-
邵玉鳳主任醫(yī)師 深圳市第二人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 那么非骨肌萎縮癥呢，它有很多種類型哈芬我們傳統(tǒng)的分法呢，分那個菲菲骨肌萎縮癥，簡稱也是英文的字母CMT。 分為CMT1型二型啊，三型四型和五型。 那么不同的類型呢，它的發(fā)病年齡呢，不一樣的我們常見的類型呢，是一型和二型那么CMT1型呢，通常在十歲以內(nèi)發(fā)病就說發(fā)病年齡比較輕，但CMT2型呢，它的發(fā)病年齡呢，就相對比較大，一般是20歲左右啊，那個發(fā)病。 嗯，因此呢，你這個。 不同類型的那個非骨肌萎縮癥呢，因為發(fā)病年齡的不同，所以呢，你要進(jìn)行這個基因的檢測才能知道到底是哪一種類型。2019年12月19日
845
0
1
-
2019年12月19日1454
0
0
-
2019年12月19日1969
0
0
-
王文光主任醫(yī)師 寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院 兒科 足弓高，怎么跑不快？還常跌倒怎么回事？—遺傳性運(yùn)動感覺神經(jīng)?。℉MSN）不久前，一位媽媽帶著8歲的男孩來小兒神經(jīng)科門診看病，訴說她兒子腳橋(足弓)很高，跑步總是跑不快？走路經(jīng)常跌倒，幾乎每條褲子膝蓋都摔破了。說著拉起孩子的褲腿，見兩個膝蓋皮膚都是疤痕、烏青塊。孩子媽媽疑惑地詢問醫(yī)生，聽人家講平足底跑步不快，參軍體檢也不及格，而我們孩子足弓這么高，也會那樣，這是怎么回事呀？醫(yī)生詳細(xì)的詢問了病史、家屬史，孩子媽媽說孩子的爺爺、爸爸走路的步態(tài)與他很相似，也跑不快，走路也常會跌倒。醫(yī)生接著仔細(xì)的給孩子做了神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查，和實驗室和影像學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)這孩子小腿肌肉萎縮，呈“鶴腿”狀。雙下肢膝關(guān)節(jié)以下出現(xiàn)手套襪子狀痛、溫、觸及深感覺減退，局部皮膚呈青紫色，皮溫低，足弓高聳，輕度爪形趾。行走時表現(xiàn)特殊的跨越步態(tài)，肌無力，肌萎縮，肌束顫，腱反射減退。肌電圖示神經(jīng)源性損害。神經(jīng)運(yùn)動、感覺傳導(dǎo)速度較正常差。初步診斷該孩子得了遺傳性運(yùn)動感覺神經(jīng)?。℉ereditary Motor and Sensory Neuropathy,HMSN），建議轉(zhuǎn)上海兒童國際醫(yī)學(xué)中心小兒神經(jīng)科進(jìn)一步診治，經(jīng)會診，腓腸肌活檢示神經(jīng)源性肌萎縮。確診HMSN。HMSN又稱腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie-Toothdisease，CMT),是常見的具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性的周圍神經(jīng)系統(tǒng)單基因遺傳病，其遺傳方式包括常染色體顯性遺傳、隱性傳及X連鎖顯性或隱性遺傳。患病率約為1/2500。通常于兒童期或青少年期發(fā)病，臨床主要表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性四肢遠(yuǎn)端肌無力和肌萎縮、感覺減退和腱反射消失，伴高弓足和脊柱側(cè)彎等骨骼畸形。多數(shù)患者疾病進(jìn)展緩慢，出現(xiàn)輕至中度功能損害，但不影響預(yù)期壽命。根據(jù)神經(jīng)電生理學(xué)和病理學(xué)特征，迄今為止HMSN，的分子遺傳學(xué)分型大致分為5型:基因大片段重復(fù)突變導(dǎo)致的（HMSNⅠ）型是最常見亞型，約占所有HMSN的50%；其次是HMSN X型，占10%∽15%。X性連鎖顯性遺傳HMSN中，男女均可發(fā)病，男性患者只能將疾病傳子不傳女，男孩再發(fā)風(fēng)險率100%。女性患者可將疾病傳給子女，再發(fā)風(fēng)險率50%。X連鎖隱性遺傳的HMSN研究尚無明確的結(jié)果。HMSN發(fā)病機(jī)制不明，通過分子遺傳學(xué)方面的研究證實，已發(fā)現(xiàn)多種致病基因，這些致病基因在維持周圍神經(jīng)軸索、髓鞘的結(jié)構(gòu)完整性和功能完整性、、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、、等方面發(fā)揮著重要作用。HMSN臨床診斷依據(jù):①兒童期或青春期出現(xiàn)緩慢進(jìn)展的對稱性雙下肢無力;②垂足、弓形足，可有脊柱側(cè)彎;③腱反射減弱或消失，常伴有感覺障礙;④常有家族史;⑤周圍神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度減慢，經(jīng)活檢顯示神經(jīng)源性肌萎縮樣改變。本患兒符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前尚無逆轉(zhuǎn)HMSN病程的治療方法，主要是對癥支持治療，包括康復(fù)治療、外科矯形手術(shù)、藥物治療等，以最大限度恢復(fù)獨立活動能力、提高生活質(zhì)量和盡可能減少殘疾的發(fā)生與發(fā)展為目標(biāo)。HMSN傳統(tǒng)的對癥支持治療康復(fù)治療以改善行動能力和生活質(zhì)量為基本目標(biāo)。包括力量訓(xùn)練和拉伸訓(xùn)練以維持肌力、防止肌萎縮，以及適當(dāng)?shù)妮o具（矯形器）以鼓勵患者活動并提高安全性，同時囑患者控制體重，避免肥胖，增加運(yùn)動負(fù)擔(dān)。提高有氧運(yùn)動能力、改進(jìn)體能、保持運(yùn)動幅度、避免關(guān)節(jié)攣縮為目標(biāo)。其中，耐力訓(xùn)練和力量訓(xùn)練以近端未受累肌肉為主，如膝關(guān)節(jié)伸曲、髖關(guān)節(jié)伸展和外展等，以增加行走過程中對遠(yuǎn)端肌無力的代償，改善運(yùn)動功能。肌無力和關(guān)節(jié)攣縮導(dǎo)致的體能和行走能力下降常導(dǎo)致疲勞癥狀。因此，有氧運(yùn)動訓(xùn)練如騎行可以改善患者心肺功能、肌力和日常生活活動能力，增強(qiáng)自我調(diào)整能力以降低跌倒風(fēng)險。拉伸訓(xùn)練可以預(yù)防關(guān)節(jié)攣縮和維持關(guān)節(jié)活動度。由于足部畸形、足下垂和跟腱攣縮是HMSN患者最顯著的臨床癥狀，個體化矯形器可以提高患者的姿勢控制能力、保持體位穩(wěn)定、降低運(yùn)動耗能量。藥物治療可用維生素類促進(jìn)病變神經(jīng)纖維再生，神經(jīng)肌肉營養(yǎng)藥有一定幫助。藥物治療可用維生素類促進(jìn)病變神經(jīng)纖維再生，神經(jīng)肌肉營養(yǎng)藥有一定幫助。針灸理療按摩可增強(qiáng)肌肉和跟腱其伸縮功能。踝關(guān)節(jié)攣縮嚴(yán)重者可手術(shù)松解或肌腱移植HMSN家庭護(hù)理①腓骨肌萎縮癥多有運(yùn)動障礙，合并有肌肉萎縮，應(yīng)加強(qiáng)肢體被動訓(xùn)練，可給予適當(dāng)?shù)陌茨χ委?，改善血液循環(huán)，指導(dǎo)患者進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練，延緩肌肉萎縮。②本病足背屈無力，常呈高弓足、爪形趾、馬蹄內(nèi)翻畸形，使肢體站立不穩(wěn)，易跌倒，采取各種措施預(yù)防骨折顯得尤為重要?；顒虞^少，有大便干燥，應(yīng)多飲水，多吃纖維素食物，預(yù)防便秘。勿過度勞累，注意保暖③以感覺障礙表現(xiàn)為主者，有痛、溫覺障礙，洗足時不能識別水溫，防止出現(xiàn)傷燙。深感覺減退，感覺性共濟(jì)失調(diào)，不能走黑路，尤其夜晚光線不足，易跌倒，應(yīng)有人扶持。④心理護(hù)理:腓骨肌萎縮癥多為青年人，肢體不能活動，病情常有進(jìn)行加重，患者難以接受，本人及家屬常出現(xiàn)心情低落，伴有焦慮與抑制情緒，對將來沒有信心，應(yīng)加強(qiáng)心理方面護(hù)理，鼓勵患者以積極心態(tài)面對疾病，并配合醫(yī)生治療。寧波市鄞州人民醫(yī)院 小兒神經(jīng)科 主任醫(yī)師 王文光2018-08-01本文系王文光醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2018年08月07日4899
2
3
-
曹立主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 一場偶然的車禍故事是從3年前開始的。。。今年29歲的小李，擁有一個幸福美滿的家庭。3年前，一次出門辦事，不小心發(fā)生了一場車禍，幸運(yùn)的是沒有造成嚴(yán)重的后果，但還是去醫(yī)院急診做了CT和磁共振（MRI）檢查。CT沒有發(fā)現(xiàn)明顯的顱腦外傷和出血，而磁共振的DWI序列卻發(fā)現(xiàn)胼胝體壓部有個明顯的高信號。醫(yī)生說，可能與車禍有關(guān)，讓過一段時間再復(fù)查一個MRI看看。2個月后，小李做了一次復(fù)查，果然正如醫(yī)生預(yù)料的一樣，DWI高信號消失了。小李自己身體也沒有什么明顯的不適，也就沒把這件事情放在心上。磁共振再現(xiàn)高信號時間過的飛快，一晃近3年過去了。1個月前，小李幾次出現(xiàn)了頭暈的癥狀，癥狀不是很嚴(yán)重。謹(jǐn)慎起見，小李又去醫(yī)院做了一次頭顱MRI檢查。拿到報告后，小李開始不淡定了。3年前胼胝體壓部的DWI高信號，在消失后，竟然又出現(xiàn)了。這次，當(dāng)?shù)氐尼t(yī)生無法給他一個肯定的解釋和診斷。小李在妹妹的陪同下決定來上海求醫(yī)。整合門診的初遇到了上海，人海茫茫，小李兄妹一下子也不知道看什么科。既然，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生也沒有見過這種情況，那自然是個疑難雜癥，索性直接跑到瑞金醫(yī)院疑難會診中心，負(fù)責(zé)多學(xué)科整合門診的秧兒老師推薦他看每周四下午3點的《中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤整合門診》。下午有教學(xué)任務(wù)，晚到了幾十分鐘，等小編趕到時候，神經(jīng)外科、放射科、腫瘤科幾位主任都已看過了，讓我收進(jìn)病房再查一查原因。我一聽說是反復(fù)的胼胝體壓部可逆性的DWI高信號，那不就是可逆性胼胝體壓部病變綜合征（Reversiblesplenial lesion syndrome，RESLES）嗎？毫無疑問，用3年前的車禍沒法解釋。瞄了一眼那張MRI ，我就直接把小李收進(jìn)了病房。RESLES，是一個綜合征，那就意味著很多情況可以導(dǎo)致，比如說：癲癇發(fā)作和抗癲癇藥物的使用，感染，代謝紊亂，高原性水腫,此外還有一些抗腫瘤藥物，抗精神病藥物，維生素B12缺乏等等，原因真的很多啊。查房新發(fā)現(xiàn)第二天早上查房，首先頭部的顱神經(jīng)檢查，貌似沒有什么問題。上肢的肌力也是正常的，但雙側(cè)上肢的腱反射消失。一個29歲的年輕男性，沒有明顯的肌無力和肌萎縮，怎么會上肢反射完全消失？我不禁嘀咕了一句。當(dāng)掀開被子，準(zhǔn)備查下肢的時候，小李雙腳引起了我們的注意（見下圖），而且整個下肢的反射也是消失的。你這個腳，生來就是這樣的？站在一旁的妹妹搶著回答，我們家里的腳長得都是這樣。原來是這樣啊，小編馬上讓周海燕博士把兄妹兩人的神經(jīng)肌電圖做了一下，結(jié)果自然是不言而喻。各位看官，看到此處，您知道小李的可逆性DWI高信號的真正原因嗎？最后的確診基因的結(jié)果應(yīng)該是在小編的預(yù)料之中：GJB1基因c.G425A(p.R142Q)。構(gòu)建的p.R142Q-GFP真核表達(dá)載體，在Hela細(xì)胞內(nèi)表達(dá)和定位發(fā)生了改變（見下圖）。至此，困擾小李多時的胼胝體壓部可逆性的異常信號的真正的罪魁禍?zhǔn)捉K于水落石出，為啥一家人的腳長的都是這樣的，都因為一個疾?。弘韫羌∥s癥的CMT1X型。全家人的癥狀很輕，沒有明顯的肌萎縮和肌無力，所以全家人從未意識到自己家里有這么一個疾病。一場偶然的車禍才讓真相大白。關(guān)于CMT1X腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie-Tooth Disease，CMT)是最常見的具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性的周圍神經(jīng)單基因遺傳病，發(fā)病率在17-40/10萬人，Charcot，Marie和Tooth等于1886年首先報道。主要的臨床癥狀：兒童和青少年起病；進(jìn)行性對稱性肢體遠(yuǎn)端肌無力和肌萎縮，“鶴腿”是典型表現(xiàn)之一；長度依賴型的感覺障礙和腱反射減退或消失；馬蹄足，脊柱側(cè)彎和骨骼畸形等。CMT1X（OMIM:302800），致病基因GJB1(OMIM:304040)，發(fā)病率排在CMT的第2位，占所有CMT的10%，僅次于CMT1A（PMP22基因）。這也是為什么CMT患者首先需要篩選PMP22和GJB1這兩個基因的原因，只不過不要忘了PMP22需要優(yōu)先選擇MLPA的方法。X-連鎖的顯性遺傳模式，無男傳男現(xiàn)象，且半合子男性患者較雜合子女性患者發(fā)病年齡早，臨床表現(xiàn)更重。男性多在5-20歲之間發(fā)病，而女性多在20歲之后發(fā)病。病理學(xué)特征：脫髓鞘的改變+軸索丟失（年齡相關(guān)的有髓纖維的丟失以及再生軸索簇數(shù)目的增加）；薄髓鞘常見（慢性脫髓鞘和髓鞘再生或者軸索再生后的髓鞘再生）；洋蔥球樣結(jié)構(gòu)不常見。CMT1X累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)可表現(xiàn)為：急性播散性腦脊髓炎(ADEM)樣發(fā)作、聽力喪失、精神發(fā)育遲滯、掃視性眼球運(yùn)動、暫時性下肢輕癱或單癱、椎體束征陽性、共濟(jì)失調(diào)、咽反射消失、發(fā)音困難、吞咽困難、亞急性呼吸窘迫綜合癥等。CMT1X的頭顱MRI表現(xiàn)：腦白質(zhì)損害，可出現(xiàn)在半卵圓中心部、胼胝體壓部、內(nèi)囊、小腦中腳、頂枕部等，表現(xiàn)為T2加權(quán)信號增強(qiáng)及脫髓鞘改變，DWI高信號。發(fā)作期過后，MRI 可部分或完全恢復(fù)正常，部分患者出現(xiàn)MRI異常而無相應(yīng)臨床表現(xiàn)。GJB1基因：位于X染色體的Xq13.1位點，編碼縫隙連接蛋白Connexin32 (CX32)，4個跨膜域，2個胞外環(huán)，1個胞內(nèi)環(huán)，一個C端和一個N端均位于胞內(nèi)，形成縫隙連接，對施萬細(xì)胞的信號傳導(dǎo)其重要作用。廣泛表達(dá)于肝臟，胰腺外分泌部，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元，周圍神經(jīng)的施萬細(xì)胞以及胃腸道的上皮組織，髓鞘的Ranviernode和Schmidt-Lanterman切跡。GJB1基因突變后，導(dǎo)致不能形成縫隙連接或形成有缺陷的縫隙連接。僅累及周圍神經(jīng)，還是合并累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與突變位點有關(guān)。參考文獻(xiàn)：PMID:28768847、16775378、25449862如果，您想全面了解遺傳性運(yùn)動感覺性周圍神經(jīng)?。篐EREDITARY MOTOR SENSORY NEUROPATHIES (HMSN; CMT) 請在瀏覽器上打開以下鏈接：http://neuromuscular.wustl.edu/time/hmsn.html2018年03月27日3184
0
1
-
劉小璇主任醫(yī)師 北醫(yī)三院 神經(jīng)內(nèi)科 腓骨肌萎縮癥( Charcot-Marie-Tooth disease, CMT) 是一組遺傳異質(zhì)性非常高的侵犯周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遺傳病。它在1886年由法國Charcot,Marie和英國的Tooth同時提出。患病率約為1 /2500-4000, 是最常見的遺傳性周圍神經(jīng)病。遺傳方式主要為常染色體顯性遺傳(AD) ,也可見常染色體隱性遺傳(AR) 及X 連鎖顯性或隱性遺傳(XD 或XR) 。CMT的主要特征為肢體遠(yuǎn)端進(jìn)行性肌無力和萎縮、感覺減退和腱反射減退或消失。按上肢正中神經(jīng)或尺神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度，可分為CMT1型（<38m/s），CMT2型（<38m/s）。CMT1型最常見的基因是PMP22重復(fù)突變，MPZ和GJB1基因突變，CMT2型最常見的突變是MFN2的基因突變。做基因檢測時，如果是CMT1型患者，首先需要用MLPA的方法做PMP22的大片段重復(fù)突變（費用1000元左右），其次用二代測序基因包檢測剩余的100余種相關(guān)基因（費用為3850左右），所有基因檢測均為自費，由有國家檢測資質(zhì)的基因公司承擔(dān)。本病目前僅有部分類型在藥物試驗階段，大部分類型為對癥及康復(fù)治療，足部畸形可通過手術(shù)，或穿特制鞋進(jìn)行矯正。目前傾向于根據(jù)不同的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行個體化治療。本文系劉小璇醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2018年03月06日4578
1
3
-
袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 1. 什么表現(xiàn)？該病分隱性遺傳和顯性遺傳，兩種類型臨床表現(xiàn)差別不大，該病通常在2歲內(nèi)就發(fā)病，發(fā)病以后小腿和手的肌肉無力和萎縮，出現(xiàn)走路抬腳費力。隨著病情發(fā)展，早期就出現(xiàn)跟腱攣縮。有的孩子還出現(xiàn)聲音嘶啞或者脊柱側(cè)彎。這種病在所有遺傳性周圍神經(jīng)病中屬于最嚴(yán)重的類型，常常導(dǎo)致喪失行走能力，但家族內(nèi)不同患者可以存在差異。2. 是什么??？遺傳性腓骨肌萎縮癥4A/2K型是一種非常罕見的遺傳性神經(jīng)病，和神經(jīng)節(jié)苷脂誘導(dǎo)分化相關(guān)蛋白1基因突變(GDAP1)有關(guān)。這是一種線粒體分裂蛋白，基因突變導(dǎo)致線粒體不能分裂。主要的病理改變是周圍神經(jīng)的軸索出現(xiàn)線粒體聚集伴隨神經(jīng)絲的聚集。3. 怎樣確診？神經(jīng)傳導(dǎo)可以發(fā)現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)的副和肌肉動作電位波幅持續(xù)下降，提示神經(jīng)軸索損害；部分患者出現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，提示存在神經(jīng)髓鞘的損害。需用通過基因檢查進(jìn)行明確診斷，如果不能確定診斷，需要進(jìn)行神經(jīng)活檢。4. 怎么治療？跟腱攣縮需要早期手術(shù)治療。由于基因突變使細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子內(nèi)流減少、線粒體網(wǎng)絡(luò)分布異常，影響線粒體活性，需要早期給與抗氧化和保護(hù)線粒體功能的藥物，包括中藥和西藥。中藥主要是健脾和補(bǔ)腎的藥物，西藥主要是抗自由基，還有促進(jìn)線粒體合成和分裂以及改善線粒體功能的藥物，同時注意不能用損害神經(jīng)和線粒體的藥物。5. 找誰看?。靠梢缘缴窠?jīng)內(nèi)科找專家看病，北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的專家包括呂鶴、孟令超、張巍、王朝霞、袁云。通過以下方式預(yù)約：① “北京大學(xué)第一醫(yī)院服務(wù)號” 微信公眾號；②支付寶生活號關(guān)注“北京大學(xué)第一醫(yī)院”；③網(wǎng)絡(luò)預(yù)約請登錄北京市預(yù)約掛號統(tǒng)一平臺www.114yygh.com，實名注冊后預(yù)約；④電話預(yù)約：(010)114。本文系袁云醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2016年08月30日7721
10
1
-
張如旭主任醫(yī)師 湘雅三醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth Disease, CMT），又稱遺傳性運(yùn)動感覺神經(jīng)病（hereditary motor and sensory neuropathy, HMSN）,是一組最常見的具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性的周圍神經(jīng)單基因遺傳病，分別由Charcot、Marie及Tooth于1886年首先報道。其臨床特征為兒童或青少年期發(fā)病，進(jìn)行性對稱性遠(yuǎn)端肌無力和萎縮、輕到中度遠(yuǎn)端感覺減退、腱反射減弱或消失和高弓足。CMT患病率約為 40/10萬，遺傳方式可為常染色體顯性遺傳（AD-CMT），常染色體隱性遺傳（AR-CMT）和X連鎖遺傳（CMTX）。根據(jù)臨床和電生理特征，CMT分為兩型：CMT1型（脫髓鞘型）， NCV減慢（正中神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度<38m>38m/s)，神經(jīng)活檢示軸索變性，而極少有脫髓鞘改變?！救朐涸u估】（一）病史詢問要點1．肌無力和肌萎縮發(fā)生的時間、受累范圍、順序和進(jìn)展速度，對生活工作和體育運(yùn)動的影響。2．感覺障礙的部位和程度。3．有無高弓足、脊柱側(cè)彎等骨骼畸形。4．有無復(fù)視、視力下降、眼球震顫、耳聾、聲音嘶啞、行走不穩(wěn)等其他癥狀。5．家族成員中有無類似患者或高弓足者。（二）體格檢查要點1．肌無力和肌萎縮 足部、小腿肌肉和大腿下1/3肌肉無力和萎縮，形成“鶴腿”或倒置的酒瓶樣畸形。后期手部出現(xiàn)骨間肌和大小魚際肌無力和萎縮，出現(xiàn)爪型手或猿手畸形，萎縮一般不超過肘關(guān)節(jié)以上。2．腱反射改變 受累肢體腱反射減弱或消失，跟腱反射通常消失，半數(shù)患者四肢腱反射均消失。4．感覺障礙 可有手套-襪子型分布區(qū)域內(nèi)痛覺、溫覺和振動覺減退。5．有無自主神經(jīng)功能障礙和營養(yǎng)障礙體征，部分病例可在皮下觸摸到粗大的神經(jīng)干。6．有無高弓足、脊柱側(cè)彎等骨骼畸形。7．其他 部分患者可出現(xiàn)視力下降、眼外肌麻痹、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、肢體震顫等體征。（三）門診資料分析1．血液常規(guī)、生化、免疫學(xué)檢查一般無異常發(fā)現(xiàn)。血清肌酶學(xué)多正常，少數(shù)可輕度增高。2、神經(jīng)電生理檢查 對CMT的診斷尤其重要，不僅對CMT1型和CMT2型分型診斷，對CMT與其他疾病如遠(yuǎn)端型脊肌萎縮癥、肌營養(yǎng)不良的鑒別診斷也有重要意義。CMT1型正中神經(jīng)運(yùn)動NCV減低為38m/s以下，通常小于20m/s，運(yùn)動NCV減低在臨床癥狀出現(xiàn)前就可檢測到，有助于檢出亞臨床患者。CMT2型NCV接近正常。多數(shù)患者感覺神經(jīng)動作電位消失。肌電圖呈神經(jīng)源性損害，運(yùn)動單位電位波幅增高，運(yùn)動末端潛伏期延長，有纖顫或束顫電位。（四）繼續(xù)檢查項目1、腦脊液檢查 多正常，少數(shù)病例可出現(xiàn)蛋白含量輕度增高2、誘發(fā)電位 由于connexin32基因突變導(dǎo)致的CMTX患者常出現(xiàn)腦干聽覺誘發(fā)電位異常，體感誘發(fā)電位中樞和周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，提示中樞和周圍神經(jīng)傳導(dǎo)通路均受累。少數(shù)病例可出現(xiàn)視覺誘發(fā)電位異常。3、神經(jīng)肌肉活檢 肌活檢為神經(jīng)源性肌萎縮特點，可見成束萎縮Ⅱ型肌纖維，Ⅰ型肌纖維間夾有角形纖維，通常無炎癥反應(yīng)。神經(jīng)活檢CMT1型可見節(jié)段性脫髓鞘和雪旺細(xì)胞增生，出現(xiàn)“洋蔥頭”樣改變。CMT2型可見軸索變性和有髓纖維減少，無脫髓鞘和纖維增生。4、基因分析 可進(jìn)一步確定CMT的基因型。70%的CMT1患者及90%的散發(fā)病例為CMT1A型, 對于常染色體顯性遺傳CMT1患者和散發(fā)病例可首先做17p11.2區(qū)的大片段重復(fù)突變的檢測，如為陰性再進(jìn)行PMP22、MPZ、CX32、HSPB8、HSPB1等基因的點突變檢測。【病情分析】（一）診斷根據(jù)兒童期或青少年期隱襲起病，緩慢進(jìn)展的對稱性雙下肢肌無力和肌萎縮，出現(xiàn)“鶴腿”或倒置的酒瓶樣畸形、高弓足、垂足、爪形手和脊柱側(cè)彎等畸形，受累肢體腱反射減退或消失，感覺障礙和皮膚營養(yǎng)障礙，陽性家族史等，可作出臨床診斷。CMT的臨床分型主要建立在神經(jīng)電生理檢測及必要時的神經(jīng)肌肉活檢。（二）臨床類型1. CMT1（脫髓鞘）型 （1）多在20歲之前發(fā)病，隱襲起病，逐漸進(jìn)展；周圍神經(jīng)對稱性進(jìn)行性變性導(dǎo)致肢體遠(yuǎn)端肌無力和肌萎縮，自足和下肢開始，嚴(yán)重者出現(xiàn)馬蹄內(nèi)翻足畸形，數(shù)月至數(shù)年波及手肌和前臂肌，但不超過前臂中下1/3，伴或不伴感覺缺失；常伴脊柱側(cè)彎、垂足，呈跨閾步態(tài)；部分病人雖有基因突變，但不出現(xiàn)肌無力和肌萎縮，僅有弓形足或神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，甚至無臨床癥狀；（2）檢查可見小腿和大腿下1/3肌萎縮，形似“鶴腿”或倒立的香檳酒瓶狀，手肌萎縮變成爪形手，可波及前臂肌，膝腱反射減低或消失，跟腱反射通常消失，半數(shù)患者四肢腱反射均消失；深淺感覺減退呈手套、襪子樣分布，伴自主神經(jīng)功能障礙和營養(yǎng)障礙，部分病例可在皮下觸摸到粗大的神經(jīng)干，如腓總神經(jīng)，腦神經(jīng)通常不受累；（3）運(yùn)動和感覺NCV減慢，正中神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度為38m/s以下（正常50m/s）；腦脊液蛋白正?；蜉p度增高；肌活檢可見神經(jīng)源性肌萎縮，神經(jīng)活檢顯示周圍神經(jīng)脫髓鞘和雪旺細(xì)胞增生形成“洋蔥球”樣結(jié)構(gòu)。2. CMT2（軸索）型 （1）發(fā)病晚，成年開始出現(xiàn)肌萎縮，癥狀及出現(xiàn)部位與CMT1型相似，程度較輕；部分家族性CMT2可合并有聲帶麻痹、耳聾和智能障礙；（2）運(yùn)動和感覺NCV正常或接近正常，正中神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度大于38m/s，腦脊液蛋白正?；蜉p度增高，神經(jīng)活檢主要為軸索變性。（三）病因分析CMT是一種單基因遺傳病，隨著分子遺傳學(xué)的進(jìn)展，目前至少已定位36型，其中24型的致病基因已被克隆。CMT1型是最常見的類型，約占整個CMT 的70%，CMT1A、CMT1B和CMTX1型的致病基因分別為PMP22（周圍髓鞘蛋白22）、MPZ（髓鞘蛋白零）和CX32（間隙連接蛋白32）基因，約50%的CMT患者由這三個基因之一突變所致。絕大多數(shù)CMT1A是由17p11.2 區(qū)包含PMP22 基因在內(nèi)的1.5 Mb大片段DNA重復(fù)突變所致，少部分由PMP22基因點突變所致；PMP22基因的重復(fù)突變致病機(jī)制與該基因的劑量效應(yīng)有關(guān)，點突變可能是通過一種功能獲得(gain-of-function) 機(jī)制或顯性-負(fù)性(dominant-negative) 效應(yīng)致病的。MPZ基因編碼跨膜粘附蛋白MPZ，占整個周圍神經(jīng)髓鞘蛋白的50 %～60 %，MPZ基因突變可能通過功能喪失(loss of function) 的機(jī)制減少了正常蛋白的總體數(shù)量，從而產(chǎn)生CMT1B表型。X連鎖遺傳的CMT大部分是由CX32基因突變所致，其功能是在雪旺細(xì)胞胞質(zhì)的皺褶間形成細(xì)胞內(nèi)間隙連接（一種功能性的通道），從而允許離子和小營養(yǎng)素的快速轉(zhuǎn)運(yùn)，CX32基因突變后不形成功能性的通道，或?qū)е峦ǖ揽鬃冃?、通道開放概率降低，影響了第二信使如cAMP等的傳播，從而導(dǎo)致維持髓鞘所需要的基因表達(dá)的改變。其他不常見的基因型有EGR2（早期生長反應(yīng)蛋白2）基因引起CMT1D、NEFL（神經(jīng)微絲輕鏈）基因引起CMT2E、HSP27（小分子熱休克蛋白27）基因引起CMT2F、HSP22（小分子熱休克蛋白22）基因引起CMT2L、GDAP1（神經(jīng)節(jié)苷脂誘導(dǎo)分化相關(guān)蛋白1）基因引起CMT4A等，其中CMT2L型為中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科唐北沙教授所定位克隆。隨著分子遺傳學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，目前可對PMP22大片段重復(fù)突變和點突變、MPZ、CX32基因突變進(jìn)行分析，50%的CMT患者能作出基因診斷。（四）鑒別診斷1．遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良：四肢遠(yuǎn)端逐漸向上發(fā)展的肌無力、肌萎縮，該病成年起病、肌源性損害肌電圖、運(yùn)動NCV正常等可資鑒別。2．遠(yuǎn)端型脊肌萎縮癥：肌萎縮分布和病程與CMT2頗為相似，但此病無感覺障礙，EMG可發(fā)現(xiàn)前角損害。3．遺傳性共濟(jì)失調(diào)伴肌萎縮（hereditary ataxia with muscular atrophy）：又稱Roussy-Levy綜合征，兒童期起病，緩慢進(jìn)展，表現(xiàn)腓骨肌萎縮、弓形足、脊柱側(cè)彎，四肢腱反射減退或消失，運(yùn)動NCV減慢，但有站立不穩(wěn)、步態(tài)蹣跚、手震顫等共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)。4．慢性炎癥性脫隨鞘性多發(fā)性周圍神經(jīng)?。哼M(jìn)展相對較快，腦脊液蛋白含量增高，潑尼松治療有效。5．遺傳性壓迫易感性神經(jīng)?。狠p微外傷后反復(fù)出現(xiàn)的肢體麻木、無力，有彌漫性的神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，周圍神經(jīng)病理學(xué)特征為階段性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病伴臘腸樣結(jié)構(gòu)形成，部分病例易誤診為CMT，基因檢測發(fā)現(xiàn)PMP22基因缺失可確診?！局委熡媱潯可袩o有效治療以恢復(fù)或延緩疾病過程?？稍囉镁S生素B族、維生素C、能量合劑、中藥、理療等。應(yīng)用支架糾正足下垂或進(jìn)行矯形手術(shù)穩(wěn)定足部可能有幫助。在年輕病人中,讓病人對疾病的進(jìn)展有所認(rèn)識,展開職業(yè)教育性輔導(dǎo)可能有用。不斷深入的分子生物學(xué)研究和基因治療可能帶來治愈本病的希望?！绢A(yù)后評估】病程進(jìn)展緩慢，預(yù)后尚好。大多數(shù)患者能保持生活基本自理而不依靠輪椅，生命可達(dá)正常年限。職業(yè)教育性輔導(dǎo)、矯形治療和對癥處理可改善患者的生活質(zhì)量?！境鲈横t(yī)囑】注意肢體的功能位放置，避免過度疲勞和外傷，長期支持對證治療。建議先證者進(jìn)行基因診斷，開展遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷，避免患病胎兒的娩出。2012年08月18日10974
4
3
-
張如旭主任醫(yī)師 湘雅三醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth Disease, CMT），又稱遺傳性運(yùn)動感覺神經(jīng)?。╤ereditary motor and sensory neuropathy, HMSN）,是一組最常見的具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性的周圍神經(jīng)單基因遺傳病?；疾÷始s為1/2500，遺傳方式可為常染色體顯性，常染色體隱性和X連鎖遺傳。自從1991年發(fā)現(xiàn)由17號染色體短臂11.2區(qū)（17p11.2）1.5Mb的正向串聯(lián)重復(fù)突變導(dǎo)致CMT1A，1992年P(guān)MP22基因被克隆以來的十幾年內(nèi)，20個致病基因相繼被克隆，其內(nèi)在的分子發(fā)病機(jī)制得以逐步深入研究和闡明。以下就CMT的分子遺傳學(xué)、分子發(fā)病機(jī)制作一綜述。1 CMT的分子遺傳學(xué)進(jìn)展1991年以來的十幾年內(nèi)，將近30個不同的CMT遺傳位點被定位，20個基因相繼被克?。ㄒ姳?）。2006年2月Jordanova A等發(fā)現(xiàn)酪酰tRNA合成酶(tyrosyl-tRNA synthetase ，YARS)為CMTDIC致病基因[1]。2005年3月Züchener S等在來自北美、比利時和澳大利亞的CMTDIB家系發(fā)現(xiàn)了發(fā)動蛋白2（dynamin 2 ，DNM2）基因突變，并證實為致病突變[2]。2004年克隆了三個致病基因：2004年4月Züchener S等報道了CMT2A位點的第二個致病基因MFN2（Mitochondrial GTPase mitofusion 2）[3]； 2004年5月Oleg Evgrafov等發(fā)現(xiàn)HSP27(small heat shock protein27)為CMT2F和dHMN的致病基因[4]； 2004年11月Tang等在定位于12q24的中國人CMT2L家系發(fā)現(xiàn)HSP22(small heat shock protein22)基因的致病突變G423T，而Joy Irobi等于2004年5月發(fā)現(xiàn)HSP22也是dHMNII的致病基因[5,6,7]。CMT致病基因及詳細(xì)突變情況可在比利時安特衛(wèi)普大學(xué)設(shè)立的遺傳性周圍神經(jīng)病突變數(shù)據(jù)庫（http://molgen-www.ua.ac.be/CMTMutaions）查詢。疾病基因克隆使準(zhǔn)確的基因診斷成為可能，從而為患者提供正確的疾病預(yù)后和遺傳咨詢信息。CMT為數(shù)眾多的致病基因組成一個微芯片系統(tǒng)，揭示了維持雪旺氏細(xì)胞-軸索完整結(jié)構(gòu)的分子組織和維持周圍神經(jīng)正常功能必需的生物分子，為深入研究不同表型CMT內(nèi)在共同的發(fā)病機(jī)制提供了分子基礎(chǔ)。表1 腓骨肌萎縮癥的致病基因一覽表分型位點/基因遺傳方式蛋白CMT1A17p11.2/PMP22AD周圍神經(jīng)髓鞘蛋白22HNPP17p11.2/PMP22AD周圍神經(jīng)髓鞘蛋白22CMT1B1q22/MPZAD髓鞘蛋白零蛋白CMT1C16p13.1-p12.3/(LITAF/SIMPLE）AD腫瘤壞死因子α脂多糖誘導(dǎo)因子CMT1D10q21.1-q22.1/EGR2AD早期生長反應(yīng)蛋白2CMT2A11p36.2/KIF1BβAD驅(qū)動動力蛋白1BβCMT2A21p36.2/MFN2AD線粒體融合素2（MFN2）CMT2B3q13-q22/RAB7ADRas相關(guān)蛋白 RAB7CMT2C12q23-q24/未克隆AD？CMT2D7p14/GARSAD甘酰tRNA合成酶(GARS)CMT2E8p21/NF-LAD神經(jīng)絲輕鏈蛋白（NF-L）CMT2F7q11-q21/(HSP27/HSPB1)AD小分子熱休克蛋白27(HSP27/HSPB1)CMT2G12q12/未克隆AD?CMT2L12q24/(HSP22/HSPB8)AD小分子熱休克蛋白22(HSP22/HSPB8)CMT4A8q13-q21.1/GDAP1AR神經(jīng)節(jié)苷脂誘導(dǎo)分化相關(guān)蛋白1（GDAP1）CMT4B111q23/MTMR2AR肌管蛋白相關(guān)蛋白2蛋白（MTMR2）CMT4B211p15/MTMR13AR肌管蛋白相關(guān)蛋白13蛋白（MTMR13）CMT4C5q23-q33/KIAA1985AR？CMT4D8q24/NDRG1ARN-myc 下游調(diào)節(jié)因子1蛋白 (NDRG1)CMT4E10q21-q22/EGR2AR早期生長反應(yīng)蛋白2 (EGR2)CMT4F19q13.1-q13.3/periaxinAR軸突周圍蛋白（periaxin）ARCMT2A1q21.2-q21.3/(lamin A/C, LMNA)AR核纖層蛋白A/C (lamin A/C, LMNA)ARCMT2B19q13.3/未克隆AR?CMTXXq13.1/(CX32，GJB1）XD間隙連接蛋白32（CX32，GJB1）CMTDIA10q24/未克隆AD?CMTDIB19P12/DNM2AD發(fā)動蛋白2（DNM2）CMTDIC1p34/YARSAD酪酰tRNA合成酶(YARS)2 CMT的發(fā)病機(jī)理研究進(jìn)展2.1 異常的雪旺氏細(xì)胞/軸索的相互作用髓鞘成分的改變對其包裹的軸索產(chǎn)生顯著影響：CMT1以脫髓鞘病變?yōu)橹?，但疾病的進(jìn)展與周圍神經(jīng)的運(yùn)動和感覺復(fù)合動作電位改變而不是神經(jīng)傳導(dǎo)速度改變呈正相關(guān)，說明周圍神經(jīng)軸索喪失是遠(yuǎn)端肌萎縮和無力臨床癥狀的根本原因[8]；髓鞘蛋白基因MPZ和GJB1突變還可導(dǎo)致以遠(yuǎn)端軸索喪失為主的CMT2表型；慢性炎癥性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病和多發(fā)性硬化病例的周圍和中樞神經(jīng)功能缺損也是長期髓鞘異常導(dǎo)致繼發(fā)性軸索變性的有力證據(jù)。周圍神經(jīng)是雪旺氏細(xì)胞、神經(jīng)元軸索和間質(zhì)細(xì)胞（形成神經(jīng)內(nèi)膜、神經(jīng)束膜和神經(jīng)外膜）相互作用的整體，它們之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是周圍神經(jīng)的正常發(fā)育和維持結(jié)構(gòu)完整和損傷修復(fù)必不可少的，任何細(xì)胞成分的基因缺陷或其他損傷都將導(dǎo)致其他細(xì)胞成分的結(jié)構(gòu)和功能缺陷，從而出現(xiàn)周圍神經(jīng)的功能障礙。研究證明周圍神經(jīng)髓鞘化是軸索膜蛋白（如參與動作電位形成的不同離子通道蛋白）正確分布和神經(jīng)絲磷酸化以維持軸索直徑所必需。在周圍神經(jīng)損傷時，損傷遠(yuǎn)端的雪旺氏細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)膜的成纖維細(xì)胞分泌多種神經(jīng)生長因子促進(jìn)軸索再生。軸索信號如β神經(jīng)調(diào)節(jié)素（βnuregulin）等提供雪旺氏細(xì)胞分化和長期存活、穩(wěn)定髓鞘結(jié)構(gòu)必需的生物信號。周圍神經(jīng)的細(xì)胞外基質(zhì)，特別是基底膜的信號對雪旺氏細(xì)胞的定位、分化和髓鞘形成也非常重要[9]。17號染色體短臂11.2區(qū)（17p11.2）包含PMP22基因的1.5Mb正向串聯(lián)重復(fù)突變導(dǎo)致CMT1A ，占全部CMT病例的70%，而PMP22基因的缺失突變導(dǎo)致壓力易感性周圍神經(jīng)?。℉NPP）。PMP22為主要在雪旺氏細(xì)胞表達(dá)的跨膜蛋白，除作為髓鞘結(jié)構(gòu)蛋白外，尚參與調(diào)節(jié)雪旺氏細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。MPZ基因突變導(dǎo)致CMT2B ，MPZ是組成周圍神經(jīng)髓鞘的主要結(jié)構(gòu)蛋白，占髓鞘總蛋白的50%以上，MPZ的同源聚合體在維持髓鞘致密部的結(jié)構(gòu)起重要作用。CX32基因是CMTX的致病基因，CX32的周圍神經(jīng)表達(dá)位于郎飛氏結(jié)周和Schmidt-Lanterman切跡處，相鄰細(xì)胞膜上CX32六聚體之間形成的間隙連接通道在雪旺氏細(xì)胞近軸索和遠(yuǎn)軸索的胞漿之間信息傳遞和物質(zhì)交換中起重要作用。EGR2基因突變導(dǎo)致CMT1C，EGR2又稱鋅指蛋白Krox-20，是雪旺氏細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，調(diào)節(jié)PMP22、MPZ和CX32等髓鞘蛋白的合成[10]。Preiaxin基因是CMT2F的致病基因，Preiaxin特異表達(dá)于形成髓鞘的雪旺氏細(xì)胞，由于mRNA的不同剪切形成L-Preiaxin和S-Preiaxin，其中S-Preiaxin彌散分布于胞質(zhì)，而L-Preiaxin位于靠基底膜側(cè)的雪旺氏細(xì)胞膜，與肌萎縮相關(guān)蛋白2（dystrophin-related protein2）和營養(yǎng)不良聚糖蛋白(dystroglycan)形成復(fù)合物，從而連接雪旺氏細(xì)胞的細(xì)胞骨架和基底膜，其生物學(xué)功能可能為穩(wěn)定成熟的周圍神經(jīng)髓鞘[11]。髓鞘結(jié)構(gòu)的形成和維持障礙，雪旺氏細(xì)胞/軸索相互作用的分子信號異?？赡苁巧鲜龌蛲蛔兊膬?nèi)在分子發(fā)病機(jī)制。2.2 軸索運(yùn)輸功能缺陷Zhao C等于2001年在一個日本CMT2A家系發(fā)現(xiàn)KIF1B（kinesin-motor-protein-1- B）基因突變。KIF1B編碼驅(qū)動蛋白，屬于運(yùn)動蛋白家族成員，在軸索運(yùn)輸中起重要作用[12]。KIF1B有兩個剪切本KIF1Bα和KIF1Bβ，KIF1Bα廣泛表達(dá)，主要協(xié)助線粒體運(yùn)輸，KIF1Bβ在神經(jīng)元特異性表達(dá)，在突觸囊泡的運(yùn)輸中起關(guān)鍵作用。kif1B雜合子基因敲除小鼠癥狀類似CMT2A，突觸囊泡內(nèi)kif1B運(yùn)輸?shù)牡鞍祝ㄈ鐂ynaptotagmin, synaptic-vesicle-protein-2）含量降低。線粒體運(yùn)輸對遠(yuǎn)離神經(jīng)元胞體的軸索能量供應(yīng)非常關(guān)鍵，線粒體融合素2（MFN2）基因突變是大多數(shù)CMT2A的發(fā)病原因，線粒體融合素2蛋白為核基因編碼的線粒體蛋白，其生物學(xué)功能主要為維持線粒體間融合和分裂的動態(tài)平衡，而有效的線粒體聯(lián)系網(wǎng)絡(luò)對平衡因線粒體基因突變導(dǎo)致的蛋白表達(dá)差異、平衡線粒體內(nèi)外膜電位，完成細(xì)胞內(nèi)均一的能量供應(yīng)非常重要。Puls等發(fā)現(xiàn)動力蛋白激活蛋白(dynactin)基因突變導(dǎo)致HMN Dynactin[13]。該基因突變可能是改變了蛋白結(jié)構(gòu)域的正常折疊而妨礙其與微管的結(jié)合，而微管是軸索的正向和逆向運(yùn)輸所必需的，運(yùn)動神經(jīng)元通過動力蛋白-動力蛋白激活蛋白復(fù)合物（dynein- dynactin complexes）完成快速逆向軸漿運(yùn)輸，將神經(jīng)末端的物質(zhì)運(yùn)送到神經(jīng)元胞體，當(dāng)逆向軸漿運(yùn)輸受損時，物質(zhì)的回收和再利用不能有效進(jìn)行，可能是周圍神經(jīng)遺傳病表現(xiàn)出長度依賴性軸索變性的內(nèi)在原因[14]。2.3 蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙PMP22蛋白過度表達(dá)和低表達(dá)分別引起CMT1A和HNPP，表明其生物合成和降解受到嚴(yán)密的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)雪旺氏細(xì)胞內(nèi)大部分新合成的PMP22在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)快速降解，過度表達(dá)或蛋白降解途徑受抑制時PMP22在胞內(nèi)形成核周聚集體，表明蛋白酶體途徑在調(diào)控PMP22蛋白水平上起重要作用。Street等發(fā)現(xiàn)TNFα脂多糖誘導(dǎo)因子（LITAF）基因為CMT1C的致病基因[15]。小鼠的該同源基因編碼蛋白產(chǎn)物與泛素連接酶相互作用，蛋白的泛素化是介導(dǎo)膜蛋白到溶酶體降解的信號，由于LITAF突變引起的CMT1C表型與最常見的亞型CMT1A類似，表明雪旺氏細(xì)胞表達(dá)的蛋白（如PMP22）降解異?？赡苁瞧鋬?nèi)在發(fā)病機(jī)制。Verhoeven等發(fā)現(xiàn)Rab7基因突變導(dǎo)致軸索型CMT2B，Rab7是小G蛋白Rab家族成員，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)涵體和溶酶體的生物功能，Rab7與其效應(yīng)蛋白PILP通過募集動力蛋白-動力蛋白激活蛋白復(fù)合物協(xié)助溶酶體的運(yùn)輸[16]。CMT4B1和CMT4B2分別由MTMR2（myotubulin-related protein 2）和MTMR13基因突變引起，這兩型CMT的臨床表型和病理特點非常相似，提示可能存在相同的發(fā)病機(jī)制。MTMR2為雙重特異性磷酸酶，通過參與膜磷脂的去磷酸化而調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的膜轉(zhuǎn)運(yùn)。MTMR13為假磷酸酶，不能直接參與膜磷脂的去磷酸化，可能通過調(diào)節(jié)MTMR2的磷酸酶活性或細(xì)胞內(nèi)定位發(fā)揮生物學(xué)功能[17]。2.4 小分子熱休克蛋白（small heat shock proteins， sHSPs）相關(guān)的神經(jīng)退行性變HSP22和HSP27基因突變導(dǎo)致遺傳性周圍神經(jīng)病的發(fā)現(xiàn)為CMT發(fā)病機(jī)制研究提供了新思路。人類sHSPs包含十個成員，以蛋白C端約85個氨基酸殘基組成α-晶狀體結(jié)構(gòu)域為特點的蛋白超家族，家族成員可形成同源和異源寡聚體。sHSPs的生物學(xué)功能包括參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、抗凋亡、穩(wěn)定細(xì)胞骨架蛋白和分子伴侶功能[18]。除HSP22和HSP27基因突變引起遺傳性周圍神經(jīng)病外，該家族成員α-crystallin、β-crystallin還分別是遺傳性白內(nèi)障（congenital cataract）、肌間線蛋白相關(guān)性肌?。╠esmin related myopathy）的致病基因[19]。Benndorf等研究表明HSP22與HSP27存在相互作用，形成異源寡聚體，提示二者突變可能存在共同的發(fā)病機(jī)制[20-21]。Oleg Evgrafov等的研究表明突變的HSP27可引起神經(jīng)絲的異常聚集，而神經(jīng)絲輕鏈（NFL）基因是CMT2E的致病基因。因此，sHSPs可能在維持細(xì)胞骨架穩(wěn)定和調(diào)節(jié)軸索運(yùn)輸中起重要作用。其他關(guān)于HSP27的研究表明HSP27為感覺和運(yùn)動神經(jīng)元損傷后修復(fù)過程所必需，hsp27在ALS的SOD1小鼠模型的運(yùn)動神經(jīng)元表達(dá)上調(diào)，HSP27和β-crystallin也是SCA和AD、PD等多種神經(jīng)退行性疾病的包涵體成分。這表明sHSPs介導(dǎo)的分子通路在其他神經(jīng)退行性疾病中也起到重要作用。2.5 其他酪酰tRNA合成酶（YARS）和甘酰tRNA合成酶基因（GARS）分別為CMTDIC和CMT2D的致病基因[1，22]。氨酰tRNA作為蛋白質(zhì)合成過程的氨基酸運(yùn)輸工具，其合成酶基因突變引起慢性進(jìn)行性發(fā)展的周圍神經(jīng)病說明蛋白合成復(fù)合體功能障礙與神經(jīng)退行性變存在著密切聯(lián)系。Senderek J 等發(fā)現(xiàn)KIAA1985是CMT4C的致病基因，該基因編碼的蛋白產(chǎn)物及生物功能不清，序列比對表明其他種屬的脊椎動物存在同源產(chǎn)物，該蛋白家族成員有多個SH3和TPR結(jié)構(gòu)域，可能參與蛋白復(fù)合物的形成[23]。3 展望腓骨肌萎縮癥是一組主要累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的遺傳異質(zhì)性單基因疾病，隨著神經(jīng)生物學(xué)和分子遺傳學(xué)進(jìn)展，已知位點的致病基因?qū)⑾嗬^克隆并可能有新位點及相關(guān)致病基因的發(fā)現(xiàn)。致病基因克隆及其突變蛋白的功能分析有助于揭示不同CMT亞型存在的共同分子發(fā)病機(jī)制，并拓寬對神經(jīng)科領(lǐng)域其他退行性疾病如SCA、AD、ALS等的認(rèn)識。PMP22基因重復(fù)突變導(dǎo)致的CMT1A作為最常見的亞型，調(diào)節(jié)該基因的表達(dá)至正常水平仍將是CMT基因治療的熱點。2012年08月18日7682
2
2
相關(guān)科普號
呂振邦醫(yī)生的科普號
呂振邦 主治醫(yī)師
清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院
骨科醫(yī)學(xué)中心
1088粉絲21.6萬閱讀
侯雙興醫(yī)生的科普號
侯雙興 主任醫(yī)師
上海市養(yǎng)志康復(fù)醫(yī)院
神經(jīng)內(nèi)科
4385粉絲1.3萬閱讀
李六一醫(yī)生的科普號
李六一 主任醫(yī)師
河南省人民醫(yī)院
神經(jīng)內(nèi)科
1396粉絲57.5萬閱讀