腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth Disease, CMT），又稱遺傳性運動感覺神經(jīng)?。╤ereditary motor and sensory neuropathy, HMSN）,是一組最常見的具有高度臨床和遺傳異質性的周圍神經(jīng)單基因遺傳病?；疾÷始s為1/2500，遺傳方式可為常染色體顯性，常染色體隱性和X連鎖遺傳。自從1991年發(fā)現(xiàn)由17號染色體短臂11.2區(qū)（17p11.2）1.5Mb的正向串聯(lián)重復突變導致CMT1A，1992年PMP22基因被克隆以來的十幾年內(nèi)，20個致病基因相繼被克隆，其內(nèi)在的分子發(fā)病機制得以逐步深入研究和闡明。以下就CMT的分子遺傳學、分子發(fā)病機制作一綜述。1 CMT的分子遺傳學進展1991年以來的十幾年內(nèi)，將近30個不同的CMT遺傳位點被定位，20個基因相繼被克?。ㄒ姳?）。2006年2月Jordanova A等發(fā)現(xiàn)酪酰tRNA合成酶(tyrosyl-tRNA synthetase ，YARS)為CMTDIC致病基因[1]。2005年3月Züchener S等在來自北美、比利時和澳大利亞的CMTDIB家系發(fā)現(xiàn)了發(fā)動蛋白2（dynamin 2 ，DNM2）基因突變，并證實為致病突變[2]。2004年克隆了三個致病基因：2004年4月Züchener S等報道了CMT2A位點的第二個致病基因MFN2（Mitochondrial GTPase mitofusion 2）[3]； 2004年5月Oleg Evgrafov等發(fā)現(xiàn)HSP27(small heat shock protein27)為CMT2F和dHMN的致病基因[4]； 2004年11月Tang等在定位于12q24的中國人CMT2L家系發(fā)現(xiàn)HSP22(small heat shock protein22)基因的致病突變G423T，而Joy Irobi等于2004年5月發(fā)現(xiàn)HSP22也是dHMNII的致病基因[5,6,7]。CMT致病基因及詳細突變情況可在比利時安特衛(wèi)普大學設立的遺傳性周圍神經(jīng)病突變數(shù)據(jù)庫（http://molgen-www.ua.ac.be/CMTMutaions）查詢。疾病基因克隆使準確的基因診斷成為可能，從而為患者提供正確的疾病預后和遺傳咨詢信息。CMT為數(shù)眾多的致病基因組成一個微芯片系統(tǒng)，揭示了維持雪旺氏細胞-軸索完整結構的分子組織和維持周圍神經(jīng)正常功能必需的生物分子，為深入研究不同表型CMT內(nèi)在共同的發(fā)病機制提供了分子基礎。表1 腓骨肌萎縮癥的致病基因一覽表分型位點/基因遺傳方式蛋白CMT1A17p11.2/PMP22AD周圍神經(jīng)髓鞘蛋白22HNPP17p11.2/PMP22AD周圍神經(jīng)髓鞘蛋白22CMT1B1q22/MPZAD髓鞘蛋白零蛋白CMT1C16p13.1-p12.3/(LITAF/SIMPLE）AD腫瘤壞死因子α脂多糖誘導因子CMT1D10q21.1-q22.1/EGR2AD早期生長反應蛋白2CMT2A11p36.2/KIF1BβAD驅動動力蛋白1BβCMT2A21p36.2/MFN2AD線粒體融合素2（MFN2）CMT2B3q13-q22/RAB7ADRas相關蛋白 RAB7CMT2C12q23-q24/未克隆AD？CMT2D7p14/GARSAD甘酰tRNA合成酶(GARS)CMT2E8p21/NF-LAD神經(jīng)絲輕鏈蛋白（NF-L）CMT2F7q11-q21/(HSP27/HSPB1)AD小分子熱休克蛋白27(HSP27/HSPB1)CMT2G12q12/未克隆AD?CMT2L12q24/(HSP22/HSPB8)AD小分子熱休克蛋白22(HSP22/HSPB8)CMT4A8q13-q21.1/GDAP1AR神經(jīng)節(jié)苷脂誘導分化相關蛋白1（GDAP1）CMT4B111q23/MTMR2AR肌管蛋白相關蛋白2蛋白（MTMR2）CMT4B211p15/MTMR13AR肌管蛋白相關蛋白13蛋白（MTMR13）CMT4C5q23-q33/KIAA1985AR？CMT4D8q24/NDRG1ARN-myc 下游調(diào)節(jié)因子1蛋白 (NDRG1)CMT4E10q21-q22/EGR2AR早期生長反應蛋白2 (EGR2)CMT4F19q13.1-q13.3/periaxinAR軸突周圍蛋白（periaxin）ARCMT2A1q21.2-q21.3/(lamin A/C, LMNA)AR核纖層蛋白A/C (lamin A/C, LMNA)ARCMT2B19q13.3/未克隆AR?CMTXXq13.1/(CX32，GJB1）XD間隙連接蛋白32（CX32，GJB1）CMTDIA10q24/未克隆AD?CMTDIB19P12/DNM2AD發(fā)動蛋白2（DNM2）CMTDIC1p34/YARSAD酪酰tRNA合成酶(YARS)2 CMT的發(fā)病機理研究進展2.1 異常的雪旺氏細胞/軸索的相互作用髓鞘成分的改變對其包裹的軸索產(chǎn)生顯著影響：CMT1以脫髓鞘病變?yōu)橹鳎膊〉倪M展與周圍神經(jīng)的運動和感覺復合動作電位改變而不是神經(jīng)傳導速度改變呈正相關，說明周圍神經(jīng)軸索喪失是遠端肌萎縮和無力臨床癥狀的根本原因[8]；髓鞘蛋白基因MPZ和GJB1突變還可導致以遠端軸索喪失為主的CMT2表型；慢性炎癥性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病和多發(fā)性硬化病例的周圍和中樞神經(jīng)功能缺損也是長期髓鞘異常導致繼發(fā)性軸索變性的有力證據(jù)。周圍神經(jīng)是雪旺氏細胞、神經(jīng)元軸索和間質細胞（形成神經(jīng)內(nèi)膜、神經(jīng)束膜和神經(jīng)外膜）相互作用的整體，它們之間的信號轉導是周圍神經(jīng)的正常發(fā)育和維持結構完整和損傷修復必不可少的，任何細胞成分的基因缺陷或其他損傷都將導致其他細胞成分的結構和功能缺陷，從而出現(xiàn)周圍神經(jīng)的功能障礙。研究證明周圍神經(jīng)髓鞘化是軸索膜蛋白（如參與動作電位形成的不同離子通道蛋白）正確分布和神經(jīng)絲磷酸化以維持軸索直徑所必需。在周圍神經(jīng)損傷時，損傷遠端的雪旺氏細胞和神經(jīng)內(nèi)膜的成纖維細胞分泌多種神經(jīng)生長因子促進軸索再生。軸索信號如β神經(jīng)調(diào)節(jié)素（βnuregulin）等提供雪旺氏細胞分化和長期存活、穩(wěn)定髓鞘結構必需的生物信號。周圍神經(jīng)的細胞外基質，特別是基底膜的信號對雪旺氏細胞的定位、分化和髓鞘形成也非常重要[9]。17號染色體短臂11.2區(qū)（17p11.2）包含PMP22基因的1.5Mb正向串聯(lián)重復突變導致CMT1A ，占全部CMT病例的70%，而PMP22基因的缺失突變導致壓力易感性周圍神經(jīng)?。℉NPP）。PMP22為主要在雪旺氏細胞表達的跨膜蛋白，除作為髓鞘結構蛋白外，尚參與調(diào)節(jié)雪旺氏細胞的增殖、分化和凋亡。MPZ基因突變導致CMT2B ，MPZ是組成周圍神經(jīng)髓鞘的主要結構蛋白，占髓鞘總蛋白的50%以上，MPZ的同源聚合體在維持髓鞘致密部的結構起重要作用。CX32基因是CMTX的致病基因，CX32的周圍神經(jīng)表達位于郎飛氏結周和Schmidt-Lanterman切跡處，相鄰細胞膜上CX32六聚體之間形成的間隙連接通道在雪旺氏細胞近軸索和遠軸索的胞漿之間信息傳遞和物質交換中起重要作用。EGR2基因突變導致CMT1C，EGR2又稱鋅指蛋白Krox-20，是雪旺氏細胞的轉錄調(diào)控因子，調(diào)節(jié)PMP22、MPZ和CX32等髓鞘蛋白的合成[10]。Preiaxin基因是CMT2F的致病基因，Preiaxin特異表達于形成髓鞘的雪旺氏細胞，由于mRNA的不同剪切形成L-Preiaxin和S-Preiaxin，其中S-Preiaxin彌散分布于胞質，而L-Preiaxin位于靠基底膜側的雪旺氏細胞膜，與肌萎縮相關蛋白2（dystrophin-related protein2）和營養(yǎng)不良聚糖蛋白(dystroglycan)形成復合物，從而連接雪旺氏細胞的細胞骨架和基底膜，其生物學功能可能為穩(wěn)定成熟的周圍神經(jīng)髓鞘[11]。髓鞘結構的形成和維持障礙，雪旺氏細胞/軸索相互作用的分子信號異常可能是上述基因突變的內(nèi)在分子發(fā)病機制。2.2 軸索運輸功能缺陷Zhao C等于2001年在一個日本CMT2A家系發(fā)現(xiàn)KIF1B（kinesin-motor-protein-1- B）基因突變。KIF1B編碼驅動蛋白，屬于運動蛋白家族成員，在軸索運輸中起重要作用[12]。KIF1B有兩個剪切本KIF1Bα和KIF1Bβ，KIF1Bα廣泛表達，主要協(xié)助線粒體運輸，KIF1Bβ在神經(jīng)元特異性表達，在突觸囊泡的運輸中起關鍵作用。kif1B雜合子基因敲除小鼠癥狀類似CMT2A，突觸囊泡內(nèi)kif1B運輸?shù)牡鞍祝ㄈ鐂ynaptotagmin, synaptic-vesicle-protein-2）含量降低。線粒體運輸對遠離神經(jīng)元胞體的軸索能量供應非常關鍵，線粒體融合素2（MFN2）基因突變是大多數(shù)CMT2A的發(fā)病原因，線粒體融合素2蛋白為核基因編碼的線粒體蛋白，其生物學功能主要為維持線粒體間融合和分裂的動態(tài)平衡，而有效的線粒體聯(lián)系網(wǎng)絡對平衡因線粒體基因突變導致的蛋白表達差異、平衡線粒體內(nèi)外膜電位，完成細胞內(nèi)均一的能量供應非常重要。Puls等發(fā)現(xiàn)動力蛋白激活蛋白(dynactin)基因突變導致HMN Dynactin[13]。該基因突變可能是改變了蛋白結構域的正常折疊而妨礙其與微管的結合，而微管是軸索的正向和逆向運輸所必需的，運動神經(jīng)元通過動力蛋白-動力蛋白激活蛋白復合物（dynein- dynactin complexes）完成快速逆向軸漿運輸，將神經(jīng)末端的物質運送到神經(jīng)元胞體，當逆向軸漿運輸受損時，物質的回收和再利用不能有效進行，可能是周圍神經(jīng)遺傳病表現(xiàn)出長度依賴性軸索變性的內(nèi)在原因[14]。2.3 蛋白質轉運障礙PMP22蛋白過度表達和低表達分別引起CMT1A和HNPP，表明其生物合成和降解受到嚴密的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)雪旺氏細胞內(nèi)大部分新合成的PMP22在內(nèi)質網(wǎng)快速降解，過度表達或蛋白降解途徑受抑制時PMP22在胞內(nèi)形成核周聚集體，表明蛋白酶體途徑在調(diào)控PMP22蛋白水平上起重要作用。Street等發(fā)現(xiàn)TNFα脂多糖誘導因子（LITAF）基因為CMT1C的致病基因[15]。小鼠的該同源基因編碼蛋白產(chǎn)物與泛素連接酶相互作用，蛋白的泛素化是介導膜蛋白到溶酶體降解的信號，由于LITAF突變引起的CMT1C表型與最常見的亞型CMT1A類似，表明雪旺氏細胞表達的蛋白（如PMP22）降解異?？赡苁瞧鋬?nèi)在發(fā)病機制。Verhoeven等發(fā)現(xiàn)Rab7基因突變導致軸索型CMT2B，Rab7是小G蛋白Rab家族成員，具有調(diào)節(jié)細胞內(nèi)囊泡轉運到內(nèi)涵體和溶酶體的生物功能，Rab7與其效應蛋白PILP通過募集動力蛋白-動力蛋白激活蛋白復合物協(xié)助溶酶體的運輸[16]。CMT4B1和CMT4B2分別由MTMR2（myotubulin-related protein 2）和MTMR13基因突變引起，這兩型CMT的臨床表型和病理特點非常相似，提示可能存在相同的發(fā)病機制。MTMR2為雙重特異性磷酸酶，通過參與膜磷脂的去磷酸化而調(diào)控細胞內(nèi)的膜轉運。MTMR13為假磷酸酶，不能直接參與膜磷脂的去磷酸化，可能通過調(diào)節(jié)MTMR2的磷酸酶活性或細胞內(nèi)定位發(fā)揮生物學功能[17]。2.4 小分子熱休克蛋白（small heat shock proteins， sHSPs）相關的神經(jīng)退行性變HSP22和HSP27基因突變導致遺傳性周圍神經(jīng)病的發(fā)現(xiàn)為CMT發(fā)病機制研究提供了新思路。人類sHSPs包含十個成員，以蛋白C端約85個氨基酸殘基組成α-晶狀體結構域為特點的蛋白超家族，家族成員可形成同源和異源寡聚體。sHSPs的生物學功能包括參與細胞內(nèi)信號轉導、抗凋亡、穩(wěn)定細胞骨架蛋白和分子伴侶功能[18]。除HSP22和HSP27基因突變引起遺傳性周圍神經(jīng)病外，該家族成員α-crystallin、β-crystallin還分別是遺傳性白內(nèi)障（congenital cataract）、肌間線蛋白相關性肌?。╠esmin related myopathy）的致病基因[19]。Benndorf等研究表明HSP22與HSP27存在相互作用，形成異源寡聚體，提示二者突變可能存在共同的發(fā)病機制[20-21]。Oleg Evgrafov等的研究表明突變的HSP27可引起神經(jīng)絲的異常聚集，而神經(jīng)絲輕鏈（NFL）基因是CMT2E的致病基因。因此，sHSPs可能在維持細胞骨架穩(wěn)定和調(diào)節(jié)軸索運輸中起重要作用。其他關于HSP27的研究表明HSP27為感覺和運動神經(jīng)元損傷后修復過程所必需，hsp27在ALS的SOD1小鼠模型的運動神經(jīng)元表達上調(diào)，HSP27和β-crystallin也是SCA和AD、PD等多種神經(jīng)退行性疾病的包涵體成分。這表明sHSPs介導的分子通路在其他神經(jīng)退行性疾病中也起到重要作用。2.5 其他酪酰tRNA合成酶（YARS）和甘酰tRNA合成酶基因（GARS）分別為CMTDIC和CMT2D的致病基因[1，22]。氨酰tRNA作為蛋白質合成過程的氨基酸運輸工具，其合成酶基因突變引起慢性進行性發(fā)展的周圍神經(jīng)病說明蛋白合成復合體功能障礙與神經(jīng)退行性變存在著密切聯(lián)系。Senderek J 等發(fā)現(xiàn)KIAA1985是CMT4C的致病基因，該基因編碼的蛋白產(chǎn)物及生物功能不清，序列比對表明其他種屬的脊椎動物存在同源產(chǎn)物，該蛋白家族成員有多個SH3和TPR結構域，可能參與蛋白復合物的形成[23]。3 展望腓骨肌萎縮癥是一組主要累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的遺傳異質性單基因疾病，隨著神經(jīng)生物學和分子遺傳學進展，已知位點的致病基因將相繼克隆并可能有新位點及相關致病基因的發(fā)現(xiàn)。致病基因克隆及其突變蛋白的功能分析有助于揭示不同CMT亞型存在的共同分子發(fā)病機制，并拓寬對神經(jīng)科領域其他退行性疾病如SCA、AD、ALS等的認識。PMP22基因重復突變導致的CMT1A作為最常見的亞型，調(diào)節(jié)該基因的表達至正常水平仍將是CMT基因治療的熱點。

張付峰 唐北沙 嚴新翔腓骨肌萎縮癥是人類最常見的周圍神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病，以足內(nèi)側肌和腓骨肌萎縮、弛緩性肌無力、弓形足、運動神經(jīng)傳導速度減慢及輕微感覺障礙為特征。本病目前尚無特效的治療，但通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)下列支持、對癥療法可對疾病的進展有一定的防治作用。1.藥物治療：包括維生素類如Vit B1、B12、C等，神經(jīng)肌肉營養(yǎng)藥如ATP、輔酶A、輔酶Q、胞二磷膽堿、肌生注射液等，其他藥物如地巴唑、加蘭他敏等。2.理療：如超短波、電興奮治療、針灸、按摩等。3.對于垂足，可采用穿高跟鞋、長筒靴或矯形鞋等，對于嚴重的可予以手術松解或肌腱移植。4.新藥開發(fā)：如最新研究發(fā)現(xiàn)黃體酮、甾體類藥物可能對CMT1A型患者有一定的治療作用，故一旦患者確診腓骨肌萎縮癥，行下一步的基因診斷分型對治療至關重要。

【概述】腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth disease， CMT）是一組最常見遺傳性周圍神經(jīng)病，具有高度臨床變異性和遺傳異質性。遺傳方式可有常染色體顯性和隱性遺傳以及X連鎖遺傳。發(fā)病率為1/2500。其主要臨床表現(xiàn)為腓骨肌萎縮、弛緩性肌無力、弓形足和輕度感覺障礙。由于運動神經(jīng)元和感覺神經(jīng)元均受累，也被歸在遺傳性運動和感覺性神經(jīng)病。根據(jù)神經(jīng)傳導速度（NCV）分為兩大組，CMT1型（脫髓鞘，NCV＜38cm/s）和 CMT2型(神經(jīng)元，NCV正?；蚪咏?。CMT1型根據(jù)基因突變類型分為6個亞型，以CMT1A型最常見；目前已知CMT2型分為15種亞型，有些尚未克隆致病基因，其中CMT2A2 為最常見亞型，而其它亞型均少見?！驹\斷步驟】 （一） 病史采集要點1．起病情況 慢性起病，緩慢進行加重。CMT1型最常見，為經(jīng)典的腓骨肌萎縮癥。多在兒童期或青春期發(fā)病，男女患者比例為2-5：1。CMT2型發(fā)病年齡比CMT1型較遲，多在10-25歲起病，也有遲至70歲才發(fā)病。2．主要臨床表現(xiàn) CMT1型主要臨床表現(xiàn)為四肢遠端肌肉無力和萎縮（由于周圍神經(jīng)對稱性進行性變性所致），從足和下肢開始，出現(xiàn)馬蹄內(nèi)翻足和爪形足畸形。行走困難主要由于感覺性共濟失調(diào)或肌無力引起。數(shù)月或數(shù)年后出現(xiàn)手部和前臂肌肉無力和萎縮，伴或不伴感覺缺失。部分患者伴有脊柱側彎、垂足，呈跨閾步態(tài)。甚至有些患者僅有弓形足或神經(jīng)傳導速度減慢，不出現(xiàn)肌肉無力和萎縮（可能與基因突變有關）。CMT2型癥狀及出現(xiàn)部位與CMT1型相似，程度較輕。3．常有家族史（二）體格檢查要點1．一般情況 患者消瘦，脊柱側彎、垂足和弓形足等。2．神經(jīng)系統(tǒng)檢查 小腿和大腿下1/3肌肉萎縮，形似“鶴腿”或倒立的香檳酒瓶狀。手肌萎縮變成爪形手，可波及前臂肌，受累肢體腱反射減低或消失。深淺感覺減退呈手套、襪套樣分布，伴自主神經(jīng)功能障礙和營養(yǎng)障礙，約50%病例可觸及神經(jīng)變粗，腦神經(jīng)通常不受累。（三）門診資料分析1．心酶檢查 CK、LDH沒有明顯改變。2．肌電圖 CMT1型NCV減慢為38cm/s以下（正常為50cm/s），CMT2型NCV正?；蚪咏！?．從病史和體格檢查可見患者以四肢遠端肌肉萎縮為主，臨床上考慮神經(jīng)源性肌萎縮。并且伴有感覺改變，符合周圍神經(jīng)損害。若為肌源性，一般以四肢近端無力和萎縮為主。心酶和肌電圖結果也支持。（四）繼續(xù)檢查項目1．腦脊液 通常為正常，少數(shù)腦脊液蛋白輕度升高。2．肌肉活檢 可見神經(jīng)源性肌萎縮。3．神經(jīng)活檢 CMT1型顯示周圍神經(jīng)脫髓鞘和Schwann細胞增生形成“洋蔥頭”樣結構。CMT2型神經(jīng)活檢主要為軸突變性。神經(jīng)活檢可排除其他遺傳性疾病，以及淋巴細胞浸潤和血管炎性自身免疫性神經(jīng)病。4．基因檢測 可為各亞型確診提供依據(jù)。（1）CMT1型為常染色體顯性遺傳，根據(jù)基因突變類型分為6個亞型，各型基因改變?nèi)缦隆＂?CMT1A型約占CMT1 70-80%，為17號染色體短臂（17p11.2-12）1.5Mb長片斷（其中包含PMP22基因）重復或PMP22基因點突變。。PMP22 基因編碼周圍神經(jīng)髓鞘蛋白22。② CMT1B約占CMT1 5-10%，與MPZ 基因突變有關，MPZ 定位于1q22，編碼周圍神經(jīng)髓磷脂的主要結構蛋白——髓鞘蛋白。目前伴有MPZ 基因突變的患者分屬于以下兩個主要類型：幼年發(fā)病型和成年發(fā)病型。幼年發(fā)病組的病理學改變以髓鞘功能障礙為主，歸類于CMT1B；而晚期發(fā)病組以軸索功能障礙為主，歸類為CMT2I/2J。③ CMT1C 占CMT1 的1%-2%，與位于16p13.1-p12.3的LITAF（SIMPLE）基因突變有關，其編碼脂多糖介導腫瘤壞死因子-α。④ CMT1D 在CMT1 中不到2%，與EGR2 基因突變有關。EGR2 定位于10q21.1-q22.1，編碼參與構成信號通道的早期生長應答蛋白2。⑤ CMT1E 在CMT1 中不到5%，基因定位于17p11.2，與PMP22 基因點突變有關。耳聾和壓迫性麻痹是該型的特征性癥狀。⑥ CMT2E/1F 在CMT1 中不到5%，與NEFL 基因突變有關。該基因定位于8p21，編碼神經(jīng)絲輕鏈蛋白。NEFL 突變的患者導致CMT2E 亞型，因其神經(jīng)傳導速度減慢，所以又被確認為CMT1F。（2）CMT2型為常染色體顯性和隱性遺傳以及X連鎖遺傳，分為15種亞型，有些尚未克隆致病基因，其基因改變?nèi)缦隆＂?CMT2A1 在CMT2 中最早研究， 與KIF1B 基因突變有關。該基因定位于1p36，編碼人類驅動蛋白1B。② CMT2A2 在CMT2 中占20%以上，是目前最常見的CMT2 亞型，與MNF2 基因突變有關。MNF2 基因定位于1p36.2，編碼人的線粒體融合蛋白2。目前已發(fā)現(xiàn)的MFN2 基因突變有50 多種，某些特異位點突變常伴隨特殊臨床特征， 如視神經(jīng)萎縮，錐體束征，震顫，共濟失調(diào)等。③ CMT2B基因定位于3q21，與RAB7A 基因突變有關。RAB7A 基因編碼的人類Ras 相關蛋白7。④ CMT2D 基因定位于7p15，與編碼甘氨酸t(yī)RNA 合成酶的GARS 基因突變相關。⑤ CMT2I/2J 基因定位于1q22，與MPZ基因突變有關。其特點是晚發(fā)性軸突型多神經(jīng)病伴明顯感覺功能障礙、瞳孔異常和聽力喪失。⑥ CMT2F基因定位于7p11.23，與HSP27/HSPB1基因突變有關，編碼人類小分子熱休克蛋白27（small heat shock proteins，sHSPs），維持細胞骨架穩(wěn)定和調(diào)節(jié)軸索運輸中起重要作用。⑦ CMT2L 基因定位于12q24，與HSP22/HSPB8基因突變有關，編碼人類小分子熱休克蛋白22，該蛋白主要參與異常蛋白質的降解。⑧AR-CMT2A 基因定位于1q21.2，與LMNA基因突變有關。LMNA 基因編碼人核纖層蛋白A/C （Lamin A/C），該基因編碼區(qū)進行不同的剪接可產(chǎn)生兩種核纖層蛋白A和C。⑨ CMT2C基因定位于12q23-q24；CMT2G 基因定位于12q12-q13.3；CMT2H基因定位于8q21.3；AR-CMT2B基因定位于19q13.3；CMT2K 基因定位于8p13-q21.1，可能與GDAP1突變有關。以上各型遺傳性質有待確定。⑩ 兩種和性染色體連鎖相關的CMT2型(CMT2XA和CMT2XB)已經(jīng)被報道，但是其致病基因仍未被克隆出?！驹\斷對策】（一）診斷要點根據(jù)兒童或青春期出現(xiàn)緩慢進展的對稱性雙下肢無力，以及“鶴腿”、垂足、弓形足和脊柱側彎，腱反射減弱或消失，常伴有感覺障礙，運動神經(jīng)傳導速度減慢，神經(jīng)活檢脫髓鞘和Schwann細胞增生形成“洋蔥頭”樣結構。伴有家族史，基因檢測可證實。①CMT1型發(fā)病年齡約12歲，運動NCV顯著減慢，基因檢測提示PMP22基因重復或PMP22基因點突變。②CMT2型發(fā)病年齡約25歲，運動NCV正常或接近正常。每個亞型基因檢測顯示突變位于不同染色體的不同位置。（二）鑒別診斷要點注意與一些臨床表現(xiàn)相似的疾病鑒別。1．遠端型肌營養(yǎng)不良 也表現(xiàn)為四肢遠端逐漸向上發(fā)展的肌肉無力和萎縮，本病成人起病，肌電圖顯示肌源性損害，運動NCV正常等可資鑒別。2．遠端型脊肌萎縮癥 臨床表現(xiàn)與CMT相似，肌束震顫明顯，無感覺改變。肌電圖表現(xiàn)為前角細胞損害。3．慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病 本病進展較快，腦脊液蛋白含量增多，激素治療有效。4．家族性淀粉樣多神經(jīng)病 臨床較難區(qū)分，必須借助神經(jīng)活檢或DNA分析。5．遺傳性共濟失調(diào)伴肌萎縮 又稱Roussy-Levy綜合征，兒童期起病，緩慢進展，表現(xiàn)腓骨肌萎縮、弓形足和脊柱側彎，四肢腱反射減弱或消失，運動神經(jīng)傳導速度減慢。但是，有站立不穩(wěn)，步態(tài)蹣跚，雙手震顫等共濟失調(diào)表現(xiàn)。（三） 臨床類型根據(jù)神經(jīng)傳導速度（NCV）分為兩大組，CMT1型（脫髓鞘，NCV＜38cm/s）和 CMT2型(神經(jīng)元，NCV正常或接近正常)。目前CMT1型根據(jù)基因定位分為1A、1B、1C、1D、1E、1F六個亞型，CMT2型分為15個亞型，可能未來會有更多分型?！局委煂Σ摺?（一） 治療原則1．早期診斷，早期治療。2．主要對癥和支持治療。3．由于病程緩慢，患者可存活數(shù)十年，對癥治療可提高患者生活質量。（二） 治療計劃1．基礎治療（1）生活上的注意事項 注意休息，勿過度勞累，勿做過重體力勞動，以免加重患肢的負荷而加劇病情。關節(jié)扭傷時應及時休息和治療，否則會引起韌帶松弛和加重關節(jié)的不穩(wěn)定。注意保暖，寒冷刺激常使癥狀加重。應戒酒。 （2）康復訓練 超短波、電興奮治療配合針灸。肌肉和根間的適當被動鍛煉與按摩，可改善肢體血液循環(huán)，可增強其伸縮能力。對于垂足，穿高跟鞋、長筒襪或矯正鞋可改善行走，保護踝關節(jié)，并能減低踝關節(jié)損傷的風險，預防跌倒和骨折。（3）手術治療 對嚴重的患者也可采用適當?shù)目祻托允中g治療，如手術松解或肌腱移植。關節(jié)畸形、脊柱側彎可采用外科治療。2．特異治療（1）維生素 可促進神經(jīng)纖維再生及功能恢復有幫助。包括維生素B、E、C等。（2）神經(jīng)營養(yǎng)藥物 ATP、輔酶Q、肌苷、胞二磷膽堿、肌生注射液等。（3）其他 加蘭他敏、他巴唑也可試用。【病程觀察及處理】1．觀察肌力改變情況，包括四肢近端和遠端肌力的變化，鼓勵患者堅持鍛煉。2．測量四肢周徑，觀察肌萎縮情況，鼓勵患者進行按摩、康復鍛煉等。3．畸形程度和感覺障礙情況?？稍囉酶纳蒲貉h(huán)藥物?！绢A防】 首先明確基因診斷，確定先證者基因型，然后用胎兒絨毛、羊水或臍帶學分析胎兒基因型，根據(jù)產(chǎn)前診斷可終止妊娠，阻止患兒出生。【預后評估】預后一般良好，病程進展緩慢，大多數(shù)患者發(fā)病仍可存活數(shù)十年，對癥處理可提高患者生活質量?！境鲈弘S訪】1．出院時帶藥。2．定期復診和門診取藥。3．出院時應注意問題，注意保暖，預防感染。4．繼續(xù)康復訓練。 （姚曉黎）