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袁霆主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 骨科-骨腫瘤科 骨巨細(xì)胞瘤為交界性腫瘤，多發(fā)于20-40歲的青壯年，在我國(guó)發(fā)病率要高于國(guó)外。 骨巨細(xì)胞瘤因?yàn)槠浜冒l(fā)于近關(guān)節(jié)部位且具有侵襲性，因此常伴發(fā)骨質(zhì)破壞及骨關(guān)節(jié)功能受限，極大的影響患者的生活質(zhì)量。因此當(dāng)有進(jìn)發(fā)性的下肢骨疼痛或腫塊時(shí)，建議去往醫(yī)院早發(fā)現(xiàn)，早治療，爭(zhēng)取早日康復(fù)。 骨巨細(xì)胞瘤主要的治療方法是手術(shù)治療，在手術(shù)外科醫(yī)生制定個(gè)性化治療方案，通常會(huì)取得滿意的治療效果。 那么患者術(shù)后該如何飲食了？在無(wú)其它異常疾病的情況下，營(yíng)養(yǎng)均衡原則同樣適用，不建議油炸食物，辛辣食物，這些食物對(duì)胃腸道刺激性大，不利于康復(fù)期患者營(yíng)養(yǎng)吸收。骨頭湯中含較多油脂也不建議食用。如果患者飲食欲望不佳，照顧患者的家屬可改變食物的色香味及烹飪方法，少食多餐，另外可在正常飲食情況下，多進(jìn)食一些高蛋白食物，比如，動(dòng)物的精廋肉，魚(yú)肉，蛋類及豆類食物。 患者還應(yīng)該在醫(yī)生的指導(dǎo)下，及早開(kāi)始適度運(yùn)動(dòng)和功能康復(fù)訓(xùn)練。合適的體能運(yùn)動(dòng)有益于患者病情康復(fù)及功能恢復(fù)。 值得一提的是，骨巨細(xì)胞瘤手術(shù)后會(huì)有較高的復(fù)發(fā)率，一般為10%-40%的復(fù)發(fā)率（有文獻(xiàn)報(bào)道，復(fù)發(fā)率低至8.6%，也有高達(dá)88.9%的），因此建議患者們術(shù)后按照主刀醫(yī)生的建議，三個(gè)月或半年復(fù)查復(fù)診。2020年12月03日
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鄒昌業(yè)主任醫(yī)師 中山一院 骨腫瘤科 2019年目前最大宗的關(guān)于地舒單抗在骨巨細(xì)胞瘤中應(yīng)用的臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在柳葉刀旗下的腫瘤雜志，本次試驗(yàn)的重點(diǎn)是評(píng)價(jià)地舒單抗的安全性，其次療效。參加患者達(dá)到532例，隨訪時(shí)間接近5年（58.1月），最長(zhǎng)隨訪時(shí)間達(dá)到了82.4個(gè)月，仔細(xì)閱讀這篇論文，初步可以解答地舒單抗使用的幾個(gè)問(wèn)題。問(wèn)題1：什么是地舒單抗，它的作用原理是什么？地舒單抗，英文Denosumab，在中國(guó)應(yīng)用名也叫地諾單抗，狄諾塞麥，是一種針對(duì)破骨細(xì)胞分化因子（RANK）受體的人源化單克隆抗體。有研究表明，GCTB由表達(dá)核因子κB受體活化因子配體（RANKL）的基質(zhì)細(xì)胞和表達(dá)RANK受體的破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞組成，其發(fā)病機(jī)制是RANKL過(guò)度表達(dá)引起的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和骨質(zhì)破壞?？梢?jiàn)，RANKL途徑在GCTB的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。而地舒單抗就是通過(guò)與RANKL結(jié)合，阻止其激活破骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞前體細(xì)胞和破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞表面的RANK，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和減少骨質(zhì)破壞的目的。問(wèn)題2：什么樣的骨巨細(xì)胞瘤患者最適合使用地舒單抗？2019年5月獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙的骨巨細(xì)胞瘤患者，包括成人和骨骼發(fā)育成熟的青少年患者。本臨床試驗(yàn)中主要納入兩類患者：第一類： 腫瘤難以切除的患者，如骶骨或脊柱骨巨細(xì)胞瘤或多發(fā)病灶包括肺轉(zhuǎn)移。2 可以手術(shù)切除，但手術(shù)切除后會(huì)導(dǎo)致較嚴(yán)重的功能損傷，如關(guān)節(jié)切除，截肢，半盆離斷或損傷重要的血管和神經(jīng)。問(wèn)題3：地舒單抗如何使用？在GCTB的治療中，建議在治療的第1、8、15、29天皮下注射地舒單抗120毫克，之后每四周給藥一次，并每天口服補(bǔ)鈣（至少500mg鈣+400mg維生素D/天），對(duì)于腫瘤完全切除的患者，建議在病理證實(shí)腫瘤部分或完全緩解的前提下繼續(xù)用藥120mg×6次；其他患者則建議維持用藥，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展、患者不耐受或主動(dòng)退出等無(wú)臨床收益的情況時(shí)。問(wèn)題4：骨巨細(xì)胞瘤患者使用地舒單抗的效果怎么樣？（1）緩解疼痛，62%的嚴(yán)重疼痛患者在使用地舒單抗5周后疼痛得到明顯緩解.（2）262名不可切除患者應(yīng)用地舒單抗經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)5年左右的隨訪，88%患者疾病穩(wěn)定無(wú)進(jìn)展。（3）對(duì)于可切除患者，局部復(fù)發(fā)率為27%問(wèn)題5：地舒單抗可以長(zhǎng)期使用嗎？本研究中，地舒單抗的平均使用劑量為32劑（120mg），最多一組患者平均為66劑（120mg），最多的個(gè)人達(dá)到79劑。副反應(yīng)可以接受。問(wèn)題6：地舒單抗有哪些并發(fā)癥？常見(jiàn)的地舒單抗治療誘發(fā)的不良反應(yīng)包括關(guān)節(jié)痛,背痛,疲勞、肢體疼痛,頭痛、惡心嘔吐、低鈣血癥、低磷血癥（5%）等，需要注意休息并維持口補(bǔ)補(bǔ)鈣。常見(jiàn)的嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括下頜骨壞死(3%)、嚴(yán)重的肢體、肌肉、關(guān)節(jié)疼痛。6%的患者因治療相關(guān)并發(fā)癥停止治療。盡管發(fā)生率不高，當(dāng)出現(xiàn)下頜骨疼痛或壞死，口腔感染，腫瘤肉瘤轉(zhuǎn)化時(shí)，均應(yīng)停止地舒單抗治療。其中最常導(dǎo)致治療終止的并發(fā)癥是下頜骨病變，定期進(jìn)行預(yù)防性口腔衛(wèi)生檢查和保持良好口腔健康可以減少這種不良事件的發(fā)生和風(fēng)險(xiǎn)。若治療期間需行口腔手術(shù)，應(yīng)在停藥至口腔黏膜恢復(fù)正常后再進(jìn)行。問(wèn)題7：如何減少地舒單抗使用過(guò)程中的并發(fā)癥？下頜骨壞死患者中57%與拔牙有關(guān)，50%與口腔感染有關(guān)，另外21%患者用作唑來(lái)膦酸?；颊叩碾S訪工作是很重要的，能及時(shí)反饋療效及藥物相關(guān)不良反應(yīng)，從而調(diào)整治療方案。在地舒單抗治療期間，建議每月進(jìn)行一次隨訪。對(duì)于停藥的患者，建議停藥第一年間每6個(gè)月隨訪一次，之后每年進(jìn)行一次隨訪。地舒單抗顯示了其對(duì)于不能切除和可切除腫瘤的GCTB患者的長(zhǎng)期疾病控制，同時(shí)，對(duì)患者仔細(xì)和嚴(yán)格的監(jiān)測(cè)也必不可少。問(wèn)題8：長(zhǎng)期使用地舒單抗會(huì)導(dǎo)致腫瘤惡變（肉瘤變）嗎？地舒單抗治療過(guò)程中發(fā)生惡變的幾率是1%，與其他未用地舒單抗研究比較無(wú)明顯升高。尚不能說(shuō)明應(yīng)用地舒單抗能夠?qū)е鹿蔷藜?xì)胞瘤肉瘤變?？傮w來(lái)講，地舒單抗長(zhǎng)期用藥是安全的，對(duì)不可切除的骨巨細(xì)胞瘤療效很好，主要并發(fā)癥是下頜骨壞死，需要密切注意。2020年11月08日19563
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胡金艮副主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 骨科 骨巨細(xì)胞瘤Authors:David M Thomas, FRACP, PhDJayesh Desai, MD, FRACPSection Editors:Thomas F DeLaney, MDRaphael E Pollock, MDDeputy Editor:Diane MF Savarese, MD翻譯:沈宇輝, 副主任醫(yī)師Contributor Disclosures我們的所有專題都會(huì)依據(jù)新發(fā)表的證據(jù)和同行評(píng)議過(guò)程而更新。文獻(xiàn)評(píng)審有效期至：2020-09.|專題最后更新日期：2020-02-26.There is a newer version of this topic available inEnglish.該主題有一個(gè)新的英文版本。引言 骨巨細(xì)胞瘤(giant cell tumor of bone, GCTB)是一種交界性骨腫瘤，有局部侵襲性、溶骨性表現(xiàn)，好發(fā)于年輕人，發(fā)病率較低。GCTB于1818年被首次發(fā)現(xiàn)[1]，直到1940年才與其他骨腫瘤(如動(dòng)脈瘤樣骨囊腫、軟骨母細(xì)胞瘤和非骨化性纖維瘤)正式區(qū)分[2]。(參見(jiàn)“兒童及青少年良性骨腫瘤”)雖然GCTB視作良性腫瘤，但其體現(xiàn)了腫瘤形成的一個(gè)連續(xù)過(guò)程，無(wú)法根據(jù)臨床、影像學(xué)及組織學(xué)特征預(yù)測(cè)其臨床行為。GCTB可局部侵襲，單純刮除術(shù)后有局部復(fù)發(fā)的傾向。此外，2%-3%的病例會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，多轉(zhuǎn)移至肺。但GCTB肺轉(zhuǎn)移的意義與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移瘤(如肺癌或肉瘤)的意義不同，大部分患者中，其臨床行為屬于良性，轉(zhuǎn)移病變不會(huì)導(dǎo)致患者死亡，故稱為“良性肺種植”。少數(shù)GCTB會(huì)發(fā)生真正的惡性轉(zhuǎn)化。本專題將討論GCTB的流行病學(xué)、臨床及影像學(xué)特征、分期、病理學(xué)和分子學(xué)發(fā)病機(jī)制，以及治療方法。流行病學(xué)在美國(guó)，GCTB占所有原發(fā)性骨腫瘤的3%-5%，占所有良性骨腫瘤的15%-20%[3,4]。來(lái)自瑞典癌癥登記處的一項(xiàng)人群病例系列研究顯示發(fā)病率略微更高，在53年期間確診的4625例骨腫瘤中，505例(11%)為GCTB[5]。該病在亞洲人群中的發(fā)病率顯著高于西方人群。在中國(guó)，GCTB約占所有原發(fā)性骨腫瘤的20%[6,7]。不過(guò)這些腫瘤通常罕見(jiàn)。瑞典一項(xiàng)人群注冊(cè)病例系列研究表明，年發(fā)病率為1.3/100萬(wàn)[8]。GCTB一般發(fā)生于骨發(fā)育成熟后，發(fā)病高峰期為20多歲和30多歲，女性略多[3,9-11]。20歲之前發(fā)病者罕見(jiàn)。與骨成熟后發(fā)病者相比，在骨骺閉合之前即出現(xiàn)GCTB的患者，其椎骨原發(fā)性腫瘤及多中心性病變的發(fā)生率往往更高[12,13]，但并非所有病例系列研究都得到這種結(jié)果[14]。一種相關(guān)疾病，即中心性巨細(xì)胞肉芽腫(central giant cell granuloma, CGCG)，是含有多核巨細(xì)胞的頜骨破壞性骨病，主要見(jiàn)于兒童和青少年[15]。危險(xiǎn)因素通常不詳。但骨Paget病患者中GCTB的發(fā)病率增高。病變通常發(fā)生于長(zhǎng)期存在多骨性病變患者的顱骨或骨盆，也可見(jiàn)于非骨性組織(骨外破骨細(xì)胞瘤)。有Paget病合并GCTB的家族聚集性病例報(bào)道[16,17]。(參見(jiàn)“Paget骨病的臨床表現(xiàn)與診斷”)需注意，罕見(jiàn)的先天性散發(fā)性Noonan綜合征患者易發(fā)巨細(xì)胞瘤，尤其是頜骨[18-21]。(參見(jiàn)“身材矮小的原因”，關(guān)于‘Noonan綜合征’一節(jié))臨床表現(xiàn)和影像學(xué)GCTB最常見(jiàn)的表現(xiàn)為原發(fā)部位疼痛、腫脹及關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。最常累及長(zhǎng)骨骨骺(圖 1)，全部病例約一半有股骨遠(yuǎn)端或脛骨近端受累。不常受累部位包括：椎體、骨盆、骶骨、顱骨和顱面骨，以及手足的小骨骼。腫瘤位于中軸骨的患者可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征。在10%-35%的患者中，承重部位的骨皮質(zhì)變薄會(huì)導(dǎo)致病理性骨折[22-25]。關(guān)節(jié)面可能會(huì)受累。大多數(shù)GCTB病例為孤立性病灶，在報(bào)道的所有病例中，多中心性GCTB占比<1%[12]。如上所述，與孤立性GCTB患者相比，多中心性病變患者傾向于更年輕。(參見(jiàn)上文‘流行病學(xué)’)極少數(shù)患者可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性病變，多見(jiàn)于肺[26]。但肺轉(zhuǎn)移一般更常出現(xiàn)在局部復(fù)發(fā)后。(參見(jiàn)下文‘自然病程’)影像學(xué)診斷性檢查—所有患者均需接受原發(fā)部位影像學(xué)檢查，包括X線平片和橫斷面成像(增強(qiáng)CT聯(lián)合或不聯(lián)合增強(qiáng)MRI)。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)[National Comprehensive Cancer Network (NCCN)]的指南推薦用胸部CT評(píng)估有無(wú)肺轉(zhuǎn)移。但鑒于轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散最常見(jiàn)于初始外科干預(yù)后，診斷時(shí)可以只檢查普通胸片，而胸部CT僅用于局部復(fù)發(fā)的患者。放射性核素骨掃描可能有助于多中心疾病分期，但對(duì)骨掃描適應(yīng)證尚未達(dá)成明確共識(shí)。用于確定病變范圍的現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)融合了解剖學(xué)(X線、CT、MRI)與功能學(xué)(骨掃描、PET)掃描。在X線平片上，GCTB通常表現(xiàn)為膨脹的偏心性溶骨區(qū)，是腫瘤內(nèi)出血所致。病變通常累及骨骺及相鄰的干骺端(圖 2)，且常延伸至軟骨下板，有時(shí)累及關(guān)節(jié)。通常無(wú)基質(zhì)鈣化及反應(yīng)性骨膜新生骨形成[27]。與X線平片相比，CT掃描能更準(zhǔn)確地評(píng)估骨皮質(zhì)的變薄和穿破以及有無(wú)骨礦化。腫瘤內(nèi)出現(xiàn)礦化提示存在原發(fā)性骨肉瘤，需對(duì)此進(jìn)行排除。(參見(jiàn)“骨腫瘤的診斷與活檢技術(shù)”)MRI尤其適合評(píng)估周圍軟組織(包括血管神經(jīng)結(jié)構(gòu))的完整性及病變?cè)谲浌窍卵由熘拎徑P(guān)節(jié)的范圍。其特征性MRI表現(xiàn)為：膨脹的多血管性包塊，呈囊性改變；以及T1加權(quán)像示低到中等強(qiáng)度、T2加權(quán)像示中到高強(qiáng)度的不均一信號(hào)[28,29]。因?yàn)槌Ｓ写罅亢F血黃素，T1和T2加權(quán)像中出現(xiàn)低信號(hào)強(qiáng)度區(qū)域[27]。根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)，鑒別診斷可能包括：溶骨性轉(zhuǎn)移灶(尤其是來(lái)自腎細(xì)胞癌或甲狀腺癌的膨脹性多血管性轉(zhuǎn)移灶)、原發(fā)性骨腫瘤(如骨肉瘤)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的棕色瘤、動(dòng)脈瘤樣骨囊腫或非骨化性纖維瘤。(參見(jiàn)“原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的臨床表現(xiàn)”，關(guān)于‘纖維囊性骨炎’一節(jié)和“兒童及青少年良性骨腫瘤”)可能需要胸部CT評(píng)估有無(wú)肺轉(zhuǎn)移。但鑒于轉(zhuǎn)移性播散最常見(jiàn)于局部復(fù)發(fā)后，胸部CT通常僅用于有局部復(fù)發(fā)的患者。放射性核素骨掃描可能有助于多中心疾病分期，但對(duì)骨掃描適應(yīng)證尚未達(dá)成明確的共識(shí)。骨掃描中的變化(腫瘤的中心對(duì)放射性示蹤劑的攝取通常會(huì)減少)并非GCTB所特有，動(dòng)脈瘤樣骨囊腫也有類似表現(xiàn)。僅少量資料介紹了FDG-PET對(duì)新診GCTB的實(shí)用性。與許多良性骨腫瘤不同，GCTB會(huì)蓄積FDG示蹤劑，可能是因?yàn)槠乒羌?xì)胞樣巨細(xì)胞的代謝極其活躍[30,31]。但尚不清楚FDG-PET評(píng)估是否優(yōu)于常規(guī)影像學(xué)檢查(CT、MRI和骨掃描)。另一方面，F(xiàn)DG攝取隨時(shí)間的變化與腫瘤代謝和血管生成活性相關(guān)[32]。我們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DG-PET是檢測(cè)靶向治療效果的高度敏感性生物標(biāo)志物，在臨床需要早期確認(rèn)療效時(shí)可能比較有用。(參見(jiàn)下文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’)分類和分期根據(jù)GCTB的組織學(xué)特點(diǎn)[2]和臨床/影像學(xué)表現(xiàn)[22,23,33-35]，現(xiàn)已提出多種分類方法。例如，Campanacci分級(jí)系統(tǒng)根據(jù)臨床和影像學(xué)表現(xiàn)對(duì)患者作如下分層[22]：●Ⅰ級(jí)-骨內(nèi)病變，邊界清晰，骨皮質(zhì)完整?！瘼蚣?jí)-更廣泛的骨內(nèi)病變，骨皮質(zhì)薄但未喪失連續(xù)性?！瘼蠹?jí)-骨外病變，即突破骨皮質(zhì)，延伸入軟組織。但諸如這樣的分類系統(tǒng)的臨床實(shí)用性不高，它們與組織學(xué)表現(xiàn)的關(guān)聯(lián)不強(qiáng)，且基本不能提供有關(guān)局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性行為風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)后信息。對(duì)于GCTB，一些臨床醫(yī)生會(huì)使用骨骼肌肉系統(tǒng)良性腫瘤Enneking分類(表 1)[34,36]，此外還曾提出一種椎骨腫瘤補(bǔ)充分類系統(tǒng)(圖 3)[33,35]，一些臨床醫(yī)生用過(guò)[11,36,37]。但是，這些分期系統(tǒng)尚未普及。美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)發(fā)布的肉瘤TNM(tumor, node, metastasis)分期系統(tǒng)并不適合GCTB。自然病程盡管大多數(shù)GCTB通常為良性，但其疾病行為極其多變，無(wú)法預(yù)測(cè)。其局部侵襲程度不一，局灶性癥狀通常是骨破壞、骨皮質(zhì)穿透及擴(kuò)展入軟組織所致。中軸骨內(nèi)的病變往往無(wú)法切除，可引起嚴(yán)重的、影響患者日常活動(dòng)能力的局部并發(fā)癥。一些病例會(huì)表現(xiàn)出惡性腫瘤的行為，但“惡性”GCTB一詞包含多種疾病，因此易混淆。肺轉(zhuǎn)移—2%-3%的肢體巨細(xì)胞瘤會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，最常轉(zhuǎn)移至肺部。脊柱GCTB的轉(zhuǎn)移發(fā)生率可能較高，或許是因?yàn)樵撔湍[瘤的次全切除率和局部復(fù)發(fā)率較高[38]。GCTB肺轉(zhuǎn)移的意義通常與其他實(shí)體瘤(如肉瘤)轉(zhuǎn)移的意義不同。大多數(shù)患者的臨床結(jié)局仍符合其通常為良性的腫瘤特征[39]，故稱其為“良性”肺種植[10,26,27]。但在少數(shù)病例中，肺轉(zhuǎn)移(特別是伴有其他部位轉(zhuǎn)移時(shí)[40])會(huì)促其死亡[13,41]。大部分病例系列研究顯示，絕大部分肺轉(zhuǎn)移見(jiàn)于局部復(fù)發(fā)后[42,43]。例如，一項(xiàng)研究納入333例接受GCTB手術(shù)治療并隨訪至少2年的患者，報(bào)告有25例患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，其中80%見(jiàn)于局部復(fù)發(fā)后[42]。118例局部復(fù)發(fā)患者中，有20例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移(17%)；而215例無(wú)局部復(fù)發(fā)的患者中，僅有2%發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。但這并非普遍發(fā)現(xiàn)。另一項(xiàng)病例系列研究納入印度Tata Memorial醫(yī)院20年間診斷的470例GCTB患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有24例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中21例累及肺部[10]，僅有13例(54%)在轉(zhuǎn)移性播散時(shí)或之前出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)。其他受累部位包括頭皮、腓腸肌以及區(qū)域淋巴結(jié)。GCTB肺轉(zhuǎn)移的其他危險(xiǎn)因素包括：確診時(shí)年輕(平均25歲 vs 34歲)、Enneking Ⅲ期疾病(表 1)，以及中軸骨(而非附肢骨)受累[44]。(參見(jiàn)“骨源性肉瘤的術(shù)前評(píng)估、組織學(xué)分型和外科治療原則”，關(guān)于‘腫瘤分期’一節(jié))惡性轉(zhuǎn)化—據(jù)報(bào)道，僅少數(shù)病例有GCTB真正自發(fā)性惡性轉(zhuǎn)化[45-49]。WHO用“巨細(xì)胞瘤中的惡性腫瘤”來(lái)命名出現(xiàn)于GCTB(原發(fā)性)或原先被證實(shí)為GCTB部位(繼發(fā)性)的高級(jí)別肉瘤[50]。由于大多數(shù)報(bào)告都是單一病例，GCTB自發(fā)性惡性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率不詳。但瑞典1983-2011年間的人群登記數(shù)據(jù)表明，“惡性”GCTB在全部GCTB診斷中占比高達(dá)8%[8]。這些病例在多大程度上代表了良性GCTB的真正轉(zhuǎn)化情況，目前還不清楚。據(jù)報(bào)道，放療會(huì)增加惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。但放療后的部分GCTB“惡性轉(zhuǎn)化”病例屬于放療相關(guān)肉瘤[51,52]。其他病例中，當(dāng)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性惡性GCTB時(shí)，可能是伴有明顯出血區(qū)域及巨細(xì)胞反應(yīng)的原發(fā)性骨肉瘤(初始診斷漏診)，而非GCTB的惡性轉(zhuǎn)化[53]。(參見(jiàn)“放療相關(guān)肉瘤”)當(dāng)GCTB中真正出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化時(shí)，其預(yù)后比良性GCTB差，但與其他高級(jí)別肉瘤相當(dāng)。有2項(xiàng)病例系列研究分別納入了28例和26例惡性GCTB患者，5年生存率分別為50%和82%[45,48]。診斷確診有賴于活檢結(jié)果。肉眼觀，GCTB為微紅色肉質(zhì)腫瘤，通常含有囊性、出血性區(qū)域。腫瘤可能突破骨皮質(zhì)并延伸入軟組織，基本沒(méi)有骨膜反應(yīng)。組織學(xué)—鏡下，該腫瘤由成片的圓至卵圓形、多角形或細(xì)長(zhǎng)的單個(gè)核細(xì)胞組成，較大的破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞均勻地散布其中[27]。當(dāng)腫瘤出現(xiàn)在肺部時(shí)，其組織學(xué)特征與原發(fā)性腫瘤一致(包括存在巨細(xì)胞)?，F(xiàn)認(rèn)為顯著的多核細(xì)胞(可能超過(guò)腫瘤中細(xì)胞總量的50%)源于循環(huán)單核細(xì)胞，其在骨環(huán)境中轉(zhuǎn)化為破骨細(xì)胞。光鏡下、超微結(jié)構(gòu)及免疫學(xué)標(biāo)志物的研究均支持該結(jié)論[54-58]。現(xiàn)公認(rèn)，該病特征性的大破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞不是腫瘤細(xì)胞。而代表腫瘤性成分的單個(gè)核細(xì)胞被認(rèn)為來(lái)源于原始間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞[59]。此類細(xì)胞具有成骨祖細(xì)胞的特征[60,61]，可表達(dá)核因子-κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor kappa B ligand, RANKL)，這種生長(zhǎng)因子對(duì)于成骨細(xì)胞募集破骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞在正常生理?xiàng)l件下的成熟必不可少。(參見(jiàn)下文‘組織來(lái)源和分子學(xué)發(fā)病機(jī)制’)在診斷存疑時(shí)，檢測(cè)是否存在H3組蛋白家族3A(H3F3A)基因突變可能有助于確診。(參見(jiàn)下文‘鑒別診斷’和‘分子學(xué)發(fā)病機(jī)制’)良性和“惡性”巨細(xì)胞瘤可能難以區(qū)別，因?yàn)橐诜磻?yīng)性巨細(xì)胞的“海洋”中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化元素(不典型細(xì)胞)可能相對(duì)較難?？招踞樆蚣?xì)針穿刺活檢時(shí)的固有取樣局限性，會(huì)加大鑒別難度。重要的是，組織學(xué)分級(jí)對(duì)局部侵襲性行為或發(fā)生轉(zhuǎn)移并無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值[27]?；|(zhì)細(xì)胞未表現(xiàn)出提示惡性的細(xì)胞學(xué)特征，除非出現(xiàn)了惡性轉(zhuǎn)化(該情況罕見(jiàn))。(參見(jiàn)上文‘自然病程’)鑒別診斷—GCTB的鑒別診斷涉及其他富含巨細(xì)胞和富含破骨細(xì)胞的腫瘤，包括動(dòng)脈瘤樣骨囊腫、非骨化性纖維瘤、干骺端纖維性缺損、富巨細(xì)胞性骨肉瘤、軟骨母細(xì)胞瘤、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥相關(guān)性棕色瘤，以及轉(zhuǎn)移癌[9]。(參見(jiàn)“兒童及青少年良性骨腫瘤”)如上所述，H3F3A基因突變可用于鑒別GCTB與其他病變，因?yàn)楦哌_(dá)96%的長(zhǎng)骨GCTB病例中識(shí)別出此突變[62,63]。使用針對(duì)H3F3A突變位點(diǎn)G34W的單克隆抗體進(jìn)行免疫組化染色，95%-100%的長(zhǎng)骨GCTB病例結(jié)果呈陽(yáng)性[64]。需注意，在GCTB少見(jiàn)的部位(即，手足的小骨骼和椎骨)，G34W突變和H3F3A的免疫組化表達(dá)頻率較低(分別為56%和0-42%)[62,65]。但H3F3A中存在突變并不完全排除為其他富含破骨細(xì)胞的惡性腫瘤，例如軟骨母細(xì)胞瘤、動(dòng)脈瘤性骨囊腫或非骨化性纖維瘤[62,66]。特別是，軟骨母細(xì)胞瘤中組蛋白3.3基因突變率高[66]。組織來(lái)源和分子學(xué)發(fā)病機(jī)制GCTB的組織來(lái)源尚不完全清楚。雖然目前認(rèn)為其腫瘤成分來(lái)源于基質(zhì)部分，但具體細(xì)胞來(lái)源不詳?；|(zhì)細(xì)胞沒(méi)有顯示惡性腫瘤的細(xì)胞學(xué)特征。這一點(diǎn)加上另外2種情況，即基質(zhì)細(xì)胞在半固體培養(yǎng)基中無(wú)法形成克隆[59,67]，以及在大多數(shù)研究中未見(jiàn)GCTB有克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)結(jié)構(gòu)畸變[41,56,68]，令部分學(xué)者質(zhì)疑GCTB是真正的腫瘤還是反應(yīng)性疾病[69]。不過(guò)，至少一項(xiàng)陣列比較基因組雜交研究在54%的GCTB中發(fā)現(xiàn)了20q11擴(kuò)增，因此能支持腫瘤性病因[70]。在GCTB病例中報(bào)道過(guò)中心體擴(kuò)增，其與復(fù)發(fā)有關(guān)聯(lián)[71]。此外，在GCTB中常報(bào)道存在端粒酶活性增加及端粒縮短受阻[72]。資料顯示，20%的GCTB中存在p53過(guò)度表達(dá)，體現(xiàn)了該基因發(fā)生突變，與復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[73]。這些分子學(xué)特征通常被當(dāng)作新生物具有腫瘤性質(zhì)的“證據(jù)”，分子學(xué)發(fā)病機(jī)制—RANKL對(duì)GCTB的發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要。在正常生理?xiàng)l件下，破骨細(xì)胞的形成需要成骨細(xì)胞系細(xì)胞相互作用，這可能有賴于細(xì)胞間的接觸及RANKL與其受體RANK的相互作用，其中RANKL即TNF配體家族的成員[也稱破骨細(xì)胞分化因子(osteoclast differentiation factor, ODF)或TNF相關(guān)活化誘導(dǎo)性細(xì)胞因子(TNF-related activation-induced cytokine, TRANCE；MIM 60264)](圖 4)[74-76]。RANK在單核細(xì)胞上高表達(dá)，而其配體RANKL則由多種細(xì)胞表達(dá)，包括基質(zhì)細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。多種共調(diào)節(jié)分子也參與了破骨細(xì)胞的形成，包括集落刺激因子1、維生素D、甲狀旁腺激素和甲狀旁腺激素相關(guān)性蛋白(PTHrP)，以及前列腺素類。骨骼發(fā)育詳見(jiàn)其他專題。(參見(jiàn)“正常骨骼發(fā)育及骨形成與骨吸收的調(diào)節(jié)”)據(jù)報(bào)道，GCTB內(nèi)的基質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)RANKL[56,60,77,78]?；|(zhì)細(xì)胞也分泌可抑制或調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞形成的因子，包括骨保護(hù)素，其可阻斷成骨細(xì)胞/破骨細(xì)胞相互作用，并起到RANKL分泌性天然負(fù)性調(diào)節(jié)因子的作用[55,75]。CGCG是累及頜骨的相關(guān)病變，含有大量多核細(xì)胞，也表達(dá)高水平的RANKL[79]。(參見(jiàn)上文‘流行病學(xué)’)現(xiàn)認(rèn)為，成骨細(xì)胞樣單個(gè)核基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的RANKL，可刺激破骨細(xì)胞(來(lái)自正常單核破骨前體細(xì)胞)的募集。而后，破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞可通過(guò)組織蛋白酶K和基質(zhì)金屬蛋白酶13介導(dǎo)的過(guò)程主動(dòng)吸收宿主骨，這便是此類腫瘤引起骨質(zhì)溶解的原因[55,80,81]。關(guān)于RANKL信號(hào)對(duì)GCTB發(fā)病機(jī)制的重要性，一項(xiàng)地諾單抗早期Ⅱ期試驗(yàn)提供了最有說(shuō)服力的數(shù)據(jù)，其證實(shí)阻斷RANKL信號(hào)是該病強(qiáng)有效的治療策略。(參見(jiàn)下文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’)但基質(zhì)細(xì)胞并無(wú)RANKL基因(位于染色體13q14位點(diǎn))的擴(kuò)增及易位，故其高度表達(dá)RANKL的機(jī)制尚未闡明。有資料表明，轉(zhuǎn)錄因子CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β(C/EBPβ)表達(dá)過(guò)度并調(diào)控RANKL，但驅(qū)使C/EBPβ表達(dá)的動(dòng)力不詳[82]。Noonan綜合征的亞型可伴有富巨細(xì)胞性病變，據(jù)報(bào)道，該綜合征與酪氨酸蛋白磷酸酶非受體11型(PTPN11)基因或SOS1(son of sevenless homolog 1)基因的種系突變相關(guān)[20,83-85]，但未報(bào)告與RANKL表達(dá)的關(guān)聯(lián)。腫瘤發(fā)生可能由表觀遺傳組蛋白修飾驅(qū)動(dòng)，如H3F3A基因突變，超過(guò)90%的GCTB可發(fā)現(xiàn)此類突變。據(jù)報(bào)道，這些突變限于基質(zhì)細(xì)胞群，在破骨細(xì)胞或其前體中未檢出[66]。盡管這是所報(bào)道的唯一反復(fù)發(fā)生的突變，但似乎也未充分解釋GCTB的病理生物學(xué)[86]。無(wú)論是何種驅(qū)動(dòng)性突變事件，都可能存在如下情況：腫瘤基質(zhì)細(xì)胞具備一種不成熟的成骨細(xì)胞表型，除早期成骨細(xì)胞系的其他標(biāo)志物之外，其轉(zhuǎn)錄庫(kù)還包括RANKL[60]。也有人推測(cè)，基質(zhì)細(xì)胞的激活并不是某些內(nèi)在遺傳學(xué)變化的結(jié)果，而是由于局部出血誘發(fā)的紅細(xì)胞和血漿蛋白釋放入基質(zhì)。最后，巨細(xì)胞瘤內(nèi)兩種主要細(xì)胞類型間的復(fù)雜關(guān)系尚不完全清楚，未經(jīng)確認(rèn)的、來(lái)自巨細(xì)胞的交互信號(hào)可能參與了基質(zhì)細(xì)胞未成熟狀態(tài)的維持。雖然GCTB的分子學(xué)發(fā)病機(jī)制仍有許多內(nèi)容有待了解，但現(xiàn)有認(rèn)知使我們發(fā)現(xiàn)RANKL是治療該病的主要分子靶點(diǎn)。(參見(jiàn)下文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’)局部治療附肢骨腫瘤—附肢骨GCTB首選手術(shù)治療。對(duì)于潛在可切除的骨內(nèi)病變(原發(fā)性或復(fù)發(fā)性)，我們推薦病灶內(nèi)刮除術(shù)，之后采用骨水泥[聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate, PMMA)]填充腔洞，而非單純刮除。采用輔助材料(如骨水泥)填充刮除后的腔洞可降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。(參見(jiàn)下文‘局部輔助療法’)更廣泛手術(shù)的指證包括：病變延伸至骨外、腫瘤累及腓骨近端或尺骨遠(yuǎn)端、再次復(fù)發(fā)或此后又復(fù)發(fā)、脫位的病理性骨折，或關(guān)節(jié)面破壞嚴(yán)重。(參見(jiàn)下文‘外科手術(shù)’)對(duì)于潛在可切除GCTB的患者，若其初始手術(shù)會(huì)導(dǎo)致功能受損或嚴(yán)重并發(fā)癥，或者不適合手術(shù)，其初始治療應(yīng)考慮地諾單抗而非切除術(shù)。必須權(quán)衡在此情況下長(zhǎng)期使用地諾單抗的利(抗腫瘤作用)與弊(頜骨骨質(zhì)壞死等副作用)。(參見(jiàn)下文‘新輔助地諾單抗’)進(jìn)一步刮除術(shù)+局部輔助療法可成功治療潛在可切除的局部復(fù)發(fā)性GCTB，且并發(fā)癥增加的風(fēng)險(xiǎn)較小。再次復(fù)發(fā)或此后又復(fù)發(fā)病例需要更廣泛的手術(shù)。對(duì)于不可切除的局部復(fù)發(fā)性病變患者，可選擇放療、動(dòng)脈栓塞和全身性治療。局部復(fù)發(fā)性GCTB患者應(yīng)篩查胸部CT以排除肺轉(zhuǎn)移。(參見(jiàn)下文‘局部復(fù)發(fā)的處理’)外科手術(shù)—附肢骨GCTB的外科治療選擇包括：病灶內(nèi)刮除術(shù)(單純刮除，或刮除后以骨水泥填充缺損聯(lián)合或不聯(lián)合骨移植[87])、邊緣性切除、局部擴(kuò)大切除，或者整塊切除聯(lián)合或不聯(lián)合重建手術(shù)。所選手術(shù)類型取決于腫瘤相對(duì)于周圍結(jié)構(gòu)的位置和大小、腫瘤范圍，以及有無(wú)病理性骨折(可能不利于選擇重建手術(shù))[88,89]。所報(bào)道的局部復(fù)發(fā)率有很大差異，具體取決于切除范圍及在行病灶內(nèi)刮除術(shù)的同時(shí)是否聯(lián)合輔助療法(見(jiàn)下文)。手術(shù)切緣狀態(tài)仍是公認(rèn)的結(jié)局預(yù)測(cè)最佳單項(xiàng)指標(biāo)[22,90]。整塊切除或局部擴(kuò)大切除的復(fù)發(fā)率最低。單純病灶內(nèi)刮除術(shù)的復(fù)發(fā)率高達(dá)50%[22,91-94]，在某些部位(橈骨遠(yuǎn)端或股骨近端)可能更高[95]。單純刮除術(shù)雖然術(shù)后固有局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，但以后有可能成功治療復(fù)發(fā)灶，而且較大范圍切除可造成功能缺損和后續(xù)風(fēng)險(xiǎn)，因此必須綜合考慮[96,97]。除了腓骨近端和尺骨遠(yuǎn)端外，整塊切除或?qū)捛芯壡谐龝?huì)造成功能喪失，有必要行重要關(guān)節(jié)重建術(shù)。因此，鑒于GCTB通常良性的行為，且病灶內(nèi)刮除術(shù)+輔助療法(如骨水泥)時(shí)局部控制率較高，我們不推薦整塊或?qū)捛芯壡谐米鳂?biāo)準(zhǔn)療法[90,93]。(參見(jiàn)下文‘局部輔助療法’)整塊切除一般僅用于累及腓骨近端或尺骨遠(yuǎn)端、病變延伸至骨外、再次復(fù)發(fā)或此后又復(fù)發(fā)，或者部分病理性骨折病例：●在一些病例系列研究中，腫瘤局限于骨的患者行單純刮除術(shù)后復(fù)發(fā)率較低，但在骨外病變患者中復(fù)發(fā)率高[98]。因此，過(guò)去一直對(duì)延伸至骨外的病變(即Campanacci Ⅲ級(jí)病變(參見(jiàn)上文‘分類和分期’))采取整塊切除術(shù)[99-101]。一些資料支持采用病灶內(nèi)刮除術(shù)聯(lián)合使用骨水泥可成功治療延伸至骨外的GCTB[88,89,102]，但未廣泛采納?！褚恍┎±盗醒芯匡@示，病理性骨折是局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[24,103]，因此部分專家建議，此類病例不應(yīng)行病灶內(nèi)刮除術(shù)。但其他人發(fā)現(xiàn)，就診時(shí)有或無(wú)病理性骨折的GCTB患者中，局部復(fù)發(fā)率并無(wú)差異[25]。必須根據(jù)骨折性質(zhì)及重建的意義，個(gè)體化處理這類患者。若關(guān)節(jié)面破壞嚴(yán)重或存在關(guān)節(jié)內(nèi)脫位性骨折，則通常推薦整塊切除[24]。局部復(fù)發(fā)GCTB的處理見(jiàn)下文。(參見(jiàn)下文‘局部復(fù)發(fā)的處理’)局部輔助療法—為降低病灶內(nèi)刮除術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率，曾嘗試過(guò)多種外科輔助療法。例如，使用骨水泥(PMMA)[24,91,96]、氯化鋅水溶液[104]、苯酚[105,106]、冷凍療法聯(lián)合或不聯(lián)合骨水泥[92,107,108]、氬氣刀[46]，以及使用高速磨鉆去除腫瘤周圍的骨組織[13,109]。目前尚無(wú)隨機(jī)試驗(yàn)支持加用局部輔助療法優(yōu)于單純刮除術(shù)。同時(shí)期的回顧性病例系列研究顯示，采用病灶內(nèi)刮除術(shù)+局部輔助療法治療的患者中，局部復(fù)發(fā)率為13%-22%[24,88,92,110]，可媲美局部擴(kuò)大切除術(shù)。但一項(xiàng)大型病例系列研究表明，若手術(shù)充分刮除腫瘤，則采用局部輔助療法并無(wú)益處[111]。目前也沒(méi)有試驗(yàn)比較過(guò)不同輔助療法的結(jié)局。但骨水泥已成為優(yōu)先選擇的輔助材料。采用骨水泥填充刮除術(shù)后骨缺損后立刻就能負(fù)重，骨水泥發(fā)熱有利于殺死殘留的腫瘤細(xì)胞，可以降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[112,113]。此外，用骨水泥填充腔洞的影像學(xué)特征十分有利于早期發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。斯堪的納維亞肉瘤協(xié)作組的一項(xiàng)回顧性病例系列研究顯示，采用骨水泥填充刮除術(shù)后腔洞會(huì)產(chǎn)生有益影響[24]。在接受病灶內(nèi)手術(shù)的患者中，與術(shù)后未使用骨水泥組(n=47)相比，骨水泥填充腔洞組(n=147)的復(fù)發(fā)率顯著更低(22% vs 56%)。在27例病灶內(nèi)手術(shù)后僅采用骨移植物填充腔洞者中，局部復(fù)發(fā)率為61%。新輔助地諾單抗—根據(jù)共識(shí)指南(National Comprehensive Cancer Network)，對(duì)于潛在可切除GCTB的患者，若其初始手術(shù)會(huì)導(dǎo)致不可接受的功能受損或嚴(yán)重并發(fā)癥，初始治療適合使用地諾單抗而非切除術(shù)。地諾單抗是一種抗RANKL的完全人源單克隆抗體，而RANKL是GCTB發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵點(diǎn)。(參見(jiàn)下文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’和‘組織來(lái)源和分子學(xué)發(fā)病機(jī)制’)非隨機(jī)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，對(duì)于初始擬行手術(shù)會(huì)引起功能受損或嚴(yán)重并發(fā)癥的GCTB患者，使用地諾單抗新輔助治療可降低手術(shù)分級(jí)[114,115]：●一項(xiàng)關(guān)于地諾單抗新輔助治療的開(kāi)放性Ⅱ期研究納入了222例初始手術(shù)可能會(huì)引起功能受損或并發(fā)癥的原發(fā)性或復(fù)發(fā)性GCTB患者，其早期報(bào)告顯示，116例患者最終接受了手術(shù)(主要是刮除術(shù))，術(shù)后中位13.6個(gè)月時(shí)，局部復(fù)發(fā)率為15%[114]。地諾單抗治療的中位持續(xù)時(shí)間為14.2個(gè)月。而單純病灶內(nèi)刮除術(shù)后的復(fù)發(fā)率高達(dá)50%。(參見(jiàn)上文‘外科手術(shù)’)●一項(xiàng)回顧性多中心分析納入了138例在臨床試驗(yàn)以外使用地諾單抗的患者，其中89例局部晚期或無(wú)法手術(shù)的GCTB患者在使用地諾單抗后接受了手術(shù)治療[115]。地諾單抗新輔助治療的中位持續(xù)時(shí)間為8個(gè)月，有效率為98%。39例患者(44%)可行擴(kuò)大整塊切除術(shù)，其余則為病灶內(nèi)刮除術(shù)?？傮w而言，病灶內(nèi)刮除術(shù)組有16例復(fù)發(fā)，而擴(kuò)大整塊切除術(shù)組有3例復(fù)發(fā)。2年總體無(wú)進(jìn)展生存率為81%，與病灶內(nèi)刮除術(shù)組相比，擴(kuò)大整塊切除術(shù)組的(術(shù)后)無(wú)事件生存率顯著更高(93% vs 55%；P=0.006)。這些與其他臨床報(bào)告[116-118]表明，地諾單抗對(duì)腫瘤有一定療效，可降低手術(shù)分級(jí)以及減少手術(shù)并發(fā)癥，但大部分報(bào)告都僅是短期隨訪，并且只有少數(shù)患者在使用地諾單抗后接受了病灶內(nèi)手術(shù)。以下是一些擔(dān)憂的問(wèn)題[119]:●使用地諾單抗時(shí)出現(xiàn)的新骨質(zhì)腫瘤基質(zhì)和皮質(zhì)骨增厚，導(dǎo)致外科醫(yī)生不能確定腫瘤的真實(shí)范圍，并可能增加病灶內(nèi)治療后局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[120,121]。另一方面，地諾單抗治療后的整塊切除不會(huì)增加局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[121,122]?！窦韧鶡o(wú)輻射暴露的患者曾報(bào)道地諾單抗治療期間巨細(xì)胞瘤惡變，而迄今最大型的試驗(yàn)顯示，該惡變率約為1%[114,116,118,123,124]。●缺少每月使用地諾單抗120mg相關(guān)毒性的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)。一項(xiàng)報(bào)告(n=97)顯示，43例患者在中位12個(gè)月(6-45個(gè)月)地諾單抗治療后接受了切除術(shù)，而54例患者在接受中位54個(gè)月(9-115個(gè)月)地諾單抗治療后，腫瘤仍不可切除[125]?？傮w而言，6例患者發(fā)生了頜骨骨質(zhì)壞死，其中可切除組中有1例(2%)，不可切除組中有5例(9%)。只有長(zhǎng)期治療的患者出現(xiàn)了輕度周圍神經(jīng)病變(6/54；11%)、皮疹(5/54；9%)、低磷血癥(2/54；4%)以及非典型股骨骨折(2/54；4%)。但對(duì)于經(jīng)過(guò)恰當(dāng)選擇并充分知曉潛在風(fēng)險(xiǎn)的患者，可能利大于弊，至少在腫瘤最初無(wú)法切除或手術(shù)可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥(如截肢或關(guān)節(jié)切除)時(shí)如此。2013年6月，美國(guó)批準(zhǔn)地諾單抗用于無(wú)法手術(shù)切除GCTB或手術(shù)很可能造成嚴(yán)重并發(fā)癥(如截肢或關(guān)節(jié)切除)的患者。該批準(zhǔn)是依據(jù)一項(xiàng)回顧性研究，其數(shù)據(jù)來(lái)自2項(xiàng)臨床試驗(yàn)[116,118]中接受治療的305例成人或青少年患者，他們的GCTB原本無(wú)法切除或手術(shù)會(huì)造成嚴(yán)重并發(fā)癥[126]。平均使用地諾單抗治療3個(gè)月以后，187例病變可測(cè)量患者中有47例的腫瘤縮小，在平均20個(gè)月的觀察期后，僅3例出現(xiàn)腫瘤再生長(zhǎng)。劑量和療程—美國(guó)FDA批文并未規(guī)定劑量或治療持續(xù)時(shí)間。迄今用于試驗(yàn)的GCTB治療方案是：地諾單抗一次120mg，皮下給藥，每28日1次，第1個(gè)月的第8日和第15日各加用1劑負(fù)荷劑量。術(shù)前地諾單抗治療的最佳持續(xù)時(shí)間尚未確定，但手術(shù)時(shí)機(jī)通常是根據(jù)影像學(xué)顯示的骨修復(fù)率。患者通常治療約6個(gè)月。考慮到長(zhǎng)期治療的風(fēng)險(xiǎn)[125]，地諾單抗治療持續(xù)到患者可以手術(shù)即可。地諾單抗輔助治療—現(xiàn)有證據(jù)不足以支持GCTB手術(shù)后常規(guī)使用地諾單抗，有待獲得進(jìn)一步信息。尚不清楚地諾單抗聯(lián)合手術(shù)治療能否降低局部復(fù)發(fā)率，該問(wèn)題有爭(zhēng)議[119]。該藥物在輔助治療中的作用還在研究中。局部復(fù)發(fā)的處理—所有局部復(fù)發(fā)中，有3/4在2年內(nèi)發(fā)生，其余在5年內(nèi)發(fā)生[24,103,127,128]。因此，沒(méi)有必要監(jiān)測(cè)5年以上，但功能結(jié)局監(jiān)測(cè)除外，尤其是在重建手術(shù)之后。通常，進(jìn)一步刮除術(shù)+局部輔助療法可成功治療潛在可切除的局部復(fù)發(fā)性GCTB，且并發(fā)癥增加的風(fēng)險(xiǎn)較小[97,127,129]。再次復(fù)發(fā)或此后又復(fù)發(fā)病例需要更廣泛的手術(shù)。對(duì)于不可切除的局部復(fù)發(fā)性病變患者，可選擇地諾單抗、RT或動(dòng)脈栓塞。(參見(jiàn)下文‘對(duì)不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病的全身治療’)鑒于大多數(shù)肺轉(zhuǎn)移發(fā)生在有局部復(fù)發(fā)性病變患者中，若局部復(fù)發(fā)，適合通過(guò)胸部CT或胸片強(qiáng)化肺監(jiān)測(cè)[13,42,130]。當(dāng)前指南(NCCN)推薦采用這種方案監(jiān)測(cè)患者。(參見(jiàn)下文‘肺轉(zhuǎn)移’和‘治療后監(jiān)測(cè)’)放療—GCTB是一種放射敏感性腫瘤，因此放療非常有效，長(zhǎng)期局部控制率為60%-84%[49,131-137]，對(duì)8.5cm以上的腫瘤和局部復(fù)發(fā)性病變的控制率最低[131,135]。若有手術(shù)禁忌證，或陰性手術(shù)切緣必定會(huì)引發(fā)不可接受的并發(fā)癥，則適合放療。例如，位于中線的較大骶骨GCTB可能就是這樣。若可保全一組骶神經(jīng)，且術(shù)后排尿和排便功能尚可，或許能切除位于中線一側(cè)的較小骶骨腫瘤而不會(huì)引發(fā)不可接受的并發(fā)癥。但完全切除位于中線的較大骶骨GCTB，必然會(huì)犧牲兩組骶神經(jīng)，從而導(dǎo)致永久性大小便失禁。對(duì)于脊柱GCTB，也可將放療用作輔助療法，以降低病灶內(nèi)手術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率[138,139]。尚無(wú)試驗(yàn)比較此情況下進(jìn)行放療與局部輔助療法(如骨水泥或鉆磨)。考慮到該病患者大多比較年輕，對(duì)放療的主要擔(dān)憂是放射相關(guān)惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[133,140,141]。該風(fēng)險(xiǎn)的大小尚未完全確定。雖然幾項(xiàng)報(bào)告提出，此類患者中并無(wú)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加[132,134,142-144]，但至少一項(xiàng)病例系列研究發(fā)現(xiàn)，因原發(fā)性或復(fù)發(fā)性GCTB而放療的患者中，發(fā)生放射誘導(dǎo)性肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)為11%[145]。(參見(jiàn)“放療相關(guān)肉瘤”)指南(NCCN)建議，僅當(dāng)別無(wú)選擇時(shí)才考慮放療，這主要是擔(dān)憂惡性轉(zhuǎn)化。但需注意，見(jiàn)刊病例系列研究納入了接受老式正電壓放療技術(shù)治療的患者，其骨骼吸收的放射劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于處方劑量。預(yù)計(jì)采用現(xiàn)代兆伏級(jí)照射的惡性轉(zhuǎn)化率較低。近期一項(xiàng)大型病例系列研究顯示，在1985-2007年間采用兆伏級(jí)放療的77例患者中，惡性轉(zhuǎn)化率為2%[49]。一些新型技術(shù)(如調(diào)強(qiáng)放療)的前景不錯(cuò)，但僅有初步數(shù)據(jù)[146]。我們認(rèn)為，對(duì)于獲得理想手術(shù)切緣必定會(huì)引發(fā)不可接受的并發(fā)癥(例如，兩組骶神經(jīng)根都會(huì)犧牲的中線較大骶骨GCTB)的GCTB患者，或不適合手術(shù)治療的患者，仍適合采用現(xiàn)代放療技術(shù)。骶骨腫瘤—中線較大骶骨GCTB難以治療，因?yàn)闀?huì)犧牲兩組骶神經(jīng)根，手術(shù)的并發(fā)癥和致殘風(fēng)險(xiǎn)很高。此外，RT至少有引發(fā)遠(yuǎn)期惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)脈栓塞術(shù)治療曾有成功的報(bào)道，但公開(kāi)的經(jīng)驗(yàn)有限[147,148]。當(dāng)局部治療會(huì)引發(fā)不可接受的并發(fā)癥或風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，也可選擇地諾單抗全身治療。治療必須個(gè)性化，權(quán)衡地諾單抗終生暴露的風(fēng)險(xiǎn)與放療風(fēng)險(xiǎn)，但兩者都難以估計(jì)。(參見(jiàn)下文‘對(duì)不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病的全身治療’和‘放療’)脊柱腫瘤—脊柱巨細(xì)胞瘤治療有難度。應(yīng)盡可能實(shí)現(xiàn)完全手術(shù)切除，特別是有明顯神經(jīng)系統(tǒng)受損時(shí)。但地諾單抗也有效，特別是對(duì)于腫瘤無(wú)法切除的患者和腫瘤處于高風(fēng)險(xiǎn)部位的患者；有時(shí)可能實(shí)現(xiàn)疾病長(zhǎng)期控制。因?yàn)榛颊吒饔懈鞯碾y處，應(yīng)個(gè)體化處理。脊柱GCTB的預(yù)后總體不及附肢骨GCTB，局部復(fù)發(fā)率較高[149]。尚不確定最佳局部治療方式。病灶內(nèi)刮除術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率高，且術(shù)后脊柱復(fù)發(fā)的治療可能要求很高，給患者帶來(lái)很大的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[11]。輔助治療(如，骨水泥)通常不用于脊軸，因?yàn)榭赡軐?duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成醫(yī)源性損傷。另一方面，雖然脊柱整塊切除術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率較低[11,149,150]，但手術(shù)復(fù)雜，并因解剖學(xué)限制可能難以實(shí)施。此外，獲得理想手術(shù)切緣可能會(huì)引發(fā)嚴(yán)重或不可接受的并發(fā)癥或失能。但鑒于局部復(fù)發(fā)與死亡率的相關(guān)性，若技術(shù)上可行，應(yīng)實(shí)施整塊切除。不斷有報(bào)告顯示，術(shù)前使用地諾單抗可能有益，因此對(duì)于不可切除的或高風(fēng)險(xiǎn)的脊柱巨細(xì)胞腫瘤，或許可用這種方法[122,151-154]。雖然關(guān)于初始使用地諾單抗的恰當(dāng)適應(yīng)證尚未達(dá)成共識(shí)，但NCCN指南支持其用于局部無(wú)法切除的GCTB(包括脊柱GCTB)。有時(shí)可能因此而避免手術(shù)。據(jù)報(bào)道，有原發(fā)性和復(fù)發(fā)性脊柱巨細(xì)胞瘤病例使用地諾單抗后獲得長(zhǎng)期影像學(xué)完全消退[155,156]，不過(guò)此情況的發(fā)生率不詳。(參見(jiàn)下文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’)肺轉(zhuǎn)移局部復(fù)發(fā)會(huì)伴有“良性”肺種植風(fēng)險(xiǎn)增高。肺轉(zhuǎn)移患者的臨床結(jié)局仍符合GCTB一般為良性這一特征，不過(guò)致死病例也有報(bào)道[13]。肺轉(zhuǎn)移灶也可自發(fā)消退[39,43,157]。(參見(jiàn)上文‘自然病程’)鑒于肺轉(zhuǎn)移自然病程具有不確定性，一些醫(yī)療中心對(duì)此類患者僅做觀察[158,159]。但對(duì)于潛在可切除病變，我們更常推薦手術(shù)切除，主要是因?yàn)橛锌赡艹霈F(xiàn)致死結(jié)局，以及未經(jīng)治療的肺轉(zhuǎn)移可造成咯血[10]。若選擇觀察，則需胸部CT密切監(jiān)測(cè)，以盡早檢出腫瘤進(jìn)展或其他并發(fā)癥。切除術(shù)后預(yù)后通常良好[10,43,158,160,161]，但個(gè)體病程仍無(wú)法預(yù)測(cè)[13]。對(duì)于不適合手術(shù)或拒絕胸腔手術(shù)的肺轉(zhuǎn)移患者、從技術(shù)上講轉(zhuǎn)移灶無(wú)法切除，或術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者，一些學(xué)者主張采用低劑量全肺放療[110]。也可選擇地諾單抗治療。(參見(jiàn)下文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’)對(duì)不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病的全身治療RANKL抑制劑：地諾單抗—RANK/RANKL軸在介導(dǎo)破骨細(xì)胞樣細(xì)胞的募集和功能中發(fā)揮作用，這為該路徑的靶向治療(如地諾單抗)提供了重要依據(jù)。對(duì)于存在持續(xù)性不可切除或轉(zhuǎn)移性GCTB的患者，我們建議使用地諾單抗而非其他形式的全身治療。但地諾單抗治療GCTB的長(zhǎng)期影響尚不完全清楚，可能包括嚴(yán)重并發(fā)癥，如頜骨骨質(zhì)壞死。如上所述，RANKL對(duì)GCTB的發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要。研發(fā)出靶向RANKL的高度特異性藥物后，該病的分子靶向治療引起了極大關(guān)注。(參見(jiàn)上文‘組織來(lái)源和分子學(xué)發(fā)病機(jī)制’)地諾單抗是一種針對(duì)RANKL的完全人源單克隆抗體。最初一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性Ⅱ期試驗(yàn)顯示該藥對(duì)GCTB患者有益，試驗(yàn)中37例復(fù)發(fā)性或無(wú)法切除GCTB的患者接受了地諾單抗治療，一次120mg，每28日1次，皮下給藥，第1個(gè)月的第8日和第15日各加用1劑負(fù)荷劑量[116]。30例患者(86%)經(jīng)治療獲得客觀緩解(定義為：最遲在治療的第25周，組織學(xué)評(píng)估顯示≥90%的巨細(xì)胞消失，或未見(jiàn)靶病灶有影像學(xué)進(jìn)展)。患者還出現(xiàn)了骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的持續(xù)抑制，早在首次用藥后第28日出現(xiàn)，并持續(xù)整個(gè)研究；此外FDG的攝取減少，提示FDG-PET可能是GCTB臨床緩解的一項(xiàng)早期、敏感標(biāo)志[162]。通常治療的耐受性良好。雖然33例患者(89%)報(bào)告了不良事件，但最常見(jiàn)的為肢體痛(n=7)、背痛(n=4)或頭痛(n=4)。達(dá)到≥3級(jí)的5例不良反應(yīng)中，只有1例(3級(jí)，與妊娠無(wú)關(guān)的人絨毛膜促性腺激素增高)考慮與治療有關(guān)。高水平的客觀抗腫瘤活性得到了其他研究的證實(shí)[117]。組織學(xué)結(jié)果顯示，地諾單抗顯著減少了巨細(xì)胞或?qū)⑵湎€減少了可能為腫瘤性基質(zhì)細(xì)胞的相對(duì)含量，同時(shí)促進(jìn)了新骨形成[163,164]。另外，一項(xiàng)關(guān)于5例相關(guān)病癥CGCG患者的報(bào)告表明，對(duì)于難以根治的大塊腫瘤，地諾單抗可能有相似的效用[165]。(參見(jiàn)上文‘流行病學(xué)’)地諾單抗對(duì)GCTB人群長(zhǎng)期影響的信息很少，制定治療決策時(shí)應(yīng)考慮到這一點(diǎn)：●一些隨機(jī)臨床研究在癌癥患者中比較了地諾單抗和雙膦酸鹽，針對(duì)這些研究數(shù)據(jù)的meta分析表明，使用地諾單抗后，頜骨骨質(zhì)壞死發(fā)生率輕度增加但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1.7% vs 1.1%[166])，不過(guò)隨著這些地諾單抗試驗(yàn)的隨訪期延長(zhǎng)，相對(duì)危險(xiǎn)度可能有改變。與雙膦酸鹽一樣，地諾單抗治療的持續(xù)時(shí)間會(huì)影響風(fēng)險(xiǎn)，但至少有些數(shù)據(jù)支持風(fēng)險(xiǎn)在第2-3年期間保持穩(wěn)定。(參見(jiàn)“癌癥患者的藥物相關(guān)頜骨壞死”，關(guān)于‘地諾單抗’一節(jié))●如上所述，一項(xiàng)回顧性報(bào)告(n=97)提供了長(zhǎng)期地諾單抗使用數(shù)據(jù)，其中43例患者在中位12個(gè)月(6-45個(gè)月)地諾單抗治療后接受了切除術(shù)，而54例患者在接受中位54個(gè)月(9-115個(gè)月)地諾單抗治療后，腫瘤仍不可切除[125]?？傮w而言，6例患者發(fā)生了頜骨骨質(zhì)壞死，包括不可切除組54例患者中的5例(9%)。只有長(zhǎng)期治療的患者出現(xiàn)了輕度周圍神經(jīng)病變(6/54；11%)、皮疹(5/54；9%)、低磷血癥(2/54；4%)以及非典型股骨骨折(2/54；4%)。(參見(jiàn)上文‘新輔助地諾單抗’)同樣，有多項(xiàng)病例報(bào)告顯示地諾單抗治療時(shí)，GCTB發(fā)生了惡性轉(zhuǎn)化[123,167,168]，但尚不清楚轉(zhuǎn)化率是否高于這一風(fēng)險(xiǎn)人群的預(yù)期值。(參見(jiàn)上文‘新輔助地諾單抗’)如上所述，2013年6月，美國(guó)批準(zhǔn)地諾單抗用于無(wú)法手術(shù)切除GCTB或手術(shù)很可能造成嚴(yán)重并發(fā)癥(如截肢或關(guān)節(jié)切除)的患者。(參見(jiàn)上文‘新輔助地諾單抗’)迄今用于試驗(yàn)的GCTB治療方案是：地諾單抗一次120mg，皮下給藥，每28日1次，第1個(gè)月的第8日和第15日各加用1劑負(fù)荷劑量。雙膦酸鹽—體外研究表明，雙膦酸鹽或許能有效殺死GCTB的基質(zhì)細(xì)胞和破骨細(xì)胞樣細(xì)胞[169,170]。少量臨床報(bào)告發(fā)現(xiàn)，該藥可改善癥狀，并控制局部病變，有時(shí)會(huì)持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間[170-172]。但在術(shù)前治療后未見(jiàn)腫瘤巨細(xì)胞根除[171,173]。鑒于大多數(shù)雙膦酸鹽研究都早于地諾單抗試驗(yàn)，其在GCTB患者臨床治療中的作用仍有待明確。化療和干擾素—多項(xiàng)研究報(bào)道了應(yīng)用細(xì)胞毒化療(異環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺、多柔比星和順鉑)處理無(wú)法切除的晚期GCTB[39,41,48,174-177](在一些病例中還用于骨外腫瘤[178])，但這些都不是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。鑒于該病通常為良性，其他療法效果優(yōu)、耐受好，除非是真正惡性的GCTB，一般不將化療視作標(biāo)準(zhǔn)療法。干擾素已用于治療“侵襲性”病變，但存在顯著副作用[179,180]。雖然個(gè)案數(shù)據(jù)提示干擾素有抗腫瘤活性[13,179,180]，但因缺乏前瞻性研究，其效用仍未得到證實(shí)，尤其是在地諾單抗問(wèn)世后。雖然指南(National Comprehensive Cancer Network)建議，對(duì)于無(wú)法接受連續(xù)動(dòng)脈栓塞、地諾單抗或放療的GCTB患者，也可選擇干擾素α2b，但是鑒于耐受性差，給予干擾素有一定難度，因此要綜合考慮。皮質(zhì)類固醇—在伴骨外巨細(xì)胞瘤的Paget病患者中，一些資料表明用類固醇治療可達(dá)到局部控制[181,182]。據(jù)報(bào)道，在下頜骨CGCG病例中，曲安西龍局部注射入腫瘤也可有效控制GCTB的生長(zhǎng)[183]。治療后監(jiān)測(cè)關(guān)于任意部位GCTB的合適治療后監(jiān)測(cè)，尚未達(dá)成共識(shí)。NCCN共識(shí)指南推薦以下方案：●體格檢查和根據(jù)臨床需要對(duì)手術(shù)部位實(shí)施影像學(xué)檢查(X線平片；增強(qiáng)CT聯(lián)合或不聯(lián)合增強(qiáng)MRI)。●胸部影像學(xué)檢查每6個(gè)月1次，持續(xù)2年，之后每年1次。我們通常在治療后3個(gè)月使用低劑量CT檢查原發(fā)部位，然后每6個(gè)月1次，持續(xù)2-3年，接下來(lái)每年1次。隨訪至少5年，因?yàn)榫植繌?fù)發(fā)可能發(fā)生得很晚[36]。但調(diào)整個(gè)體患者的術(shù)后影像學(xué)檢查頻率需要臨床判斷；最重要的考慮因素之一是進(jìn)一步手術(shù)干預(yù)的效用?？偨Y(jié)與推薦●骨巨細(xì)胞瘤(GCTB)是一種交界性骨腫瘤，但有局部侵襲性，一般表現(xiàn)為年輕成人長(zhǎng)骨骨骺區(qū)的溶骨性病變，通常出現(xiàn)在膝關(guān)節(jié)周圍。(參見(jiàn)上文‘引言’)●GCTB的臨床行為不可預(yù)測(cè)。盡管視為良性病變，但單純刮除術(shù)后往往局部復(fù)發(fā)，甚至可發(fā)生轉(zhuǎn)移。正如其名“良性”肺種植，GCTB肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后并不像其他轉(zhuǎn)移瘤那樣糟糕。極少數(shù)巨細(xì)胞瘤病例會(huì)發(fā)生原發(fā)性惡變。沒(méi)有臨床、組織學(xué)及影像學(xué)參數(shù)能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)其侵襲性行為。(參見(jiàn)上文‘自然病程’)●所有患者均需接受原發(fā)部位影像學(xué)檢查，包括X線平片和橫斷面成像(增強(qiáng)CT聯(lián)合或不聯(lián)合增強(qiáng)MRI)。指南(National Comprehensive Cancer Network)推薦利用胸部CT來(lái)評(píng)估肺轉(zhuǎn)移。但鑒于轉(zhuǎn)移性播散最常見(jiàn)于局部復(fù)發(fā)后，我們通常僅為局部復(fù)發(fā)性病變患者安排胸部CT。其他患者則適合普通胸片。放射性核素骨掃描可能適用于多中心疾病分期，但對(duì)骨掃描適應(yīng)證尚未達(dá)成明確共識(shí)。(參見(jiàn)上文‘影像學(xué)診斷性檢查’)●附肢骨GCTB首選手術(shù)治療。對(duì)于可能切除的骨內(nèi)病變(原發(fā)性或復(fù)發(fā)性)，我們推薦病灶內(nèi)刮除術(shù)，之后采用骨水泥[聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)]填充，而不能單純刮除(Grade 1B)。(參見(jiàn)上文‘外科手術(shù)’)更廣泛的手術(shù)指征包括：延伸至骨外、腫瘤累及腓骨近端或尺骨遠(yuǎn)端、再次復(fù)發(fā)或此后又復(fù)發(fā)、脫位性病理性骨折，或關(guān)節(jié)面受到嚴(yán)重破壞。對(duì)于潛在可切除的GCTB患者，若其初始手術(shù)會(huì)導(dǎo)致功能受損或嚴(yán)重并發(fā)癥，則初始治療可用地諾單抗替代切除術(shù)。此時(shí)長(zhǎng)期使用地諾單抗必須權(quán)衡利(抗腫瘤作用)與弊(頜骨骨質(zhì)壞死等副作用)。(參見(jiàn)上文‘新輔助地諾單抗’)進(jìn)一步刮除術(shù)+局部輔助療法可成功治療潛在可切除的局部復(fù)發(fā)性附肢骨GCTB，且并發(fā)癥增加的風(fēng)險(xiǎn)較小。再次復(fù)發(fā)或此后又復(fù)發(fā)病例需要更廣泛的手術(shù)。對(duì)于不可切除的局部復(fù)發(fā)性病變患者，可選擇地諾單抗、放療或動(dòng)脈栓塞。局部復(fù)發(fā)者肺轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增高。此類患者應(yīng)使用胸部CT篩查肺轉(zhuǎn)移。(參見(jiàn)上文‘局部復(fù)發(fā)的處理’)現(xiàn)有證據(jù)不足以支持手術(shù)治療原發(fā)性或復(fù)發(fā)性GCTB后使用地諾單抗，有待進(jìn)一步信息?！駥?duì)于獲得理想手術(shù)切緣必定會(huì)引發(fā)不可接受的并發(fā)癥(例如，兩組骶神經(jīng)根都會(huì)犧牲的中線較大骶骨GCTB)的GCTB患者，或不適合手術(shù)治療的患者，可選擇地諾單抗或放療。(參見(jiàn)上文‘放療’和‘新輔助地諾單抗’)骶骨腫瘤患者也可選擇動(dòng)脈栓塞，但公開(kāi)的經(jīng)驗(yàn)有限。(參見(jiàn)上文‘骶骨腫瘤’)●脊柱巨細(xì)胞瘤很難治療。應(yīng)盡可能實(shí)現(xiàn)完全手術(shù)切除，特別是有明顯神經(jīng)系統(tǒng)受損時(shí)。但地諾單抗也有效，特別是對(duì)于無(wú)法切除的腫瘤和高風(fēng)險(xiǎn)部位的腫瘤；有時(shí)可達(dá)到長(zhǎng)期控制。長(zhǎng)期地諾單抗治療必須權(quán)衡利弊。因?yàn)榛颊吒饔懈鞯碾y處，應(yīng)個(gè)體化處理。(參見(jiàn)上文‘脊柱腫瘤’和‘新輔助地諾單抗’)●大多數(shù)肺轉(zhuǎn)移患者的結(jié)局良好，不會(huì)因病死亡。不過(guò)，我們建議大多數(shù)患者接受手術(shù)治療，而非觀察(Grade 2B)。若選擇觀察，則需密切監(jiān)測(cè)，以便早期檢出腫瘤進(jìn)展。(參見(jiàn)上文‘肺轉(zhuǎn)移’)●核因子-κB受體活化因子/核因子-κB受體活化因子配體配體(RANK/RANKL)軸在介導(dǎo)破骨細(xì)胞樣細(xì)胞的募集和功能中發(fā)揮作用，這為采用該路徑靶向治療(如地諾單抗)提供了重要依據(jù)。鑒于目前有效性和安全性證據(jù)的份量，對(duì)于存在持續(xù)性不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病的患者，我們建議也可使用地諾單抗替代其他形式的全身治療(Grade 2B)。但地諾單抗治療GCTB的長(zhǎng)期影響尚不完全清楚，可能包括嚴(yán)重并發(fā)癥，如頜骨骨質(zhì)壞死。(參見(jiàn)上文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’)其他全身治療(包括雙膦酸鹽、化療以及干擾素)的作用尚不完全清楚，因?yàn)榇蟛糠盅芯慷荚缬诘刂Z單抗療效確認(rèn)試驗(yàn)。(參見(jiàn)上文‘雙膦酸鹽’和‘化療和干擾素’和‘皮質(zhì)類固醇’)●我們通常在治療后3個(gè)月使用低劑量CT檢查原發(fā)部位，然后每6個(gè)月1次，持續(xù)2-3年，之后每年1次?；颊唠S訪至少5年，因?yàn)榫植繌?fù)發(fā)可能發(fā)生得很晚。但治療后最佳監(jiān)測(cè)頻率尚無(wú)共識(shí)，個(gè)體患者的術(shù)后影像學(xué)檢查頻率需要依靠臨床判斷。(參見(jiàn)上文‘治療后監(jiān)測(cè)’)參考文獻(xiàn)Cooper AS, Travers B. 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李睿副主任醫(yī)師 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院 針灸微創(chuàng)腫瘤科 大家好。 我是北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院針灸微創(chuàng)腫瘤科黃金廠團(tuán)隊(duì)的李瑞醫(yī)生。 我們來(lái)看一個(gè)骨質(zhì)細(xì)胞瘤的病例。 這個(gè)患者呢，是。 1974年出生在2017年9月19日的時(shí)候。 來(lái)找到我們，當(dāng)時(shí)這個(gè)總物呢，是96乘以72厘米。 給他取了個(gè)病理啊，證實(shí)是谷巨細(xì)胞瘤啊，中醫(yī)調(diào)理了三個(gè)月啊，之后呢，給他做了一個(gè)介入的栓塞，我們可以看到流體內(nèi)有大量的碘油沉積。 2018年1月4號(hào)的時(shí)候，給他做了這個(gè)亞海藻冷凍消融，我們可以看到這個(gè)冰球。 現(xiàn)在這個(gè)患者呢，病情很穩(wěn)定啊，病灶呢略有縮小，但是沒(méi)有繼續(xù)增大。 患者，沒(méi)有外科手術(shù)？2020年08月12日1023
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袁霆主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 骨科-骨腫瘤科 之前已經(jīng)給大家科普了骨巨細(xì)胞瘤，這一種中間型的骨腫瘤主要治療方式為手術(shù)治療。如今，在不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙的成人和骨骼發(fā)育成熟的青少年骨巨細(xì)胞瘤患者中，可以用一種克制腫瘤的藥物進(jìn)行保守治療——RANKL抑制劑地諾單抗（Xgeva，denosumab）。骨巨細(xì)胞瘤具有較強(qiáng)侵襲性，對(duì)骨質(zhì)的溶蝕破壞作用大，刮除術(shù)后復(fù)發(fā)率較其他良性骨腫瘤高的特點(diǎn)。其中，腫瘤由兩種細(xì)胞組成：?jiǎn)魏思?xì)胞和破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞。雖然是破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞引起了骨質(zhì)的破壞，但罪魁禍?zhǔn)资瞧渲械膯魏思?xì)胞。它表達(dá)核因子κB的受體活化因子配體(RANKL)，與破骨細(xì)胞的核因子κB的受體活化因子（RANK）結(jié)合，從而刺激了破骨細(xì)胞的分化和活性。地諾單抗的作用機(jī)制就是在于它和腫瘤單核細(xì)胞的RANKL有很高的親和力，阻止 RANK 配體活化破骨細(xì)胞表面的 RANK， 抑制破骨細(xì)胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加皮質(zhì)骨和骨小梁兩者的骨密度和骨強(qiáng)度，促進(jìn)骨重建，最終緩解因骨破壞而引起疼痛等癥狀。地諾單抗治療骨巨細(xì)胞瘤的用法用量是每4周一次皮下注射，每次120mg（在治療的第1個(gè)月的第8天和第15天再予以120mg），治療的同時(shí)需要吃鈣片以預(yù)防低血鈣癥。保存方式為貯藏在冰箱2-8℃的原始盒內(nèi)，不要凍結(jié)，一旦從冰箱取出，不要暴露在溫度25℃以上或光線，必須在14天內(nèi)使用。雖然地諾單抗具有較好的治療效果，但在內(nèi)地的購(gòu)買途徑有限且價(jià)格昂貴，并需開(kāi)具處方購(gòu)買，因此部分患者通過(guò)跨境醫(yī)療進(jìn)行治療。地諾單抗的作用機(jī)制圖2020年06月01日7241
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姬濤主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 骨腫瘤科 骨巨細(xì)胞瘤是骨腫瘤專業(yè)臨床上常見(jiàn)的一類骨原發(fā)腫瘤，常見(jiàn)于20-45歲患者，發(fā)病率為百萬(wàn)分之一，發(fā)病率占全部骨原發(fā)腫瘤的4-5%，但在中國(guó)或一些亞洲國(guó)家，骨巨細(xì)胞瘤發(fā)病率高，可以占原發(fā)骨腫瘤的20%。骨巨細(xì)胞瘤可以發(fā)生在全身任何部位骨骼，最常見(jiàn)的是膝關(guān)節(jié)周為，在該部位發(fā)生的骨巨細(xì)胞瘤大概占全部骨巨細(xì)胞瘤的50%。常見(jiàn)的針狀為疼痛、腫脹、膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度下降，病理骨折等。對(duì)于這類腫瘤主要的治療手段是外科治療。在臨床上遇到很多患者對(duì)于這類疾病和相關(guān)治療進(jìn)展缺少全面系統(tǒng)的了解，很多人通過(guò)病友群了解其它人治療方法，但實(shí)際上最為可靠的方法是通過(guò)自己充分了解這個(gè)疾病，它的特點(diǎn)、治療現(xiàn)狀、以及結(jié)合具體自己的情況作出正確的決定，減少?zèng)Q策上失誤，避免錯(cuò)誤或不合理的治療，在目前醫(yī)療環(huán)境下，想得到合理的治療，患者一定要自己了解疾病性質(zhì)，并在對(duì)治療原則、方案有一定了解基礎(chǔ)上，通過(guò)與醫(yī)生充分交流進(jìn)行最終的治療決策。下面就臨床中最常遇到的骨巨細(xì)胞瘤患者的問(wèn)題進(jìn)行回答，通過(guò)大家最關(guān)心的問(wèn)題進(jìn)行介紹，希望能給大家?guī)?lái)幫助，或解除部分困惑2020年03月28日10742
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許煒主任醫(yī)師 上海長(zhǎng)征醫(yī)院 骨科 脊柱骨巨細(xì)胞瘤骨巨細(xì)胞瘤是一種病因尚不明確的交界性骨腫瘤可分為巨細(xì)胞瘤和惡性巨細(xì)胞瘤，其中脊柱骨巨細(xì)胞瘤占總發(fā)病率的2.7%-6.5%好發(fā)于青年女性脊柱骨巨細(xì)胞瘤通常表現(xiàn)為輔助結(jié)構(gòu)破壞引起局部酸痛或鈍痛，這也是促使患者就診的主要原因，少數(shù)患者會(huì)因?yàn)榫植科古仪驑痈心[塊或骨折就診，發(fā)現(xiàn)典型的X線表現(xiàn)偏心性，溶骨性成肥皂泡樣改變治療方法手術(shù)切除是治療脊柱骨巨細(xì)胞瘤的主要治療手段放射治療可作為一種輔助治療手段雙磷酸鹽治療和狄諾塞麥等分子靶向治療具有美好的抑郁前景。2020年02月07日1280
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袁霆主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 骨科-骨腫瘤科 “醫(yī)生，我的檢查報(bào)告上寫(xiě)的是骨巨細(xì)胞瘤，而這個(gè)腫瘤也不大，平時(shí)也沒(méi)有什么感覺(jué)，這是什么回事？”許多病人看到骨巨細(xì)胞瘤往往會(huì)“顧名思義”，以為體內(nèi)長(zhǎng)了一個(gè)“巨大”的腫瘤，并且非常擔(dān)心腫瘤是惡性。事實(shí)上，骨巨細(xì)胞瘤的體積一般不大，也不會(huì)在再身體表面形成巨大腫塊，有時(shí)需要用影像學(xué)檢查才能發(fā)現(xiàn)。其實(shí)，“巨”字指的是部分該腫瘤細(xì)胞的體積比一般細(xì)胞大，而腫瘤細(xì)胞我們又無(wú)法通過(guò)肉眼直接觀察到，所以會(huì)引起一部分病人的誤解。骨巨細(xì)胞瘤約占原發(fā)骨腫瘤的5%，患者年齡大多在16-40歲間。主要臨床表現(xiàn)大多為在長(zhǎng)骨的骨骺端疼痛——酸痛或鈍痛，或偶有劇痛。部分患者有局部腫脹，可能與骨性膨脹有關(guān)。病變穿破骨皮質(zhì)侵入軟組織時(shí)，局部包塊明顯，且有活動(dòng)受限。先前我們一般認(rèn)為骨巨細(xì)胞瘤是種良性腫瘤，但它具有局部侵襲性、偶爾遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率較高等一些惡性腫瘤的特點(diǎn)，因此現(xiàn)在我們稱骨巨細(xì)胞瘤是一種中間型的腫瘤。治療方式目前首選手術(shù)治療，通過(guò)將腫瘤病灶刮除，再以骨水泥或植骨的方式填充，術(shù)中以鉆頭打磨加苯酚燒灼充分滅活腫瘤細(xì)胞。盡管如此，骨巨細(xì)胞瘤術(shù)后患者的復(fù)發(fā)率依然不低，通常在兩年內(nèi)可見(jiàn)復(fù)發(fā)，且有潛在進(jìn)展的惡變可能。因此骨巨細(xì)胞瘤患者需要在術(shù)后經(jīng)常復(fù)查，不可輕視。骨巨細(xì)胞瘤對(duì)放、化療均不敏感。近年來(lái)，RANKL拮抗劑Denosumab（地諾單抗）在抑制骨巨細(xì)胞瘤的進(jìn)展上取得了一定的療效。上海市第六人民醫(yī)院骨腫瘤科將對(duì)骨巨細(xì)胞瘤術(shù)后病人開(kāi)展進(jìn)一步隨訪調(diào)查工作。顯微鏡下的骨巨細(xì)胞瘤的腫瘤細(xì)胞2020年01月30日3176
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黃穩(wěn)定副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 骨軟組織外科 骨巨細(xì)胞瘤（giant cell tumor of bone, GCTB）定義為一種原發(fā)良性侵襲性骨腫瘤，即：GCTB具有良性腫瘤的組織學(xué)特征，卻有惡性腫瘤的生物學(xué)行為。雖然骨巨細(xì)胞瘤的治療以外科手術(shù)為主，但這種“兩面性”的特點(diǎn)使得GCTB至今尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)可的最佳治療方法，這在四肢骨巨細(xì)胞瘤手術(shù)方法得選擇方面體現(xiàn)得更為明顯，不同的骨科醫(yī)師有不同的觀點(diǎn)。但是，無(wú)論如何，骨科醫(yī)師在決定手術(shù)時(shí)都必須需要考慮以下幾個(gè)問(wèn)題，當(dāng)然也是患者本人需要了解的問(wèn)題。①腫瘤切除方法的選擇，是選擇囊內(nèi)刮除還是廣泛切除?②能否最大限度減少創(chuàng)傷、保留關(guān)節(jié)功能？③瘤腔重建方法的選擇，是選擇骨水泥填充、異體骨或自體移植、還是不選擇任何填充材料?④輔助治療方法的選擇，是否需要選擇輔助治療?如果選擇，該選擇何種方法?首先我們來(lái)看看腫瘤的切除方法有哪些？該怎么選擇？1.腫瘤切除方法：四肢GCTB手術(shù)方式主要包括：①囊內(nèi)刮除；②邊緣或廣泛切除；③當(dāng)病灶位于掌、指（趾）骨等位置時(shí)，保留骨骼的手術(shù)難度大，復(fù)發(fā)率高，可考慮截指（趾）術(shù)。前兩種手術(shù)方式是GCTB手術(shù)切除中最常用的方法。降低術(shù)后復(fù)發(fā)率和提高患肢術(shù)后功能 是骨巨細(xì)胞瘤治療的主要目的。然而，囊內(nèi)切除復(fù)發(fā)率較高，但術(shù)后功能較好，并發(fā)癥較少；而廣泛切除術(shù)后復(fù)發(fā)率很低，但術(shù)后功能卻很差，并發(fā)癥較多。由此可見(jiàn)，較低的復(fù)發(fā)率和較高的術(shù)后功能二者不能兼得，這也是難以選擇最佳手術(shù)方案的主要原因。對(duì)于選擇刮除手術(shù)的病例，腫瘤的充分刮除是降低術(shù)后復(fù)發(fā)率的主要手段，根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，在骨巨細(xì)胞瘤手術(shù)過(guò)程中利用高速磨鉆處理瘤壁是降低復(fù)發(fā)率最重要的操作步驟之一。瘤腔重建方法：目前，最常用的重建方法是骨水泥填充術(shù)和異體骨或自體骨移植術(shù)。國(guó)內(nèi)外研究表明，腫瘤切除后選擇骨水泥還是植骨重建，術(shù)后復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差異。（1） 骨水泥的主要優(yōu)勢(shì)是降低術(shù)后復(fù)發(fā)率、較易監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)、材料來(lái)源充足、價(jià)格相對(duì)便宜、早期恢復(fù)肢體功能等。尤其是填充骨缺損、恢復(fù)功能的優(yōu)勢(shì)較為明顯。但骨水泥填充后易發(fā)生關(guān)節(jié)退變，原因在于骨水泥與周圍骨組織的力學(xué)性能差別較大，術(shù)后會(huì)改變局部的應(yīng)力分布； 以及對(duì)骨水泥釋放的熱量損傷關(guān)節(jié)軟骨等，導(dǎo)致術(shù)后容易出現(xiàn)關(guān)節(jié)退變。（2） 囊內(nèi)切除植骨術(shù)的主要優(yōu)勢(shì)是具有生物活性，此外，其生物學(xué)特性與周圍骨組織相近，關(guān)節(jié)退變率明顯降低。然而，異體骨或自體骨重建術(shù)確實(shí)存在不少缺點(diǎn)，如術(shù)后恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)，一般需要異體骨融合后才能下地負(fù)重。至于哪種重建方法更加適合骨巨細(xì)胞瘤的治療，至今沒(méi)有統(tǒng)一的定論。（3） 廣泛切除術(shù)后重建方法的選擇較為簡(jiǎn)單，主要包括骨關(guān)節(jié)移植、半關(guān)節(jié)移植、人工假體置換以及異體骨聯(lián)合假體置換等。雖然廣泛切除術(shù)后的復(fù)發(fā)率很低，但是廣泛切除后的并發(fā)癥較多，如異體骨重建后出現(xiàn)感染、骨折、骨不愈合等，約超過(guò)1/3的患者出現(xiàn)至少一種并發(fā)癥；而人工假體重建后的并發(fā)癥較為嚴(yán)重，主要為無(wú)菌性松動(dòng)、深部組織感染，導(dǎo)致須行翻修手術(shù)、甚至截肢。2.輔助治療方法：（1）在地諾單抗未應(yīng)用于臨床之前，由于廣泛切除術(shù)后肢體功能較差，所以囊內(nèi)切除術(shù)作為GCTB的治療方法之一，已經(jīng)得到了廣大臨床醫(yī)生和患者的認(rèn)可。因此，為了降低該術(shù)式的復(fù)發(fā)率，出現(xiàn)了多種輔助治療方法，最常見(jiàn)的是苯酚和液氮等。 事實(shí)上，腫瘤的充分刮除才是降低術(shù)后復(fù)發(fā)率的主要方法，如果腫瘤未被徹底地切除干凈，那么再好的輔助治療措施也不能阻止腫瘤的復(fù)發(fā)。（2）地諾單抗系統(tǒng)治療 地諾單抗對(duì)不可切除的GCTB有顯著的治療效果，能夠使腫瘤縮小并實(shí)現(xiàn)外科降級(jí)，使得原本需要廣泛切除的患者只需要做小一點(diǎn)的手術(shù)甚至不手術(shù)。最后，我來(lái)總結(jié)一下：（1）囊內(nèi)刮除術(shù)是最常用的手術(shù)方式，該術(shù)式在切除腫瘤的同時(shí)，最大限度地保全了骨關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和功能，但是復(fù)發(fā)率稍高。（2）地諾單抗的應(yīng)用使得不可切除或切除困難的骨巨細(xì)胞瘤瘤體縮小，并實(shí)現(xiàn)外科降級(jí)，其有效率達(dá)90%左右，能夠最大限度在切除腫瘤的同時(shí)，保全骨關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和功能。該藥是目前證實(shí)的對(duì)骨巨細(xì)胞瘤唯一有效的藥物。因此，對(duì)于年輕患者而言，當(dāng)具備條件時(shí)，應(yīng)盡可能選擇保全大關(guān)節(jié)功能的低創(chuàng)傷手術(shù)，就算腫瘤復(fù)發(fā)，仍有二次手術(shù)的機(jī)會(huì)。（3）邊緣或廣泛切除可明顯降低GCTB的復(fù)發(fā)率，但常常導(dǎo)致較差的術(shù)后肢體功能以及較高的并發(fā)癥發(fā)生率。就解剖位置而言，廣泛切除術(shù)尤其適用于腓骨近端、橈骨和尺骨遠(yuǎn)端的GCTB、其他非承重骨的GCTB以及惡性骨巨細(xì)胞瘤。對(duì)于四肢大關(guān)節(jié)附近的GCTB，是否選擇廣泛切除，需要認(rèn)真評(píng)估，尤其是年輕患者。（4）病灶切除術(shù)后是否選擇輔助治療，需要根據(jù)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)以及腫瘤的切除范圍而定；同樣術(shù)后的重建方式也與手術(shù)方式和醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)有關(guān)。所以，最重要的一條：詳情請(qǐng)咨詢專業(yè)的骨腫瘤外科醫(yī)生，并留意骨巨細(xì)胞瘤的最新治療進(jìn)展。2019年08月25日3962
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黃穩(wěn)定副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 骨軟組織外科 今天是醫(yī)師節(jié)，祝廣大醫(yī)生朋友們節(jié)日快樂(lè)，也?；颊吲笥褌兡軌蛟缛湛祻?fù)，回歸健康！在此懷著對(duì)疾病敬畏的態(tài)度，為大家?guī)?lái)脊柱骨巨細(xì)胞瘤治療方面的知識(shí)。 脊柱骨巨細(xì)胞瘤（GCTB）的治療難度大，目前還沒(méi)有基于循證醫(yī)學(xué)的治療流程和共識(shí)，因而具有很強(qiáng)的挑戰(zhàn)性。脊柱骨巨細(xì)胞瘤的治療方式包括：外科手術(shù)、全身系統(tǒng)治療、選擇性動(dòng)脈栓塞、放療。1.手術(shù)治療外科手術(shù)切除是脊柱骨巨細(xì)胞瘤最常用的方法，然而，不同的切除方式，患者的預(yù)后也有所差別。由于脊柱解剖特殊，因此不同節(jié)段的GCTB其手術(shù)方式亦有所不同，其治療的難點(diǎn)是如何在徹底切除腫瘤的同時(shí)能夠保留重要的血管、神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)，并降低復(fù)發(fā)率。整塊切除術(shù)是脊柱骨巨細(xì)胞瘤最理想的切除方式。（1）頸椎骨巨細(xì)胞瘤的外科治療頸椎解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，周圍主要有椎動(dòng)脈和功能性神經(jīng)根。由于GCTB通常呈偏心性生長(zhǎng)，位于頸椎的腫瘤通常累及椎動(dòng)脈、神經(jīng)根及周圍軟組織，因而，很難做到真正意義上的整塊切除。頸椎GCTB整塊切除難度較大，僅適用于病變范圍較局限、且無(wú)重要結(jié)構(gòu)累及的病例；因此目前仍以囊內(nèi)切除為主，但全椎節(jié)徹底切除腫瘤仍然可以顯著降低局部復(fù)發(fā)率。（2）胸腰椎骨巨細(xì)胞瘤的外科治療Enneking骨腫瘤分期和WBB脊柱腫瘤外科分期的發(fā)展推動(dòng)了胸腰椎脊柱腫瘤手術(shù)理念和技術(shù)的進(jìn)步，以全脊椎整塊切除術(shù)為代表的整塊切除技術(shù)逐漸得到完善，在臨床上應(yīng)用越來(lái)越廣泛。臨床研究認(rèn)為，整塊切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)率明顯低于刮除術(shù)，預(yù)后不佳的患者均為經(jīng)瘤刮除術(shù)者。因此，在外科技術(shù)允許的情況下應(yīng)盡可能采用整塊切除術(shù)治療脊柱骨巨細(xì)胞瘤。手術(shù)方式仍然遵循WBB分期、Enneking分期，二者對(duì)手術(shù)方式均有指導(dǎo)作用。根據(jù)Enneking分期系統(tǒng)，脊柱GCTB通常以2-3期為主，少數(shù)惡性骨巨細(xì)胞瘤為I期，手術(shù)以邊緣或廣泛切除為主，即整塊切除術(shù)。 （3）骶骨骨巨細(xì)胞瘤的外科治療骶骨GCTB多發(fā)生于高位骶骨，在早期不易被發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤壓迫骶神經(jīng)出現(xiàn)坐骨神經(jīng)痛甚至大小便功能障礙而就診時(shí)，腫瘤往往已經(jīng)侵犯范圍比較廣泛。由于骶神經(jīng)和盆腔重要臟器的存在，難以實(shí)施腫瘤的整塊切除，因而腫瘤的局部復(fù)發(fā)率較高。對(duì)于骶骨GCTB手術(shù)治療方式的選擇，需要同時(shí)兼顧腫瘤的局部復(fù)發(fā)率、圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率及患者生活質(zhì)量，權(quán)衡利弊，根據(jù)個(gè)體化而選擇合適的治療方案。由于GCTB為具有侵襲性的良性骨腫瘤，對(duì)于骶骨GCTB，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為廣泛或邊界的整塊切除通常需要犧牲相應(yīng)節(jié)段的骶神經(jīng)，術(shù)后往往會(huì)出現(xiàn)大小便及性功能障礙，而且廣泛切除之后會(huì)影響脊柱和骨盆的穩(wěn)定性，需要附加內(nèi)固定重建，不僅增加手術(shù)時(shí)間、手術(shù)創(chuàng)傷，而且增加了圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率，因此并不主張行此術(shù)式，而建議行保留骶神經(jīng)的刮除術(shù)或分塊切除術(shù)。對(duì)于S3水平以下的Enneking 3期的GCTB選擇整塊切除，2期可以選擇整塊切除或分塊切除；而S3以上的高位骶骨GCTB則行血管栓塞+刮除為主的治療方式，可聯(lián)合冷凍及放療等輔助治療方式，能獲得較好的腫瘤局部控制率。2.全身系統(tǒng)治療（1）地諾單抗治療地諾單抗（Denosumab,商品名為Xgeva/Prolia）是一種全人源性高度親和性RANKL單克隆抗體，能夠抑制破骨細(xì)胞的活化及發(fā)展，減少病灶中增殖性腫瘤基質(zhì)細(xì)胞的比例，代之以非增殖性分化良好的新生骨組織。2013年由FDA正式批準(zhǔn)用于骨巨細(xì)胞瘤的治療，使用方案為：120mg/次，1次/4周，皮下注射，在首次注射當(dāng)月的第8、15天分別加強(qiáng)一次。臨床研究表明，地諾賽麥主要用于手術(shù)無(wú)法完全切除、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性骨巨細(xì)胞瘤的治療，其安全性和有效性已經(jīng)得到肯定。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前使用地諾賽麥有利于降低GCTB外科分期，從而采用較低級(jí)別的手術(shù)治療甚至不需要手術(shù)。盡管地諾單抗在骨巨細(xì)胞瘤的治療中具有明顯的優(yōu)勢(shì)，但是，關(guān)于該藥在GCTB中的應(yīng)用仍然存在諸多待解決的問(wèn)題，需要國(guó)內(nèi)外學(xué)者針對(duì)這些臨床問(wèn)題進(jìn)行后續(xù)研究。（2） 雙膦酸鹽治療雙膦酸鹽的作用機(jī)制是抑制骨巨細(xì)胞瘤中的基質(zhì)細(xì)胞和巨細(xì)胞。使用雙膦酸鹽并不能抑制骨巨細(xì)胞瘤中的腫瘤細(xì)胞，但可有效緩解癥狀并降低復(fù)發(fā)率，這在近年的研究中得到證實(shí)。Tse等報(bào)道了使用雙膦酸鹽預(yù)防GCTB術(shù)后復(fù)發(fā)的經(jīng)驗(yàn)，他們將患者分為雙膦酸鹽組和對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組術(shù)后復(fù)發(fā)率分別為4.2%、30%，因此認(rèn)為雙膦酸鹽可以降低局部復(fù)發(fā)率。在地諾單抗出現(xiàn)之前，我們的研究團(tuán)隊(duì)常規(guī)使用雙膦酸鹽用于骨巨細(xì)胞瘤的術(shù)后輔助治療，也得出了相似的結(jié)論，我們對(duì)超過(guò)100例的患者進(jìn)行了回顧性分析，無(wú)論是分塊切除還是整塊切除，輔助雙膦酸治療后，能夠顯著降低骨巨細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)率。雙膦酸鹽不但可以術(shù)后輔助應(yīng)用，也可單獨(dú)用于GCTB的治療，但僅僅是個(gè)案報(bào)道。雖然雙膦酸鹽在GCTB的治療中具有輔助化療作用，但目前仍然缺乏大樣本、隨機(jī)對(duì)照及長(zhǎng)期隨訪的相關(guān)研究，目前并不作為一線用藥。3.選擇性瘤體動(dòng)脈栓塞脊柱骨巨細(xì)胞瘤血供豐富，加之解剖復(fù)雜，術(shù)中往往出血多，止血困難，不但會(huì)影響腫瘤的切除，甚至?xí)虼蟪鲅＜盎颊叩纳?。因此，?dòng)脈栓塞已經(jīng)被列為脊柱骨巨細(xì)胞瘤術(shù)前的常規(guī)準(zhǔn)備步驟，不但可以減少術(shù)中出血，甚至可以縮小腫瘤體積，易于腫瘤的切除。動(dòng)脈栓塞不但可以用于術(shù)前準(zhǔn)備，也可單獨(dú)用于治療骨巨細(xì)胞瘤，即治療性栓塞。國(guó)內(nèi)外有部分學(xué)者采用該方法治療脊柱骨巨細(xì)胞瘤，尤其是發(fā)生在骶骨、骨盆及胸腰椎的骨巨細(xì)胞瘤，效果明顯，患者疼痛及神經(jīng)功能明顯改善，供應(yīng)腫瘤的血管數(shù)量減少，影像學(xué)評(píng)估顯示腫瘤表現(xiàn)為成骨改變，腫瘤體積穩(wěn)定。然而，盡管選擇行瘤體栓塞是一種安全有效的治療方式，仍然會(huì)有不良并發(fā)癥發(fā)生，最嚴(yán)重的并發(fā)癥為栓塞脊髓供血?jiǎng)用}而引起截癱，因此在栓塞前必須進(jìn)行血管造影，明確椎動(dòng)脈或根髓動(dòng)脈與腫瘤的關(guān)系，再行決定是否進(jìn)行栓塞。4.放療骨巨細(xì)胞瘤呈侵襲性生長(zhǎng)，傳統(tǒng)手術(shù)方法復(fù)發(fā)率較高。放療通常作為一種輔助的治療方式用于治療骨巨細(xì)胞瘤，而不作為首選，主要適應(yīng)證是：（1）手術(shù)切除困難者；（2）無(wú)法完全切除者；（3）腫瘤復(fù)發(fā)者。雖然GCTB放療后有發(fā)生肉瘤變的風(fēng)險(xiǎn)，但仍然是一種有效的輔助治療手段。研究認(rèn)為，對(duì)于無(wú)法接受手術(shù)的脊柱骨巨細(xì)胞瘤患者，放療能夠獲得滿意的局部控制率，而不存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。5.總結(jié)1.手術(shù)仍然是脊柱GCTB治療的首選方法，尤其是當(dāng)病灶引起脊髓或神經(jīng)壓迫、脊柱不穩(wěn)和畸形時(shí)。術(shù)前選擇性動(dòng)脈栓塞、完整切除腫瘤及術(shù)后輔助使用地諾單抗是目前推薦的綜合治療方法。2.整塊切除是脊柱GCTB的理想治療方式，但手術(shù)方法的選擇需要遵循個(gè)體化原則，根據(jù)不同的部位制定不同的手術(shù)方案，具體手術(shù)方法需要根據(jù)Enneking分期和WBB分期確定。3.地諾賽麥對(duì)于手術(shù)無(wú)法完全切除、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性骨巨細(xì)胞瘤的治療具有獨(dú)到優(yōu)勢(shì)，術(shù)前使用能夠有效降低GCTB外科分期，并為整塊切除手術(shù)創(chuàng)造條件，具有廣泛的應(yīng)用前景。對(duì)于無(wú)法獲得地諾單抗的患者，雙膦酸鹽可作為替代治療方案。4.放療可作為復(fù)雜性、難治性GCTB的輔助治療手段，但并不作為首選治療方案。2019年08月19日3332
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