52歲的謝先生于2周前出現(xiàn)無明顯誘因的咳嗽，以刺激性干咳為主。雖然謝先生長(zhǎng)期抽煙，有30年的煙齡，但此前并沒有呼吸道相關(guān)的癥狀或疾病，此次咳嗽病發(fā)突然且劇烈，他覺得很蹊蹺。剛開始，在家附近的社區(qū)醫(yī)院輸液4天，癥狀不見好轉(zhuǎn)，就去了另外一家醫(yī)院做檢查，胸部CT提示右肺上葉結(jié)節(jié)影，直徑約1.1㎝，內(nèi)見空泡征，邊緣見分葉，診斷意見肺腫瘤待排。這可嚇壞了謝先生，一天也不敢耽誤，轉(zhuǎn)診于唐都醫(yī)院胸外科。在我院，謝先生又做了胸部增強(qiáng)CT和全身PET-CT，發(fā)現(xiàn)右肺上葉感染性病變，右肺上葉尖段結(jié)節(jié)樣高密度影伴放射性攝取增高，可見毛刺及胸膜牽拉，其內(nèi)可見空洞形成，考慮惡性病變可能，需要進(jìn)一步病理明確。這里要向大家提一下增強(qiáng)CT與PET-CT的區(qū)別，增強(qiáng)CT屬于放射科技術(shù)，主要通過觀察局部血供判斷疾病的良惡性，而PET-CT是核醫(yī)學(xué)與CT相結(jié)合的檢查技術(shù)，可以做局部檢查，也可以做全身掃描，通過觀察組織消耗葡萄糖的能力，可以更加準(zhǔn)確地提供腫瘤的具體部位，腫瘤與周圍組織的關(guān)系，以及有無轉(zhuǎn)移等。說回謝先生的病情，在得知檢查結(jié)果后，謝先生及家人非常關(guān)注后續(xù)的治療，在老百姓的認(rèn)知里，得了癌癥基本上就等于判了“死刑”。其實(shí)，隨著診療技術(shù)的不斷進(jìn)步，就算是惡性程度很高的肺癌，如果早期發(fā)現(xiàn)，積極治療，患者的預(yù)后及生存期還是很樂觀的。最終，謝先生接受了肺癌根治術(shù)，術(shù)后病理診斷為鱗癌（ⅠA期），癌組織并沒有侵及胸膜等其他組織，屬于非常早期的癌癥，手術(shù)治療后，大部分患者都能臨床治愈，并不需要輔助化療，但是要定期復(fù)查，嚴(yán)格戒煙限酒。而如果是中晚期的肺鱗癌，手術(shù)很難完整切除病灶，可以考慮先進(jìn)行術(shù)前新輔助治療，等待病灶縮小或降期后，再進(jìn)行根治性手術(shù)治療。晚期肺鱗癌患者，如果檢測(cè)發(fā)現(xiàn)PD-L1高表達(dá)，可以選擇免疫單藥治療，PD-L1低表達(dá)或無表達(dá)者可以選擇化療聯(lián)合免疫治療。

治療前患者是術(shù)前穿刺活檢證實(shí)是鱗癌，大多數(shù)鱗癌才會(huì)長(zhǎng)那么大，雙側(cè)胸水是反應(yīng)性胸水（胸水脫落細(xì)胞是陰性）性，氣管鏡證實(shí)：左上肺開口以遠(yuǎn)見腫瘤--菜花樣組織，手術(shù)計(jì)劃：左開胸切口，左上肺切除+系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃治療后治療后0天手術(shù)順利，保留了下肺葉，避免了全肺切除，同時(shí)術(shù)中冰凍病理報(bào)告：支氣管殘端切緣（-），術(shù)后一月接受輔助治療。

目前肺癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療是肺葉切除術(shù)。這意味著只要癌性結(jié)節(jié)在一個(gè)肺葉中生長(zhǎng)，就必須完全切除整個(gè)肺葉才能完全治愈。一個(gè)人只有五個(gè)肺葉，左邊兩個(gè)，右邊三個(gè)。每次手術(shù)前跟家屬溝通，只要提到這件事，從病人到家屬，每個(gè)人都非?？只?。一方面，為了治療效果，必須切掉；但另一方面，如果一個(gè)肺葉缺失，出院后的生活會(huì)怎樣？如果切除一個(gè)肺葉，會(huì)喪失多少肺功能？可以恢復(fù)嗎？對(duì)以后日常生活的影響有多大？今天我們就來聊聊這個(gè)問題。肺葉是由不同的亞段組成的，不同的亞段所承擔(dān)的肺功能相當(dāng)。為通俗起見，下文將亞段，改稱為呼吸單位。因此，含呼吸單位數(shù)量越多的肺葉，它的肺功能占比就越多。不同肺葉的呼吸單位數(shù)目如下：右側(cè)：右上肺——6個(gè)；右中肺——4個(gè)；右下肺——12個(gè)。左側(cè)：左上肺——10個(gè)；左下肺——10個(gè)。左上肺，包括固有段6個(gè)亞段，舌段4個(gè)亞段。算下來，一個(gè)人總共有42個(gè)呼吸單位。那么，我們就可以算一下切掉一個(gè)肺葉會(huì)丟失多少肺功能了。比如，切掉一個(gè)左上肺葉，丟掉的是10個(gè)肺單位，那么手術(shù)以后的預(yù)測(cè)肺功能占術(shù)前的比例就是：1-10/42=76.2%其他肺葉也是這么個(gè)算法?？梢曰謴?fù)嗎？要知道，當(dāng)身體面臨各種傷害時(shí)，它會(huì)進(jìn)行各種補(bǔ)救措施來彌補(bǔ)。這種補(bǔ)救機(jī)制稱為代償。什么是代償？例如，如果眼睛聾了，耳朵就會(huì)很尖；如果右手不能使用，左手會(huì)變得非常靈活。在生理?xiàng)l件下，切除的肺不能再生，但身體會(huì)補(bǔ)償損失。在這個(gè)目的的驅(qū)動(dòng)下，在肺葉被切除后，體內(nèi)剩余的肺組織將進(jìn)一步擴(kuò)張，以填補(bǔ)缺失的空間。但是，這里需要一個(gè)過程：一般來說，急性手術(shù)創(chuàng)傷的恢復(fù)需要2周時(shí)間；手術(shù)后2周后，身體的代償活動(dòng)將逐漸開始。在這里，我引用2007年發(fā)表在《胸心血管外科雜志》上的一項(xiàng)研究來用數(shù)據(jù)。在這項(xiàng)研究中，作者對(duì)18例肺葉切除術(shù)后的肺功能進(jìn)行了隨訪，并在術(shù)后2周、3個(gè)月、6個(gè)月和1年復(fù)查了肺功能。最后畫出下圖。術(shù)后6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)速度最快，用力肺活量從2周的64.1%直接恢復(fù)到81.6%。術(shù)后6個(gè)月后恢復(fù)程度不大，用力肺活量?jī)H從81.6%恢復(fù)到82.7%。同時(shí)可以看出，術(shù)后2周的實(shí)際值實(shí)際上低于預(yù)測(cè)值，因?yàn)橛袔讉€(gè)影響因素：包括手術(shù)本身的炎癥和胸部傷口的疼痛。這些會(huì)對(duì)個(gè)人的肺功能產(chǎn)生不利影響。因此，可以理解為什么有些人雙肺都有結(jié)節(jié)，而胸外科醫(yī)生卻要一側(cè)分開進(jìn)行。因?yàn)槿绻麅蛇叾甲隽?，而且兩邊都出現(xiàn)了重癥肺炎，那就說明病人沒有肺可以用了。那將是一個(gè)非常危險(xiǎn)的情況。不同肺葉切除，身體代償有區(qū)別嗎？以上其實(shí)是對(duì)肺葉切除術(shù)后身體代償?shù)囊粋€(gè)非?；\統(tǒng)的描述。但特定肺葉可能存在偏差。因?yàn)椴煌稳~之間呼吸單位的數(shù)量差異大，要切開的肺葉也不同，具體的損失和恢復(fù)條件也應(yīng)該不同。例如，右下肺有12個(gè)肺單位，而右中肺只有4個(gè)肺單位。所以怎么回事？我發(fā)現(xiàn)一項(xiàng)研究發(fā)表于2021年。在這項(xiàng)研究中，作者納入了104名接受微創(chuàng)肺葉切除術(shù)的患者，并在肺功能水平后3、6和12個(gè)月進(jìn)行了隨訪。同時(shí)，根據(jù)切除的呼吸單位數(shù)，計(jì)算每位患者術(shù)后肺功能預(yù)測(cè)值。對(duì)比發(fā)現(xiàn)，肺功能測(cè)量值高于預(yù)測(cè)值。其中，術(shù)后3個(gè)月升高8%，術(shù)后6個(gè)月升高11%，術(shù)后12個(gè)月升高13%。這意味著在一年內(nèi)，每位患者因代償而恢復(fù)的肺功能將達(dá)到基線值的13%。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，不同葉的補(bǔ)償水平不同。左肺：左上肺切除后，身體代償10%；左下肺切除術(shù)后，身體代償21%。右肺：右上肺切除術(shù)后，身體代償水平為4%；右中段全肺切除術(shù)后，體代償為3%；右下肺切除術(shù)后，身體代償率為26%。這里的補(bǔ)償百分比是基于手術(shù)后預(yù)測(cè)的肺功能，而不是手術(shù)前的肺功能。不同肺葉切除，術(shù)后一年肺功能有區(qū)別嗎？我知道，大家關(guān)心的不是身體的代償情況。而是，如果我切了一個(gè)肺葉了，那么等我身體完全恢復(fù)后，我的肺功能還能剩多少？那今天就給大家算一算。計(jì)算方法也很簡(jiǎn)單，1年后的肺功能=切除肺葉丟失的肺功能+1年內(nèi)身體代償所補(bǔ)充的肺功能。肺部手術(shù)后的恢復(fù)期應(yīng)分為3個(gè)階段：第一階段是從手術(shù)到手術(shù)后2周。在此期間，身體處于修復(fù)手術(shù)的急性損傷階段，代償機(jī)制未激活。因此，不建議進(jìn)行恢復(fù)性體能訓(xùn)練，在恢復(fù)之前保持安心是重中之重。第二階段為術(shù)后2周至術(shù)后半年。在此期間，身體開始啟動(dòng)快速補(bǔ)償機(jī)制。這期間的訓(xùn)練方法與健身過程非常相似。一方面，你用合理的運(yùn)動(dòng)來告訴你的身體，你的肺功能需要進(jìn)一步改善。在體育鍛煉方面，建議循序漸進(jìn)，可以從步行開始，逐漸增加步行的面積和時(shí)間，甚至可以快走。第三階段是手術(shù)后六個(gè)月及以后。在此期間，肺功能基本穩(wěn)定，可以逐漸探索自己的活動(dòng)上限，在這個(gè)范圍內(nèi)進(jìn)行積極的體育活動(dòng)。因?yàn)榇藭r(shí)肺功能已經(jīng)基本達(dá)到術(shù)前水平的90%，可以開始嘗試那些比較劇烈的運(yùn)動(dòng)方法，包括跑步、游泳和球類運(yùn)動(dòng)。所以，不要擔(dān)心切掉一個(gè)肺葉，雖然它不會(huì)長(zhǎng)回來，但身體還是有辦法彌補(bǔ)它的。因此，切掉肺葉，恢復(fù)期秘訣就是多吃、多動(dòng)、多休息。

肺癌的發(fā)病率居于惡性腫瘤首位，在我國(guó)患者中有超過40%是EGFR基因突變的NSCLC患者。對(duì)于EGFR敏感突變患者，第一/二代EGFR-TKI靶向藥物治療約1年后會(huì)出現(xiàn)耐藥和疾病進(jìn)展，其中超過半數(shù)是T790M突變所導(dǎo)致。相比第一/二代EGFRTKI，第三代EGFRTKI奧希替尼和阿美替尼可以克服一/二代EGFRTKI帶來T790M耐藥突變,給患者帶來更長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期（PFS）和生存獲益（OS），但是選擇哪種藥物困擾著患者和患者家屬，本文就阿美替尼、伏美替尼、和奧希替尼藥物的臨床研究從設(shè)計(jì)、結(jié)果及安全性進(jìn)行簡(jiǎn)要分析，以期給大家?guī)韰⒖?。一、療效比較1.無進(jìn)展生存(即從開始治療至疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時(shí)間):在公布的臨床研究一線研究數(shù)據(jù)中，阿美替尼入組患者均為中國(guó)人群，無進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)到19.3個(gè)月，對(duì)照組吉非替尼mPFS為9.9個(gè)月,顯著降低54%疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),提示阿美替尼可以改善PFS。伏美替尼一線治療使EGFR突變晚期NSCLC的中位PFS達(dá)到了20.8個(gè)月，疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了56%伏美替尼奧希替尼全球臨床研究的mPFS達(dá)到18.9個(gè)月，對(duì)照組mPFS為10.2個(gè)月。奧希替尼中國(guó)隊(duì)列臨床研究的mPFS達(dá)到17.8個(gè)月,對(duì)照組mPFS為9.8個(gè)月。注：無進(jìn)展生存和中位生存反映的是中位時(shí)間，因入組人群限定略有不同，存在同時(shí)陽(yáng)性的結(jié)果，但A研究的對(duì)照組長(zhǎng)于B研究的試驗(yàn)組，因此不能只看中位值，要看HR值和P值(反映整條曲線，及整個(gè)研究人群的差異，HR值和P值越小，獲益越顯著)。2.客觀有效率主要反映腫瘤用藥后的退縮程度，客觀有效性包含腫瘤完全消失和部分緩解（最大徑縮小達(dá)30%及以上）。阿美替尼觀有效率73.8%，伏美替尼74%，奧希替尼80%。3.腦轉(zhuǎn)移亞組EGFR突變陽(yáng)性患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率更高，因此肺癌全程管理需要重點(diǎn)關(guān)注腦轉(zhuǎn)移。EGFR靶向藥物，最好擁有更好的入腦能力，以便對(duì)腦轉(zhuǎn)移有更好的控制。相比第一代EGFR-TKI,三代EGFR-TKI可以穿透血腦屏障，入腦更好。阿美替尼AENEAS研究中將腦轉(zhuǎn)移作為分層因素一定程度上有助于提高腦轉(zhuǎn)移亞組分析可信度，但仍需統(tǒng)計(jì)中考慮更多因素。FLARUA研究腦轉(zhuǎn)移患者占19%，針對(duì)該部分患者奧希替尼中位PFS為15.2個(gè)月,降低53%疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)LAURAChina研究，奧希替尼與吉非替尼相比，在中國(guó)腦轉(zhuǎn)移患者中無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；AENEAS研究均為中國(guó)人群，腦轉(zhuǎn)移患者占26.2%，阿美替尼亞組顱內(nèi)PFS29月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降67.7%。FURLONG研究中腦轉(zhuǎn)移患者占35%，伏美替尼顱內(nèi)PFS20.8月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降60%。HR值反映整個(gè)人群的獲益大小，HR值約小，說明獲益越大。二、試驗(yàn)設(shè)計(jì)比較1.設(shè)計(jì)方面:AENEAS、FURLONG、FLARUA和FLARUAChina研究都是評(píng)估三代TKI對(duì)比一代TKI一線治療局晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的療效與安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心III期研究。不同的是，F(xiàn)LARUA臨床試驗(yàn)納入患者是全球范圍內(nèi)的，包含高加索人群，亞裔人群和其他人群等，AENEAS和FLARUAChina研究患者均為中國(guó)人群。2.研究終點(diǎn)方面：均以PFS為主要終點(diǎn)，次要研究終點(diǎn)為生存獲益（OS）,客觀緩解率（ORR）,疾病緩解時(shí)間(DoR),疾病控制率（DCR）,腫瘤反應(yīng)程度（DepOR）,安全性。3.分層因素方面：因?yàn)镕LAURA研究為全球的研究,FLARUA研究采用突變狀態(tài)Ex19del/L858R)和種族為分層因素,FLARUAChina研究入組的全部為中國(guó)患者,采用突變狀態(tài)(Ex19del/L858R)為分層因素;AENEAS設(shè)置了兩個(gè)分層因素:突變狀態(tài)(Ex19del/L858R)和腦轉(zhuǎn)移(有VS無).三、安全性方面靶向治療需要長(zhǎng)期服藥，所以需要關(guān)注藥物的安全性和耐受性。整體來說，三代EGFRTKI的不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)低于一/二代，尤其是皮疹和腹瀉。阿美替尼的不良反應(yīng)與奧希替尼有一定的差異：阿美替尼治療導(dǎo)致的腹瀉發(fā)生率16.4%，≥3級(jí)的腹瀉發(fā)生率為1.4%。奧希替尼治療導(dǎo)致的腹瀉發(fā)生率為60%，≥3級(jí)的腹瀉為3%。阿美替尼治療導(dǎo)致的皮疹發(fā)生率為23.4%，無≥3級(jí)的皮疹，而奧希替尼治療導(dǎo)致的皮疹發(fā)生率為59%，≥3級(jí)的皮疹發(fā)生率為1%。阿美替尼治療期間的間質(zhì)性肺病發(fā)生率為0.9%，無≥3級(jí)；奧希替尼治療期間的間質(zhì)性肺病的發(fā)生率約為4%。奧希替尼肝酶升高的發(fā)生率（6%左右）較阿美替尼（12%左右）要低，但≥3級(jí)的肝酶升高發(fā)生率相差不大（1%左右）。在不良反應(yīng)評(píng)估方面，不同的研究者判斷會(huì)略有差異，實(shí)驗(yàn)室檢查比較客觀，但是腹瀉皮疹等級(jí)的判斷有時(shí)會(huì)有研究者的主管因素。伏美替尼最常見不良反應(yīng)為ALT升高（28%），腹瀉（25%），AST升高（25%），皮疹（17%），白細(xì)胞減少（15%）等，但發(fā)生率均低于吉非替尼組（分別為54%、36%、49%、39%、11%），而且伏美替尼組只有1例間質(zhì)性肺炎發(fā)生。特別提醒：臨床研究有嚴(yán)格的入組篩選流程，和真實(shí)世界的應(yīng)用有一定差異，不同的臨床試驗(yàn)在入組人群中有一定的差異，不能直接將結(jié)果直接對(duì)比，阿美替尼、伏美替尼和奧希替尼都是非常好的三代藥物。在選擇藥物時(shí)要評(píng)估患者的體質(zhì)，有無用藥禁忌，結(jié)合家庭的經(jīng)濟(jì)條件，與主管醫(yī)師共同商討確定。

2022年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南大會(huì)會(huì)議上，國(guó)產(chǎn)原研免疫藥派安普利單抗聯(lián)合化療被新版CSCO指南列為推薦方案，用于晚期肺鱗癌一線治療。派安普利單抗是一款新型程序性死亡受體（Programmedcelldeathprotein-1,PD-1）單克隆抗體藥物，是目前唯一采用免疫球蛋白G1（IgG1）亞型并進(jìn)行Fc段改造的新型PD-1單克隆抗體，這種抗體升級(jí)改造的優(yōu)勢(shì)是能夠減少藥物使用過程中的免疫反應(yīng)，增加了藥物的安全性，降低了不良反應(yīng)。實(shí)際上，派安普利單抗于2021年8月5日獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，用于治療至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（r/rcHL）成人患者。肺癌方面，韓寶惠教授牽頭開展的派安普利單抗聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的Ⅲ期臨床研究（AK105-302研究）在今年CSCO大會(huì)上公布了最新數(shù)據(jù)，展示其令人驚喜的療效。研究結(jié)果顯示，相較于化療組，派安普利單抗聯(lián)合化療可明顯改善鱗狀NSCLC的無進(jìn)展生存（PFS，7個(gè)月vs4.2個(gè)月）和客觀緩解率（ORR，69.7%vs26.3%），且安全性良好。隨著2022版CSCO肺癌指南推薦，派安普利單抗肺鱗癌一線適應(yīng)癥獲批應(yīng)該也不遠(yuǎn)了。今天盤點(diǎn)一下藥監(jiān)局已經(jīng)獲批治療肺鱗癌的國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1抑制劑1.替雷利珠單抗2021年1月13日，替雷利珠單抗（百澤安）獲批治療肺鱗癌，具體的適應(yīng)癥是：聯(lián)合紫杉醇和卡鉑用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線治療。替雷利珠單抗成為首個(gè)獲批一線治療晚期肺鱗癌的國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑。此次獲批是基于Ⅲ期RATIONALE307研究。結(jié)果顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合化療能夠顯著延長(zhǎng)PFS(中位PFS：7.6vs5.5月），替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇加卡鉑方案降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)48%。2.信迪利單抗2021年6月3日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了信迪利單抗（達(dá)伯舒）的新適應(yīng)癥，也就是聯(lián)合化療藥一線治療晚期肺鱗癌，具體的適應(yīng)癥是：聯(lián)合化療藥吉西他濱和卡鉑，一線治療不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌成人患者。基于III期ORIENT-12試驗(yàn)，研究結(jié)果顯示，信迪利單抗聯(lián)合組和化療組由獨(dú)立影像委員會(huì)評(píng)估的中位PFS分別為5.5個(gè)月和4.9個(gè)月，研究者評(píng)估的中位PFS分別為6.7個(gè)月和4.9個(gè)月，中位OS數(shù)據(jù)尚未成熟,信迪利單抗聯(lián)合組較化療組總生存有獲益趨勢(shì)。3.卡瑞利珠單抗2021年12月10日，卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）獲批肺鱗癌一線治療適應(yīng)癥。具體為：聯(lián)合紫杉醇和卡鉑用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。該適應(yīng)癥是基于Ⅲ期CameL-sq研究，研究表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇一線治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌中位無進(jìn)展生存期PFS達(dá)到8.5個(gè)月，治療客觀緩解率ORR為64.8%。由于卡瑞利珠單抗治療晚期肺鱗癌的一線治療適應(yīng)癥獲批太晚，2022年01月的新醫(yī)保目錄中，肺鱗癌適應(yīng)癥目前仍不能報(bào)銷。4.舒格利單抗2021年12月21日，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)國(guó)產(chǎn)新藥舒格利單抗（擇捷美）上市。最大的亮點(diǎn)是同時(shí)獲批一線治療鱗狀非小細(xì)胞肺癌和非鱗狀非小細(xì)胞肺癌。針對(duì)肺鱗癌適應(yīng)癥為：聯(lián)合紫杉醇和卡鉑一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者?；诙嘀行?、隨機(jī)、雙盲的GEMSTONE-302研究，舒格利單抗聯(lián)合化療對(duì)肺鱗癌的診療優(yōu)勢(shì)也很明顯，中位PFS分別是8.3個(gè)月vs4.8個(gè)月，顯著降低疾病進(jìn)展與死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)66%。

肺鱗癌占非小細(xì)胞肺癌（非小細(xì)胞肺癌）新發(fā)病例的30%左右?；颊吣挲g大多在50歲以上，男性占多數(shù)，且有長(zhǎng)期大量吸煙病史。鱗癌大多起源于較大的支氣管，常為中央型肺癌。很多鱗癌患者會(huì)在病程中，或早或晚，容易出現(xiàn)咯血的癥狀。鱗癌的分化程度高低不一，但一般生長(zhǎng)較為緩慢。鱗癌的病程較長(zhǎng)，較晚發(fā)生轉(zhuǎn)移，且通常首先經(jīng)淋巴道轉(zhuǎn)移，到晚期才發(fā)生血道轉(zhuǎn)移。手術(shù)切除率較高，對(duì)放射及化學(xué)療法的敏感度較低。典型的鱗癌細(xì)胞大，呈多形性，胞質(zhì)豐富，有角化傾向，核畸形，染色深，細(xì)胞間橋多見。電鏡可見癌細(xì)胞間有大量核粒和張力纖維束相連接。鱗癌侵犯支氣管黏膜，易脫落，痰中容易找到癌細(xì)胞。鱗癌有向管腔生長(zhǎng)的侵向，常早期引起支氣管狹窄甚至堵塞，導(dǎo)致肺不張或者阻塞性肺炎。肺鱗癌相比肺腺癌治療的效果較差，治療方案選擇較少，肺鱗癌具有獨(dú)特的流行病學(xué)，臨床病理學(xué)和分子學(xué)特征，如與吸煙密切相關(guān)，EGFR突變率、ALK的重排率較低等等，導(dǎo)致肺鱗癌靶向治療效果往往不佳。鱗癌的治療主要集中在化療及免疫治療領(lǐng)域。1.化療ECOG1594研究是第一項(xiàng)比較第三代化療藥物聯(lián)合鉑類一線治療非小細(xì)胞肺癌（非小細(xì)胞肺癌）療效的臨床研究，其結(jié)果奠定了吉西他濱、紫杉醇、多西他賽聯(lián)合鉑類作為肺鱗癌一線治療標(biāo)準(zhǔn)化療藥物的地位。研究結(jié)果顯示吉西他濱、紫杉醇、多西他賽聯(lián)合鉑類一線治療非小細(xì)胞肺癌療效相近，但在鱗癌亞組（288例），吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）方案相比其他方案，無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）最長(zhǎng)，分別是4.4個(gè)月和9.4個(gè)月，具有微小的生存獲益優(yōu)勢(shì)。JMDB研究是一項(xiàng)比較吉西他濱+順鉑和培美曲塞+順鉑一線治療非小細(xì)胞肺癌的大型臨床研究，共納入1725例未經(jīng)化療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，在總體人群中吉西他濱+順鉑組和培美曲塞+順鉑組中位總生存期均為10.3個(gè)月，但在鱗癌亞組，吉西他濱+順鉑較培美曲塞+順鉑組中位PFS（5.5個(gè)月vs4.4個(gè)月）和OS（10.8個(gè)月vs9.4個(gè)月）均顯著延長(zhǎng)。研究結(jié)果顯示：培美曲塞不適宜用于肺鱗癌患者。2.靶向治療盡管而肺鱗癌患者僅有大約3%～7%的EGFR基因突變突變率。有個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道，肺鱗癌EGFR基因突變最高可達(dá)17%。但是，一般認(rèn)為，肺鱗癌EGFR基因突變幾率平均在5%左右。注意，肺鱗癌的EGFR基因突變幾率相對(duì)腺癌較低，但不是沒有EGFR基因突變的可能性。肺鱗癌如果進(jìn)行基因檢測(cè)后，證實(shí)有EGFR基因突變，會(huì)有一代、二代、三代的TKI藥物可供選擇，藥物種類較多。對(duì)于檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有ALK/ROS1等基因突變，可以根據(jù)基因突變類型選用相應(yīng)的靶向藥物。美國(guó)NCCN指南亦推薦通過穿刺小標(biāo)本確診的肺鱗癌和腺鱗混合癌患者進(jìn)行全面的基因檢測(cè)。對(duì)鱗癌的術(shù)后切除標(biāo)本的基因檢測(cè)也是必要的。二線靶向治療阿法替尼作為第二代EGFR小分子口服抑制劑，適用于具有EGFR基因敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，既往未接受過EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療，特別是除19del和21L858R以外的罕見基因突變患者。LUX-Lung8研究是隨機(jī)比較阿法替尼與厄洛替尼二線治療含鉑方案失敗的晚期肺鱗癌患者的多中心Ⅲ期臨床研究。對(duì)比了阿法替尼和厄洛替尼，用于晚期肺鱗癌患者的效果和安全性。研究將一線治療失敗的晚期肺鱗癌患者，1：1分配到阿法替尼或厄洛替尼組，平均隨訪了18.4個(gè)月。結(jié)果提示：阿法替尼組對(duì)比厄洛替尼組的疾病控制率、無疾病進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間分別為51%vs40%、2.6個(gè)月vs1.9個(gè)月、7.9個(gè)月vs6.8個(gè)月。副作用方面，阿法替尼組的腹瀉、口腔炎更重，而厄洛替尼組的皮疹更重。正是因?yàn)檫@項(xiàng)研究結(jié)果，美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿法替尼于晚期肺鱗癌的二線治療，我國(guó)藥監(jiān)局也批準(zhǔn)了阿法替尼用于晚期肺鱗癌的二線治療3.免疫治療免疫治療在肺鱗癌的治療中取得了巨大的進(jìn)步，帕博利珠單抗單藥目前一線用于（KEYNOTE-024研究），及PD-L1≧1%的患者中（KEYNOTE-042研究），阿替利珠單抗單藥也一線用于PD-L1≧50%或IC1≧10%的患者（IMpower110研究）。在免疫聯(lián)合化療，帕博利珠單抗聯(lián)合化療（KEYNOTE-407研究）、卡瑞麗珠單抗聯(lián)合化療（CameL-sq研究）、替雷利珠單抗聯(lián)合化療（RATIONALE307研究）、信迪利單抗聯(lián)合（吉西他濱+順鉑）（ORIENT-12研究），納武利尤單抗+伊匹木單抗（CheckMate227）、納武利尤單抗+伊匹木單抗I+2個(gè)周期化療（CheckMate9LA）均一線用于晚期鱗癌患者，且療效均優(yōu)于單獨(dú)化療。在二線治療中，納武利尤單抗、帕博利珠單抗（PD-L1≧1%）、阿替利珠單抗、替雷利珠單抗、信迪利單抗均獲批在化療后出現(xiàn)進(jìn)展患者中的二線使用。4.抗血管生成治療由于貝伐珠單抗在中央型肺鱗癌中可導(dǎo)致致死性大出血，因此貝伐珠單抗只能應(yīng)用于非鱗癌患者。恩度單藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌的有效率僅3％，與美國(guó)研究結(jié)果(5％)相似。但在王金萬、孫燕等人的開展的III期臨床研究中，聯(lián)合NP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，可將總有效率從19.5％提高到35.4％、中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間從3.6個(gè)月提高到6.3個(gè)月。對(duì)初治患者，試驗(yàn)組和對(duì)照組的客觀緩解率分別為40.0％和23.9％，對(duì)復(fù)治患者，試驗(yàn)組和對(duì)照組的客觀緩解率分別為23.9％和8.5％，臨床獲益率分別為65.2％和61.7％，中位疾病進(jìn)展時(shí)間分別為5.7個(gè)月和3.2個(gè)月。基于上述結(jié)果，中國(guó)批準(zhǔn)NP聯(lián)合恩度一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌?？上驳氖?，NP+恩度在復(fù)治患者中仍有23.9％的有效率，中位疾病進(jìn)展時(shí)間超過5個(gè)月。安羅替尼(?？删S)是一種口服的新型小分子多靶點(diǎn)TKI，可強(qiáng)效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit等多個(gè)靶點(diǎn)，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的雙重作用。ALTER0303研究是一項(xiàng)安羅替尼三線及以上治療晚期非小細(xì)胞肺癌的III期臨床研究，共納入了437例既往至少接受過兩次系統(tǒng)性化療方案治療的IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌患者，隨機(jī)接受安羅替尼(n=294)或安慰劑(n=143)治療，直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。結(jié)果顯示：安羅替尼單藥能夠顯著延長(zhǎng)中位總生存(9.6vs6.3個(gè)月;HR=0.68;95%CI,0.54-0.87;p=0.0018)和無進(jìn)展生存(5.4vs1.4個(gè)月;HR=0.25;95%CI,0.19-0.31;p＜0.0001)。EGFR亞組分析顯示，EGFR敏感性突變陽(yáng)性或陰性的患者都能從安羅替尼的治療中獲得總生存和無進(jìn)展生存的雙重獲益。安羅替尼顯示了良好的安全性，不良事件發(fā)生率與對(duì)照組相似。因此，安羅替尼獲批于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療。對(duì)于存在EGFR基因突變或ALK陽(yáng)性的患者，在開始本品治療前應(yīng)接受相應(yīng)的靶向藥物治療后進(jìn)展、且至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)。但是，在中央型肺鱗狀細(xì)胞癌或具有大咯血風(fēng)險(xiǎn)的患者、重度肝腎功能損傷的患者禁用。5.國(guó)外獲批而國(guó)內(nèi)未獲批的藥物耐昔妥珠單抗是針對(duì)EGFR突變的單克隆抗體，2015年11月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)聯(lián)合化療（順鉑+吉西他濱），成為肺鱗癌的一線治療方案。發(fā)表在《柳葉刀腫瘤學(xué)》雜志的SQUIRE研究是一項(xiàng)包含1093名初治的晚期肺鱗癌患者的超大型臨床研究。實(shí)驗(yàn)將將患者1:1分配到如下兩組：耐昔妥珠單抗聯(lián)合化療組vs單純化療組。結(jié)果顯示：耐昔妥珠單抗聯(lián)合化療將總生存期從9.9個(gè)月提高到了11.5個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降16%。雷莫蘆單抗是針對(duì)VEGFR2的重組人源化的單克隆抗體。REVEL研究是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究，共納入1253例接受過以鉑類為基礎(chǔ)化療的非小細(xì)胞肺癌患者（聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗，或貝伐珠單抗維持治療，之后疾病進(jìn)展），隨機(jī)分配接受雷莫蘆單抗（10mg，628例）聯(lián)合多西他賽（75mg/m2）或安慰劑聯(lián)合多西他賽（625例），旨在明確單藥多西他賽對(duì)比多西他賽聯(lián)合雷莫蘆單抗的有效性和安全性。結(jié)果顯示，在肺腺癌患者中，雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽組（377例）患者和安慰劑聯(lián)合多西他賽組（348例）患者的中位總生存期分別為11.2個(gè)月和9.8個(gè)月（HR=0.83，95%CI0.69~0.99）。在鱗癌患者中，雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽組（157例患者）和安慰劑聯(lián)合多西他賽組（171例）患者的中位總生存期分別為9.5個(gè)月和8.2個(gè)月（HR=0.88，95%CI0.69~1.13）。對(duì)于其他類型的非鱗癌患者，雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽組（74例）患者和安慰劑聯(lián)合多西他賽組（78例）患者的中位總生存期分別為10.8個(gè)月和9.3個(gè)月（HR=0.86，95%CI0.59~1.26）。不同病理類型亞組中，兩個(gè)方案治療組患者的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率相似。REVEL研究的結(jié)果顯示，雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽可改善非鱗癌型非小細(xì)胞肺癌（非小細(xì)胞肺癌）和肺鱗癌患者的有效率。相對(duì)于肺腺癌，肺鱗癌的有義基因突變發(fā)生率低，療效相對(duì)較差。但肺鱗癌仍有在免疫治療、小分子抗血管藥物中取得重大進(jìn)展。對(duì)于絕大多數(shù)的鱗癌患者，化療聯(lián)合免疫治療仍是一線治療的優(yōu)選。合理的使用好這些藥物對(duì)提高鱗癌患者的生活治療，改善生存預(yù)后仍有重要意義。徐清華，上海市肺科醫(yī)院腫瘤放療科副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，每周二下午、周五上午專家門診（本部）。

曾幾何時(shí)，肺鱗癌屬于肺癌中的“老大”，發(fā)病率和發(fā)病人數(shù)最多。然而，隨著現(xiàn)代工業(yè)的發(fā)展，外界環(huán)境的改變，肺腺癌坐上了“老大”的位置，肺鱗癌屈居第二。目前，肺腺癌占所有肺癌50%左右，肺鱗癌占30%左右，小細(xì)胞肺癌占15%，其他各種少見類型占5%。由于我國(guó)人口基數(shù)大，肺癌病人數(shù)量眾多，肺鱗癌病人仍是臨床上需要重點(diǎn)關(guān)注的類型。 按照肺癌最新版AJCC的TNM分期，非小細(xì)胞肺癌分為I期、II期、III期、IV期。其中III期是非常與眾不同的一期。三期病人有能直接手術(shù)的，有不能手術(shù)切除的，還有經(jīng)過新輔助治療后能夠手術(shù)的。部分IIIA期肺癌病人具有手術(shù)機(jī)會(huì)，而大部分IIIA-N2及IIIB、IIIC期患者為不可手術(shù)的肺癌，這個(gè)這是我們常說的局部晚期肺癌。 有網(wǎng)友問了這樣一個(gè)問題，肺鱗癌三期有活5年的嗎？ 實(shí)際上肺鱗癌三期活過5年的并不罕見，III期病人總體5年生存率在20%左右。其中經(jīng)過根治性手術(shù)的IIIA期病人，如果術(shù)后規(guī)范治療，5年生存率可以超過30%，但I(xiàn)IIC期就比較低了，5年生存率只有10%左右。 隨著現(xiàn)代生物技術(shù)發(fā)展，免疫治療在臨床廣泛應(yīng)用，5年生存率的數(shù)據(jù)將會(huì)不斷刷新提高。比如著名的PACIFIC（太平洋）III期臨床試驗(yàn)，III期不可手術(shù)切除的局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者在同步放化療后使用度伐利尤單抗鞏固治療一年，中位總生存期明顯高于安慰劑組，達(dá)到了29.1個(gè)月。3年總生存率率達(dá)到57%，這意味著近6成的局部晚期肺癌患者用度伐利尤單抗成功活過了3年。要知道，這些都是沒有手術(shù)機(jī)會(huì)的III期病人，傳統(tǒng)治療模式下3年、5年生存率都是比較低的。 肺鱗癌三期，怎么治療比較好？ 實(shí)際上新版指南并沒有太多的更新，肺鱗癌三期，由于異質(zhì)性比較強(qiáng)，個(gè)體差異很大，分期前需要做PET-CT、甚至需要縱隔鏡活檢進(jìn)行淋巴結(jié)分期，充分評(píng)估后，進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診討論，能手術(shù)首選手術(shù)治療，不能手術(shù)的患者嘗試新輔助治療（新輔助化療或聯(lián)合免疫治療），如果能達(dá)到降期，可以考慮手術(shù)，術(shù)后需要輔助化療，不建議放療。 無法手術(shù)的三期肺癌病人，首選根治性同步放化療，如果體質(zhì)不佳，可以考慮先化后放療的策略，放化療結(jié)束后建議免疫治療度伐利尤單抗維持1年。 相比較肺腺癌，肺鱗癌PD-L1和TMB表達(dá)更高，更能從免疫治療中獲益，指南早已推薦化療聯(lián)合免疫作為晚期或轉(zhuǎn)移性肺癌一線治療，無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何。所以，未來，肺鱗癌三期病人，活過5年的會(huì)越來越多。

王老師是蘇北一所高中的數(shù)學(xué)老師，還有兩年即將退休的他，原以為會(huì)順利退休過上兒孫繞膝的日子。然而，2019年單位例行體檢結(jié)果，讓他提前離開了學(xué)校。體檢胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)了肺部的問題。左肺發(fā)現(xiàn)3個(gè)病灶，上葉一個(gè)，下葉一個(gè)，左主支氣管一個(gè)，左下肺不張，肺門、縱隔淋巴結(jié)腫大。從分期來看，已經(jīng)屬于晚期，沒有手術(shù)機(jī)會(huì)。氣管鏡活檢病理提示低分化鱗癌。 于是，王老師開始了漫長(zhǎng)的抗癌之路，先是白蛋白紫杉醇聯(lián)合順鉑化療3周期，病灶部分縮小，然而后三周期，病灶開始增大進(jìn)展。改用吉西他濱聯(lián)合順鉑化療2周期，腫瘤仍持續(xù)進(jìn)展。醫(yī)生與家屬充分溝通后，換免疫治療藥物PD1抑制劑納武利尤單抗（O藥），沒想到2個(gè)月后，病灶逐漸縮小，其后一直使用O藥，共使用2年，王老師肺部病灶和淋巴結(jié)已全部消失不見，按療效評(píng)估為完全緩解，目前一直在隨訪過程中。 O藥估計(jì)很多肺癌病人和家屬都比較熟悉，它是最早獲批的PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，它通過強(qiáng)大的結(jié)合力與免疫細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，“擠掉”原本與PD-1結(jié)合的腫瘤細(xì)胞上的PD-L1，解除腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的“控制”，幫助機(jī)體恢復(fù)抗腫瘤的免疫反應(yīng)。 這個(gè)病人為何使用免疫單藥效果如此好，達(dá)到病灶完全消失，這其中有兩個(gè)原因： 1.病人病理類型是鱗癌，在經(jīng)過PD1/PD-L1抑制劑治療的肺癌中，效果最好的病理類型就是肺鱗癌，多個(gè)臨床試驗(yàn)都證實(shí)，O藥和K藥治療肺鱗癌的效果顯著優(yōu)于化療，患者的短期死亡風(fēng)險(xiǎn)大幅度降低，生存期延長(zhǎng)，免疫治療在肺鱗癌中發(fā)揮著較大的作用。最新版國(guó)內(nèi)國(guó)外指南均推薦，免疫治療聯(lián)合化療作為晚期肺鱗癌一線治療，無論P(yáng)D-L1表達(dá)情況如何。免疫治療在肺鱗癌中效果更好，可能與鱗癌患者多為重度吸煙，基因突變負(fù)荷較高有一定的關(guān)系。 2.該病人基因檢測(cè)提示PD-L1高表達(dá)，超過50%，在免疫治療中，PD-L1表達(dá)水平與免疫治療效果成正相關(guān)，表達(dá)越高，免疫治療效果越好。所以指南推薦對(duì)于PD-L1高表達(dá)肺癌患者，可以考慮免疫單藥治療。 化療和靶向治療大部分都是前期有效，后期逐漸出現(xiàn)耐藥，而免疫治療則有所不同，起效較慢，平均需要2-3月，但有獨(dú)特的“拖尾效應(yīng)”，也就是說免疫治療效果可以持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，所以，免疫治療一旦有效，建議長(zhǎng)期維持治療，一般需要維持治療2年左右，也有專家建議長(zhǎng)期維持到疾病進(jìn)展為止。 總之，肺鱗癌治療已今非昔比，過去只能借助于放化療模式，而加入了免疫治療這個(gè)強(qiáng)大武器，中晚期肺鱗癌病人生存期超過5年的比比皆是，而經(jīng)過免疫治療后，晚期肺鱗癌病灶消失不見的也不在少數(shù)，這就是免疫治療的神奇之處。