xì)胞抗原(HLA)，超過90%的患者存在HLA-DQB1基因。2010年中國及一些北歐國家發(fā)作性睡病的發(fā)病率有顯著上升，新發(fā)病例中中國上升歷年的3倍，北歐國家6~9倍。研究發(fā)現(xiàn)，可能與2009年的pH1N1流感及AS03流感疫苗有關(guān)。發(fā)作性睡病癥狀《睡眠障礙國際分類第3版》根據(jù)是否伴有猝倒發(fā)作和(或)腦脊液下丘腦分泌素水平下降，將該病分為為1型發(fā)作性睡病(NT1)和2型發(fā)作性睡病(NT2)。1、NT1也叫做經(jīng)典發(fā)作性睡病、猝倒型發(fā)作性睡病，通常伴有腦脊液Hcrt水平下降。臨床主要特征性表現(xiàn)包括日間過度思睡(EDS)、猝倒發(fā)作，夜間睡眠癥狀如睡眠癱瘓、睡眠幻覺、睡眠中斷、睡眠運(yùn)動障礙等。2、NT2不伴有猝倒發(fā)作以及腦髓液Hcrt水平低，臨床上主要癥狀為EDS，通常夜間睡眠不安癥狀也較NT1輕。此外，發(fā)作性睡病還可合并肥胖、運(yùn)動、認(rèn)知、精神、自主神經(jīng)功能紊亂等癥狀。發(fā)作性睡病檢查對于發(fā)作性睡病來說，睡眠研究是評估該病的重要組成部分。1、多導(dǎo)睡眠圖(PSG)和多次小睡睡眠潛伏期試驗(MSLT)的組合可以為發(fā)作性睡病提供診斷依據(jù)，同時也可以排除其他睡眠障礙。2、Epworth嗜睡量表是一個簡短的問卷調(diào)查，用于確定存在睡眠障礙的可能。3、測量腦脊液下丘腦分泌素水平可以進(jìn)一步確診。某些情況下HLA也能為分型提供幫助。鑒別：發(fā)作性睡病最初發(fā)病時易被誤診為癲癇、腦病和精神疾病等。發(fā)作性睡病治療發(fā)作性睡病的治療目標(biāo)為減少白天過度睡眠，控制猝倒發(fā)作，改善夜間睡眠。藥物治療EDS一線治療①莫達(dá)非尼(modafinil)及其活性成分阿莫達(dá)非尼(armodafinil)可通過抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，增強(qiáng)包括中樞-皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)等多條多巴胺能信號傳遞，促進(jìn)Hcrt能神經(jīng)傳遞，從而改善EDS癥狀。莫達(dá)非尼已獲得FDA和EMA批準(zhǔn)為EDS的一線治療藥物，我國僅獲批用于治療阻塞性睡眠呼吸暫停伴發(fā)的EDS。②γ-羥丁酸鈉被EMA和FDA推薦作為EDS的治療。Xywav(JZP-258)是一種羥丁酸鹽的新型制劑，2020年3月FDA接受此新藥申請，并于同年7月批準(zhǔn)Xy-wav口服液上市，用于治療7歲及以上發(fā)作性睡病患者的猝倒癥或EDS。③替洛利生(pitolisant)在多項臨床研究中顯示著能夠顯著改善EDS，減少猝倒發(fā)作和改善幻覺。2016年獲EMA批準(zhǔn)用于治療NT1和NT2的治療，2019年獲FDA批準(zhǔn)用于EDS的治療。EDS二線治療①哌甲酯(methylphenidate)實可改善65%~85%發(fā)作性睡病患者的EDS癥狀，我國處方率比較高。②安非他明(ampheta-mine)、和右旋安非他明(dexamphetamine)作用機(jī)制類似于哌甲酯，可一定程度地改善發(fā)作性睡病EDS癥狀。③文拉法辛(venlafaxine)對EDS癥狀起到一定的緩解作用。抗猝倒治療目前我國抗猝倒藥物主要為抗抑郁劑藥物，常用藥物有文拉法辛、氟西汀等?？挂钟魟┦悄壳芭R床上控制猝倒發(fā)作、入睡幻覺和睡眠麻痹的有效藥物之一，其中文拉法辛還可抑制去甲腎上腺素的再攝取，有促醒效果。潛在的新型治療目前對于治療發(fā)作性睡病的多種藥物處臨床開發(fā)、試驗階段。如γ-羥丁酸鈉的新型控釋制劑(FT218)，新型抗抑郁藥瑞波西汀(AXS-12)，達(dá)莫非尼和星形膠質(zhì)細(xì)胞連接蛋白抑制劑氟卡胺的復(fù)合物THN102等都在臨床試驗中。此外，靶向細(xì)胞或干細(xì)胞移植以及基因技術(shù)也在積極開展研究中。莫達(dá)非尼(Modafinil)、羥丁酸鈉(Xywav)、替洛利生(pitolisant)、Sunosi(Solriamfetol)、哌甲酯(Methylphenidate)、苯丙胺（Amphetamine）、丙咪嗪(imipramine)、地昔帕明(desipramine)、氯米帕明(clomipramine)、氯丙咪嗪、普羅替林(protriptyline)、文拉法辛(venlafaxine)、氟西汀(fluoxetine)、托莫西汀(Atomoxetine)等。部分診療機(jī)構(gòu)山東省立醫(yī)院湯明璐主任醫(yī)師、神經(jīng)病學(xué)碩士擅長：擅長打鼾、睡眠呼吸暫停、睡眠行為異常、發(fā)作性睡病與嗜睡、睡眠運(yùn)動障礙、失眠、晝夜節(jié)律紊亂相關(guān)的睡眠疾病、兒童及青少年睡眠障礙等疾病的診斷，定制個性化的治療方案。出診科室：睡眠醫(yī)學(xué)中心出診時間：周一全天具體時間以實際掛號為準(zhǔn)中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京名醫(yī)肖莉主任醫(yī)師、教授、碩士生導(dǎo)師擅長：睡眠障礙相關(guān)疾病的診治：……過度睡眠，發(fā)作性睡病；睡眠相關(guān)的運(yùn)動障礙，磨牙，周期性腿動；異態(tài)睡眠；呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病，如呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病。出診科室：睡眠醫(yī)學(xué)中心出診時間：周一全天周二~周五上午具體時間以實際掛號為準(zhǔn)中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院劉艷驕主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士擅長：睡眠障礙（失眠、睡眠衛(wèi)生不良、睡眠時相后移綜合征、睡眠時相前移綜合征、特發(fā)性嗜睡、發(fā)作性睡病、不寧腿綜合征、夜間周期性腿動、夜間腓腸肌痙攣、時間差綜合征、輪班不適綜合征等）過敏疾病、內(nèi)科雜病。出診科室：睡眠醫(yī)學(xué)中心出診時間：周四上午具體時間以實際掛號為準(zhǔn)相關(guān)組織明日醒醒是由上海明日公益事業(yè)發(fā)展中心管理的，中國首個針對發(fā)作性睡病建立的公益項目。明日醒醒致力于提升罕見病發(fā)作性睡病在中國的認(rèn)知，呼吁群眾對患者的更多包容和理解，讓社會更加安全。公眾號：發(fā)作性睡病是服務(wù)于發(fā)作性睡病患者和家屬的公益組織。其前身是主辦了多次公益創(chuàng)意活動“我請你睡覺”的明日醒醒。目前由覺主家接管該公眾號，繼續(xù)致力于發(fā)作性睡病公益。總結(jié)1、發(fā)作性睡病目前無法根治，但隨著新藥的不斷開發(fā)和研究，藥物治療取得了較大的進(jìn)展。2、除了病情外，還需要關(guān)注患者的心里健康、生活飲食、日常運(yùn)動、睡眠質(zhì)量等，盡量讓患者保持樂觀情緒，鼓勵其樹立戰(zhàn)勝疾病的信心等工作是很重要的。2022年07月15日435
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王玉文副主任藥師 杭州市第七人民醫(yī)院 藥劑科 最近“聰明藥”風(fēng)風(fēng)火火走入了大眾的視野。作為一名藥學(xué)工作者，我想說世界上沒有聰明藥，也沒有后悔藥，但是濫用的“聰明藥”很可能成為后悔的藥。所謂的“聰明藥”主要指阿得拉(Adderall)和利他林（Ritalin），這兩個藥在美國被用于治療注意缺陷多動障礙和發(fā)作性睡病。Ritalin說明書上，黑框警告提示中樞神經(jīng)興奮劑包括利他林和利他林的緩釋劑，安非他命及含有安非他命的制劑在物質(zhì)濫用和依懶性方面均有高度風(fēng)險。首先要評估濫用風(fēng)險才考慮是否必要處方，而且一旦用于治療也需要進(jìn)行相關(guān)監(jiān)測。Adderall和Ritalin被美國FDA劃分為二級管制藥品，在藥物使用指南上也明確指出出售或隨意丟棄該藥品可能傷害他人，是違法的。Adderall說明書還警告濫用安非他酮可導(dǎo)致猝死或嚴(yán)重的心血管事件。在我國，Adderall沒有上市，如果在國內(nèi)銷售，應(yīng)以假藥論處。Ritalin在我國有普通片劑和控釋片銷售，屬于一類精神藥品，和麻醉藥品等同管理。麻醉藥品和精神藥品具有明顯的雙重性質(zhì)。精麻藥品在醫(yī)療中具有不可替代的作用，但是麻醉藥品和精神藥品又具有一定程度的精神依賴性，不合理使用或者濫用會產(chǎn)生身體依賴或者精神依賴。如果流入非法渠道還會成為毒品，造成嚴(yán)重的社會危害。因此國家對于精麻藥品管控嚴(yán)格，只限于醫(yī)療和科研應(yīng)用。在采購、使用和管理等過程均有特殊要求，必須符合相關(guān)法律法規(guī)規(guī)章。 《禁毒法》第二條規(guī)定，毒品是指鴉片、海洛因、甲基苯丙胺（冰毒）、嗎啡、大麻、可卡因，以及國家規(guī)定管制的其他能夠使人形成癮癖的麻醉藥品和精神藥品。 1.甲基苯丙胺 2.安非他命 3.鹽酸哌甲酯上圖分別是甲基苯丙胺（冰毒）、安非他命（阿德拉）和哌甲酯（利他林）的化學(xué)結(jié)構(gòu)。冰毒的危害不言而喻，化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的安非他命同樣具有強(qiáng)烈的中樞神經(jīng)興奮作用，有很強(qiáng)的精神依懶性，長期服用會嚴(yán)重?fù)p害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，致使行為失控或?qū)е缕c。哌甲酯的中樞興奮機(jī)制是阻斷腦部去甲腎上腺素和多巴胺的攝取，導(dǎo)致突觸后多巴胺增加從而增加神經(jīng)元的活性及能力，并可直接興奮呼吸中樞。2009年國家食品藥品監(jiān)督管理局修訂了哌甲酯的說明書，在不良反應(yīng)項增加了血壓升高、心率增快、精神病惡化、雙向精神障礙/燥狂癥發(fā)作、新的精神癥狀或狂燥癥狀、兒童和青少年攻擊行為、生長抑制、癲癇發(fā)作、視覺異常等。另一種“聰明藥”Modafinil（莫達(dá)非尼）1998年在美國上市，屬于FDA四級管制藥品，是一種促醒劑，被批準(zhǔn)用于治療成人發(fā)作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暫停和輪班工作睡眠紊亂的過度嗜睡。使用莫達(dá)非尼可能出現(xiàn)嚴(yán)重的皮疹、血管性水腫和過敏反應(yīng)、多器官超敏反應(yīng)、持續(xù)困倦、精神癥狀等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。莫達(dá)非尼禁用于兒童包括注意缺陷多動障礙的任何治療。該藥2017年已在我國上市。在歐美一些高校，部分大學(xué)生利用利他林等中樞興奮藥來應(yīng)對高強(qiáng)度的學(xué)習(xí)壓力，存在濫用的情況。一直以來，興奮劑被列為體育禁藥，運(yùn)動員服用興奮劑會影響賽事的公平并受到嚴(yán)厲的懲罰。難不成以后還要對參加重要文化考試的人員進(jìn)行興奮劑檢測，以確?？荚嚨墓矫葱?？現(xiàn)在有些家長出于孩子中考高考的壓力，給孩子服用“聰明藥”。這些中考的孩子尚未成年，對藥物的敏感性更強(qiáng)，更容易出現(xiàn)不良反應(yīng)，濫用成癮的風(fēng)險更大。高考的孩子大部分心智尚未成熟，感受到興奮劑帶來的興奮不懂控制，將會后患無窮。一些網(wǎng)購的“聰明藥”，可能成分不明，隱患更大。一些家長為了一時的成績而罔顧法律，不顧孩子的健康，給孩子喂食“聰明藥”，這些“聰明藥”很有可能變成悔恨終身的藥。2019年10月21日2974
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劉義主任醫(yī)師 杭州市第七人民醫(yī)院 中醫(yī)綜合服務(wù)中心 17歲男孩被封“睡神”，原是發(fā)作性睡病惹的禍本報記者 吳晶晶 通訊員 徐康一名17歲男孩因患有發(fā)作性睡病，隨時隨地能睡著，每天除了睡覺還是睡覺。事實上，很少有人聽說過發(fā)作性睡病這一病種。杭州市第七人民醫(yī)院臨床心理科劉義主治醫(yī)師介紹，發(fā)作性睡病一種原因不明的睡眠障礙，同時建議發(fā)作性睡病患者須合理安排作息時間?；忌习l(fā)作性睡病，17歲男孩隨時睡覺生活中很多人受失眠所累，想盡辦法能讓自己安然入睡，殊不知卻有一種人何時何地便能睡著，好似每天除了睡覺已經(jīng)找不到其他的事情可以做，磊磊（化名）便是其中一名。17歲的磊磊是名高三的學(xué)生，近兩年來經(jīng)常忽然睡到在課桌上，前一秒還在認(rèn)真的聽課、記筆記，下一秒就倒在課桌上呼呼大睡。據(jù)磊磊描述，因自己睡功了得，被同學(xué)封為“睡神”。為此，磊磊很困擾?！捌鋵崳也⒉幌胨X，但總是控制不住睡意，嗜睡已經(jīng)影響到了我的學(xué)習(xí)和生活?！崩诶诘母改笌е结t(yī)院就診，醫(yī)生檢查后發(fā)現(xiàn)磊磊患的是發(fā)作性睡病，須針對睡意的病癥進(jìn)行藥物治療改善癥狀。據(jù)了解，經(jīng)過一段時間的治療，磊磊的癥狀有所緩解，不會隨時隨地便能睡著。臨床以四聯(lián)癥為主發(fā)作性睡病是一種原因不明的睡眠障礙，涉及覺醒和睡眠時間狀態(tài)轉(zhuǎn)換障礙，通常以不可抗拒的短期睡眠發(fā)作為特點。該病男女患病率無明顯差異，多數(shù)患者始發(fā)于10歲以后，10歲以前發(fā)病者約占5%。劉義醫(yī)師表示，發(fā)作性睡病發(fā)病年齡通常接近于青春期，高峰年齡在15～25歲之間。第二個小高峰是35～45歲之間和近絕經(jīng)期婦女?！鞍l(fā)作性睡病患者以臨床四聯(lián)癥為主，即白天過度嗜睡、猝倒、睡眠癱瘓和入睡前幻覺。”白天過度嗜睡。主要表現(xiàn)為白天有不可抗拒的短暫睡眠發(fā)作，常在起床后3至4小時發(fā)生，發(fā)作時雖力求保持清醒，但不能自制，很快即進(jìn)入睡眠狀態(tài)，睡眠一般持續(xù)數(shù)分鐘，每日可發(fā)作多次；猝倒。一般為突然出現(xiàn)的不自主低頭或突然倒地，但意識始終清楚，持續(xù)時間短。事實上，猝倒是由于一過性部分或全身肌張力完全喪失引起的。發(fā)作性睡病患者中約有60%可出現(xiàn)猝倒現(xiàn)象，通常因情緒上的刺激，如大笑、憤怒、興奮等所誘發(fā)?！安∪藭蝗幌ドw無力而跌倒;；頭部突然失去肌肉張力而向后仰或向前低頭;；突然面部肌肉張力喪失而導(dǎo)致面無表情，講話模糊不清。”劉義醫(yī)師如是說。睡眠癱瘓，也可稱為睡眠麻痹，患者從睡夢中醒來時發(fā)生的一過性的全身不能活動或不能講話，僅呼吸和眼球運(yùn)動不受影響的恐怖體驗。時間可持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘，常與睡前幻覺和醒后幻覺同時發(fā)生；入睡前幻覺。表現(xiàn)為入睡前或覺醒前的生動的夢樣體驗，其中常見為視幻覺，其次是聽幻覺和觸換覺。通常表現(xiàn)為像做夢一樣的經(jīng)歷，如看見體育場上運(yùn)動員、走動的人等。以癥狀學(xué)治療為主，預(yù)防猝倒現(xiàn)象劉義醫(yī)師提出，事實上對于發(fā)作性睡病的致病因素至今尚不明確，只能發(fā)現(xiàn)三個相關(guān)因素，也就是遺傳學(xué)因素，研究發(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病患者人類白細(xì)胞抗原呈陽性；中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體出現(xiàn)問題；下丘腦分泌素水平低于常人。目前，針對發(fā)作性睡病患者的治療以改善睡眠癥狀和預(yù)防猝倒為主，主要可從兩方面入手。一方面是先進(jìn)行一般治療，也就是把控睡眠時間，晚上10點前須入睡，每天中午12點、下午4點安排小睡，平時避免飲酒；另一方面是藥物治療。 “其中藥物治療分為兩類，一類是針對嗜睡類藥物，如哌甲酯、莫達(dá)非尼；一類是針對猝倒治療，如氟西汀、文拉法辛等?！?劉義醫(yī)師如是說。劉義醫(yī)師提醒，發(fā)作性睡病患者無法做到基本的正?；顒雍蜋C(jī)械駕駛，容易因猝倒出現(xiàn)摔倒、骨折等不良反應(yīng)。所以，患者須保持正常作息時間，特別是夜間的睡眠時間須固定（以22點至7點為宜）?！芭R床發(fā)現(xiàn)，發(fā)作性睡病是無法做到徹底根治的，患者須長期按時服藥，切勿擅自停藥，一旦停藥癥狀會有所加重。建議患者定期復(fù)診，復(fù)查時不妨檢測心電圖以及肝腎功能。”2016年11月28日3349
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張力三主任醫(yī)師 邵逸夫醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 什么是發(fā)作性睡??？發(fā)作性睡病是一種腦部疾病，這種疾病使人整天想睡覺，是“白天過度嗜睡”的第二大病因（第一大病因是睡眠呼吸暫停）。發(fā)作性睡病有時使病人突然進(jìn)入睡眠狀態(tài)，甚至在活動中（如吃飯、講話或開車）也會突然進(jìn)入睡眠狀態(tài)。發(fā)作性睡病起病年齡通常為10幾歲或20幾歲的前部，少數(shù)病人更早或更遲。一旦得病，病人的工作、學(xué)習(xí)或日常社交活動均受到嚴(yán)重影響。發(fā)作性睡病的癥狀有哪些？白天思睡白天突然入睡，甚至在不適當(dāng)?shù)膱龊贤蝗蝗胨?。有人稱之為“睡眠突襲”突然倒下、虛弱或感到無力，通常在激動、興奮、憤怒或大笑時發(fā)生（即猝倒發(fā)作）入睡前或剛醒來后數(shù)分鐘內(nèi)，感到不能移動肢體、不能說話入睡前或剛醒來后數(shù)分鐘內(nèi)，看到、感覺到或聽到實際并不存在事物（睡眠幻覺）。這種幻覺非常真實，讓病人非?？謶质欠褚瘁t(yī)生？如果存在上述發(fā)作性睡病的癥狀，就要去看醫(yī)生，而且最好去看專注于睡眠疾病的?？漆t(yī)生。因為這些癥狀需要合理評估和診斷，合理的長期治療方案；更為重要的是，發(fā)作性睡病的癥狀可能導(dǎo)致危險、受傷。需要做檢查嗎？如果懷疑發(fā)作性睡病，需要做一些檢查來確定是否真的存在發(fā)作性睡病。首選的檢查是：夜間多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（PSG）+第二天的多次睡眠潛伏期（MSLT）。這些檢查需要身體接上多個導(dǎo)聯(lián)，記錄多種生理參數(shù)，如腦活動、眼肌活動、呼吸、心率、血氧飽和度等。發(fā)作性睡病患者可發(fā)現(xiàn)睡眠節(jié)律的紊亂，如果滿足一定的標(biāo)準(zhǔn)，就可以診斷發(fā)作性睡病。如果PSG+MSLT檢查找不到明確的診斷依據(jù)，臨床表現(xiàn)又強(qiáng)烈提示為發(fā)作性睡病，還可測定腦脊液中的下丘腦素水平。只是下丘腦素水平測定在國內(nèi)很少開展。發(fā)作性睡病該如何治療？首先需要生活行為習(xí)慣的改變，包括：盡量避免使用會導(dǎo)致嗜睡的藥物，如某些抗過敏藥做重要的事情之前，找個合適的地方打個盹（小睡10-30分鐘）；白天安排出時間專門用于打盹保持規(guī)律的睡眠時間夜間保證充足的睡眠時間如果上述生活行為習(xí)慣改變后，患者白天仍然十分嗜睡，可能需要用藥物，來幫助白天保持清醒。然而需要注意的是，這些藥物可能有幫助，但也往往不能完全消除嗜睡。因此即使用藥物治療的病人，仍需要仔細(xì)安排作息時間，注意避免導(dǎo)致危險的行為，如開車。治療發(fā)作性睡病的藥物，可能導(dǎo)致血壓升高，胃口下降等。有嚴(yán)重猝倒發(fā)作癥狀者（強(qiáng)烈情緒誘發(fā)的無力），也有相應(yīng)的藥物處理。患者自己能做什么，來幫助對付發(fā)作性睡?。靠瘁t(yī)生，尋求幫助。尋求工作單位或?qū)W校的幫助，讓單位領(lǐng)導(dǎo)或老師知道得了發(fā)作性睡病，讓他們幫助安排作息。發(fā)作性睡病會使患者感到傷心、沮喪或?qū)擂?，而且，若別人不知道患者得了發(fā)作性睡病，會認(rèn)為患者懶惰，工作學(xué)習(xí)上故意懈怠，這種情況，讓別人理解患者得了發(fā)作性睡病，會比較好。（資料來自uptodate網(wǎng)站，通過本人翻譯整理）廣告：浙江大學(xué)邵逸夫醫(yī)院睡眠門診：每周二下午，一號樓308診室 邵逸夫醫(yī)院睡眠實驗室提供PSG+MSLT專業(yè)檢查。本文系張力三醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2016年01月17日9912
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劉艷驕主任醫(yī)師 廣安門醫(yī)院 心理科（睡眠醫(yī)學(xué)中心） 來中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院心理科&睡眠醫(yī)學(xué)科以及到我院南區(qū)睡眠中心就診的一些發(fā)作性睡病患者中，有些人在某個人診所服用大量的抗癲癇藥物，其實，服藥這些藥物有害無益?？拱d癇藥物中的巴比妥類藥物已經(jīng)不常使用，如苯巴比妥、甲基巴比妥等，主要通過中樞性抑制性神經(jīng)遞質(zhì)r-氨基丁酸受體，增加抑制性氯離子內(nèi)流而發(fā)揮抗驚厥作用，同時也是鈉通道阻滯劑．應(yīng)用于強(qiáng)直－陣攣發(fā)作、部分性發(fā)作、新生兒癲癇、癲癇持續(xù)狀態(tài)。這種藥物不能用于本病的治療，即便患者夜間肢體亂動嚴(yán)重，也不能使用。安定類藥物更不是本病的適應(yīng)癥。我們也發(fā)現(xiàn)一些醫(yī)生給患者使用雙鏈脂肪酸類藥物，如丙戊酸鈉、丙戊酸鎂、癲癇安等。丙戊酸具有多重抗癲癇作用機(jī)制，對原發(fā)性全身發(fā)作各種類型有效，如強(qiáng)直-陣攣、失神、失張力、肌陣攣；對部分性發(fā)作有效，但該病不是癲癇引起失張力引起的腿軟，而是與情感有關(guān)的腿軟，所以這類藥物也沒有實際意義?？挂钟羲幬镏械奈睦ㄐ?，可以使患者發(fā)作性睡病伴隨的抑郁、焦慮的表現(xiàn)有所改善，但不能治療本病，也只是輔助應(yīng)用性質(zhì)，實際治療價值不大。有的醫(yī)生給患者使用琥珀酰亞胺類藥物，如乙琥胺、甲琥胺等。主要用于失神發(fā)作，對其他類型癲癇效果較差。偶爾應(yīng)用對個別患者有效，但無法解決根本問題，不適合應(yīng)用于本病。一些新型抗癲癇藥物，奧卡西平、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦，也不能治療本病。有的中醫(yī)醫(yī)生應(yīng)用抗癲癇的中成藥，對個別患者的睡眠幻覺、睡眠癱瘓、夜間睡語等有緩解作用，但不能治療本病，即是浪費，也不可靠，有可能導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜。所以，中醫(yī)使用的中成藥抗癲癇藥物不是本病的適應(yīng)癥。我們認(rèn)為：發(fā)作性睡病患者不用服藥抗癲癇藥物。2015年02月19日5771
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馮斌主任醫(yī)師 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 兒科 馮斌摘要：兒童發(fā)作性睡病的病因病機(jī)不外乎虛實之分，實證病因濕阻中焦、痰濁內(nèi)生和肝郁氣滯、風(fēng)痰阻絡(luò)；虛證則為腎陽不足、寒痰凝聚。無論虛實，化痰開竅始終貫穿其治療始終。關(guān)鍵詞：兒童發(fā)作性睡?。粡奶嫡撝?；中醫(yī)；化痰開竅發(fā)作性睡?。╪arcolepsy）是一種以白天不可抗拒的睡眠及睡眠增多為主要表現(xiàn)的睡眠障礙性疾病。其主要特征是白天突然發(fā)生的不可抗拒的睡眠、發(fā)作性猝倒癥、睡癱癥和睡眠幻覺，也稱為發(fā)作性睡病四聯(lián)征。人群患病率約為0.03％-0.16％，無明顯性別差異，該病從兒童早期到老年期均可發(fā)病，是一種終身性睡眠疾患。根據(jù)其臨床表現(xiàn)及癥狀，屬于中醫(yī)學(xué)“多寐”等范疇，究其病因，結(jié)合筆者長期的臨床經(jīng)驗，認(rèn)為兒童發(fā)作性睡病與痰密切相關(guān)。1.濕困中焦、痰濁內(nèi)生脾胃居于中焦，主運(yùn)化水濕，與肺、腎、三焦、膀胱等臟腑相互協(xié)調(diào)，維持水液代謝的平衡。若患兒素體脾氣虛弱，不能運(yùn)化水濕，濕邪困阻脾胃，痰濁壅盛，氣機(jī)升降失常，清陽之氣不能濡養(yǎng)頭目而出現(xiàn)頭昏欲寐、倦怠嗜臥等癥狀?！兜は姆āぶ袧瘛吩唬骸捌⑽甘軡?，沉困無力，倦怠嗜臥?！崩顤|垣《脾胃論》云：“脾胃之虛，怠惰嗜臥?！庇纱丝梢姡⑻摑窭?、痰濁內(nèi)生是兒童發(fā)作性睡病的重要病因病機(jī)。脾為后天之本，氣血化生之源，可將水谷精微上輸頭目，同時輸送達(dá)四肢百骸。若患兒平素喜食肥甘厚味、辛辣刺激等食物，濕濁內(nèi)生，困阻脾胃，脾不能正常運(yùn)化水濕，聚而為痰濁，清竅被蒙而頭目昏沉、四肢乏力、睡眠增多等?！鹅`樞·海論》云：“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛眩冒，目無所見，懈怠安臥”。若濕邪蘊(yùn)而化熱，濕熱交蒸上蒙清竅，內(nèi)擾肝膽，氣機(jī)郁滯而加重神識昏聵、多臥嗜睡癥狀。2.腎陽不足、寒痰凝聚人體水液代謝的正常途徑主要依靠肺的通調(diào)水道、脾的轉(zhuǎn)輸、腎陽的蒸騰氣化等功能來共同完成，而腎臟的蒸騰氣化為其根本。人體水液的循行、代謝，必須依賴于肺、脾、腎的陽氣正?；顒樱舜藚f(xié)調(diào)，氣化才能正常進(jìn)行。腎陽為全身陽氣之根本，人體正常水液代謝需要腎氣的開闔方能進(jìn)行。若兒童先天不足、感受風(fēng)寒之邪或久病之后陽氣受損，腎陽不足，氣化不利，水液運(yùn)行出現(xiàn)障礙，水液停聚于某個局部所致之病則為痰飲病?！鞍俨《嘤商底魉睢?，痰既是一種病理的產(chǎn)物，又可以成為新的致病之源。明代《壽世保元》云：“不能言語，怔忡健忘，恍惚去來，頭目眩暈，胸中煩郁，痰涎壅塞，精神昏倦”，痰除引起一系列癥狀外，還容易出現(xiàn)各種神志異常,如神志不清、昏睡等。張錫純認(rèn)為，痰之標(biāo)在脾胃，痰之本源在于腎。3.肝郁氣滯、風(fēng)痰阻絡(luò)《醫(yī)學(xué)從眾錄》曰：“風(fēng)生必挾木勢而克土，土病聚液而成痰?！憋L(fēng)痰是由于脾功能失調(diào)出現(xiàn)的病理產(chǎn)物。小兒所欲不遂、情志抑郁，或?qū)W習(xí)壓力較大，肝失疏泄之職，氣機(jī)阻滯，水液運(yùn)化失常聚而為痰；肝失疏泄，橫逆犯脾，脾臟運(yùn)化失司，痰濁內(nèi)生 ，氣隨痰滯，風(fēng)痰互結(jié)。肝風(fēng)挾痰上攻，上蒙清竅，癥見嗜睡、神志不清等。風(fēng)痰在發(fā)作性睡病的發(fā)病過程中互結(jié)，各有其不同的表現(xiàn)，風(fēng)盛則肝陽上亢，易出現(xiàn)急躁易怒、失眠多夢等表現(xiàn)；痰盛則蒙蔽清竅而神志不清、多寐等。二者互為影響，痰隨風(fēng)上，無處不到，風(fēng)遇痰起，橫竄經(jīng)絡(luò)，日久可以影響氣血而出現(xiàn)瘀血癥狀。4.化痰開竅法貫兒童發(fā)作性睡病始終《金匾要略》謂：“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”，這是治療廣義痰飲病的總原則。痰因形成的原因不同，在相應(yīng)的臟腑經(jīng)絡(luò)中表現(xiàn)為不同的病理現(xiàn)象，唯有“元 神”與痰邪最為密切相關(guān)。發(fā)作性睡病由于脾、腎、肝臟功能失調(diào)，痰邪上逆，蒙蔽清竅而發(fā)作，其發(fā)病與痰邪不無關(guān)系。因此，其治療關(guān)鍵在于化痰開竅，并貫穿疾病始終。若神疲嗜臥，頭目昏眩，肢軟無力，面色萎黃，大便溏薄，膽怯易驚，舌質(zhì)淡，苔薄白，脈細(xì)弱。中醫(yī)辯證為脾虛濕困，治則為健脾祛濕、化痰開竅，方以參苓白術(shù)散加減。若昏昏欲睡，身重嗜臥，肢倦無力，伴頭昏倦怠，食后易睡，形體偏胖，舌質(zhì)淡，苔白膩，脈濡緩。中醫(yī)辯證為濕阻中焦，治則為燥濕醒脾、化痰開竅，方藿樸夏苓湯加減。若精神萎靡，嗜睡多臥，手足不溫、怕冷等，舌淡紅，苔白或膩，脈細(xì)弱。中醫(yī)辯證為腎陽虛者，治則為溫中散寒、化痰開竅，同時佐以杜仲、淫羊藿等益腎之品。若癥見神昏欲寐，大笑猝倒，夜寐多夢，驚恐易醒，性情急躁，舌質(zhì)紅，苔黃，脈弦數(shù)。中醫(yī)辯證為肝膽濕熱者，治則為清膽瀉熱、化痰開竅，方以黃連溫膽湯加減。5.典型病例某男，8歲，以“白天發(fā)作性不自主睡眠2年余”為主因就診?；純?年多前無明顯誘因出現(xiàn)白天睡眠增多，家屬未于重視，逐漸出現(xiàn)大笑后肢體軟弱無力，晚上睡眠不安，噩夢連連，睡醒后癱瘓，記憶力及學(xué)習(xí)成績下降，且發(fā)病后體重逐漸增加，飲食量增多。查頭顱核磁共振檢查無異常，垂體核磁共振檢查除外垂體腫瘤，外院行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測考慮“多發(fā)性睡病”，予口服中樞性興奮劑等藥，患兒睡眠一時有所減少，晚上睡眠未有改善，自行停用所服藥物，家屬聽說中藥治療發(fā)作性睡病效果良好，特帶患兒來門診就診?？滔掳Y：發(fā)作性不自主入睡，診脈時即能迅速入睡，大笑后猝倒，晚上睡眠不佳，多夢，脾氣急躁易怒，形體肥胖，容易饑餓，納食逐漸增多，大便偏干，小便黃，舌紅，苔黃膩，脈弦滑數(shù)。中醫(yī)辯證為濕困脾胃、郁而化熱、痰熱蒙竅。治以清膽瀉熱、化痰開竅為則，方以黃連溫膽湯加減：黃連10g，陳皮6g，半夏6g，茯苓10g，枳實9g，竹茹10g，石菖蒲9g，郁金9g，甘草6g，鉤藤10g，生姜6g。7付，水煎服。2診，患兒白天睡眠較前減少，晚上仍睡眠不佳，藥已中地，效不更方，上方繼服14付，患兒白天睡眠狀況明顯好轉(zhuǎn)，白天基本不睡眠或者偶有1次睡眠，晚上睡眠較前明顯好轉(zhuǎn)，調(diào)整方藥繼續(xù)治療。本案中患兒平素嗜食肥甘厚膩食物，濕困脾胃，不能運(yùn)化水濕，聚而為痰，痰濁郁而化熱，痰熱交阻上蒙清竅則多寐；髓海失聰則記憶力、學(xué)習(xí)成績下降；痰熱擾心則晚上多夢；痰阻氣機(jī)，肝臟疏泄失常易急躁易怒?！鹅`樞·經(jīng)脈》：“氣盛則身以前皆熱，其有余于胃，則消谷善饑，溺色黃?！保薪篃崾t則食入易消化，常覺饑餓。采用黃連溫膽湯清熱利濕、化痰開竅，痰去熱清則神清，嗜睡大減，且中焦熱勢逐減，納食量逐漸減少。2014年08月26日6653
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黃顏副主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)科 發(fā)作性睡病發(fā)病率據(jù)估計在0.03－0.05%。任何年齡均可發(fā)病，但發(fā)病高峰在青少年，其次是40~50歲。發(fā)作性睡病的病因和發(fā)病機(jī)制還不是非常清楚。上世紀(jì)八十年代，日本科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在許多發(fā)作性睡病的患者中均可檢測到HLA-DR2基因型，其中最相關(guān)的是HLA DQB1*0602。在伴猝倒的發(fā)作性睡病(Nacrolepsy-Cataplexy, NC)患者中，該基因型的出現(xiàn)率是95％； 約95％NC患者CSF中Orexin-A水平極低甚至測不出。Siebold C等推測，發(fā)作性睡病的發(fā)生，可能與下丘腦Orexin神經(jīng)元受到與DQB1*0602限制性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫攻擊有關(guān)。臨床表現(xiàn)：(1)白日過度嗜睡和睡眠發(fā)作 常為首發(fā)癥狀?；颊弑憩F(xiàn)為突然出現(xiàn)無法預(yù)計的過度睡意和不可抗拒的入睡發(fā)作，尤其在安靜或單調(diào)環(huán)境下。當(dāng)疲勞時，更可不分場合和時間，甚至在危險環(huán)境下，也出現(xiàn)睡眠發(fā)作。睡眠發(fā)作常少于1小時。短時間的小睡就可以使精神振作。(2)猝倒發(fā)作 見于65%~70%的本病患者?？膳c睡眠發(fā)作同時起病，也可在出現(xiàn)睡眠發(fā)作癥狀后數(shù)年起病。其特征是在情緒激動、驚嚇、恐懼、憤怒等情況下全身肌肉突發(fā)無力而跌倒，反射消失，但意識清楚，為時數(shù)秒到數(shù)分鐘。猝倒發(fā)作也可見于局部肌群，如頭部下垂、言語含糊和眼瞼下垂等。(3)睡眠麻痹 見于15%~34%的患者。發(fā)生在將入睡或剛睡醒時，表現(xiàn)為意識清醒狀態(tài)下，出現(xiàn)除眼外肌和呼吸肌以外的全身軀體活動不能和言語不能，為時數(shù)秒到數(shù)分鐘，患者可能極為恐懼。隨后完全醒轉(zhuǎn)或再入睡。(4)入睡前幻覺 見于10%~15%的患者。是在清醒至睡眠的移行過程中，出現(xiàn)鮮明的夢境樣幻覺。以上白日睡眠發(fā)作、猝倒、睡眠麻痹和入睡前幻覺，常合稱“發(fā)作性睡病四聯(lián)征 ”。診斷：本病的診斷主要依靠臨床的典型癥狀，通常根據(jù)睡眠發(fā)作和典型猝倒發(fā)作即可診斷。當(dāng)四聯(lián)癥中，白日嗜睡以外的其它3項癥狀不明顯或不典型時，須與其它白日過度嗜睡疾病鑒別?？蛇M(jìn)行白日多次小睡潛伏期試驗和全夜多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測。多次小睡潛伏期試驗：5次小睡中出現(xiàn)2次或2次以上睡眠始發(fā)REM睡眠，同時平均入睡潛伏期小于或等于8分鐘，支持發(fā)作性睡病的診斷。其它相關(guān)檢查頭MRI等有助于排除其它原因?qū)е碌氖人?。鑒別診斷：（1）白日過度嗜睡 發(fā)作性睡病應(yīng)與其它白日過度嗜睡的疾病鑒別，尤其是應(yīng)注意與阻塞性睡眠呼吸暫停相鑒別，個別重癥睡眠呼吸暫停綜合征可與發(fā)作性睡病十分相似。本病的嗜睡多為突然發(fā)作、持續(xù)時間短、多發(fā)于青年，性別差異不大；而阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征有習(xí)慣性響鼾，白日嗜睡呈經(jīng)常性，即使增加睡眠，醒后仍覺頭腦不清醒。如患者為男性，且年齡偏大，或肥胖且病程持續(xù)發(fā)展，則更支持后者的診斷。必要時可進(jìn)行多次小睡潛伏期試驗及夜間多道睡眠儀監(jiān)測以明確診斷。（2） 猝倒發(fā)作 須與癲癇發(fā)作失張力和椎基底動脈短暫缺血發(fā)作鑒別。癲癇無不可抑制的睡眠發(fā)作病史，也無睡眠始發(fā)REM睡眠。椎基底動脈短暫缺血發(fā)作的猝倒癥，絕大多數(shù)尚有眩暈等癥狀，且有自身應(yīng)有的體征和實驗室所見。（3） 睡眠麻痹和入睡前幻覺 也可見于正常人群中，應(yīng)加以注意。發(fā)作性睡病的治療：(1)一般治療 嚴(yán)格遵守作息時間。睡前禁用含咖啡因的飲料等。白日加強(qiáng)體力活動和各種視聽刺激，以改善白日過度嗜睡，從而也改進(jìn)夜間睡眠。同時一些證據(jù)表明，白天合理的小睡可以改善精神狀態(tài)。(2)藥物治療 ①嗜睡的治療：傳統(tǒng)的中樞興奮劑， 哌甲酯(methylphenidate)，以及新型“促覺醒劑”莫達(dá)非尼(modafinil)都可以減輕白天過度嗜睡癥狀，這些藥都已獲得認(rèn)證用于多發(fā)性睡病的治療。其機(jī)理在于激活突觸前多巴胺能神經(jīng)元活動。 ②猝倒的治療：抗抑郁藥通過激活突觸前腎上腺素能神經(jīng)元活動，可以改善猝倒，并抑制REM睡眠。氯米帕明(Clomipramine)，每日25～75mg，已廣泛應(yīng)用于該病的治療。另外，氟西汀(fluoxetine)等選擇性5-HT再攝取抑制劑，以及文拉法辛(Venlafaxine)等去甲腎上腺素和5-HT再攝取的聯(lián)合抑制劑，均有一定療效。2012年11月13日14412
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