罕見(jiàn)腫瘤-“骨肉瘤”保肢及肺轉(zhuǎn)移治療新進(jìn)展——北京大學(xué)第一醫(yī)院骨腫瘤科燕太強(qiáng)骨肉瘤是兒童和青少年最常見(jiàn)的原發(fā)惡性骨腫瘤，占兒童原發(fā)惡性腫瘤的第三位，發(fā)病率遠(yuǎn)低于兒童白血病和淋巴瘤，僅為2-3/百萬(wàn)人群。骨肉瘤最常發(fā)生于長(zhǎng)骨干骺端，也就是青少年肢體生長(zhǎng)最活躍的部位，依次為股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端、肱骨近端和股骨近端等。雖然骨肉瘤為罕見(jiàn)腫瘤，但其對(duì)患兒身心健康的影響和社會(huì)的危害極大。隨著國(guó)內(nèi)外新輔助化療的開(kāi)展，骨肉瘤保肢治療已成為主流，保肢技術(shù)和手段也獲得了極大的提高。然而骨肉瘤生存率近40年一直處于“平臺(tái)期”，肺轉(zhuǎn)移成為限制患者生存率進(jìn)一步提高的“瓶頸”。關(guān)于骨肉瘤病因、臨床表現(xiàn)和早診早治的科普宣教活動(dòng)，本人已在2021年4月的“全國(guó)腫瘤防治宣傳周”上發(fā)表過(guò)，請(qǐng)大家查閱了解（見(jiàn)燕太強(qiáng)好大夫在線的科普號(hào)）。今年“2·29“世界罕見(jiàn)病日”旨在呼吁社會(huì)提高對(duì)罕見(jiàn)疾病的認(rèn)識(shí)，積極治療，改善罕見(jiàn)病患者的生命質(zhì)量。借此機(jī)會(huì)，本人將對(duì)骨肉瘤進(jìn)行系列科普，重點(diǎn)關(guān)注骨肉瘤保肢新進(jìn)展，骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移臨床治療進(jìn)展以及基礎(chǔ)科研轉(zhuǎn)化為打破肺轉(zhuǎn)移“瓶頸”帶來(lái)的曙光。學(xué)術(shù)報(bào)告【病例分享1】：男孩10歲，左脛骨近端骨肉瘤，新輔助化療后反應(yīng)良好，初次手術(shù)行脛骨近端瘤段截除，脛骨半關(guān)節(jié)置換術(shù)，術(shù)后完成全部六個(gè)療程的化療。術(shù)后8年，患肢局部未復(fù)發(fā)，也未出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移?；純捍藭r(shí)已達(dá)到骨肉瘤臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)，但由于孩子身高已達(dá)180cm，左下肢肢體短縮已有7cm，墊高鞋底已無(wú)法完成步態(tài)矯正，且患者無(wú)法長(zhǎng)時(shí)間行走。為避免日后患者出現(xiàn)骨盆傾斜和脊柱側(cè)彎，需要進(jìn)行干預(yù)處理。雖然短縮主要發(fā)生在脛骨，但可通過(guò)外固定架延長(zhǎng)同側(cè)股骨，基本達(dá)到了雙下肢等長(zhǎng)。3個(gè)月后攝片示骨生長(zhǎng)良好，可以扶拐行走（下圖）。兒童半關(guān)節(jié)假體，肢體不等長(zhǎng)延長(zhǎng)【科普答疑】?jī)和w骨肉瘤如何盡量保留肢體生長(zhǎng)潛能？腫瘤切除后大段骨缺損重建方法最常用的是腫瘤假體置換，既往滅活再植、異體骨關(guān)節(jié)移植、膝關(guān)節(jié)融合等方式，由于并發(fā)癥高，療效差，已淘汰不用?，F(xiàn)在的腫瘤假體發(fā)展為組配假體，骨缺損段的長(zhǎng)度可以像“樂(lè)高插件”一樣隨意組裝長(zhǎng)度，術(shù)中操作方便簡(jiǎn)單。且髓腔柄為骨長(zhǎng)入生物型，可延長(zhǎng)假體使用壽命。（病例1圖）兒童肢體腫瘤假體置換非常重要的是保留肢體生長(zhǎng)潛能。眾所周知，人體身高的70%來(lái)自膝關(guān)節(jié)兩側(cè)（股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端）骨骺的生長(zhǎng)延伸，任何一側(cè)的損傷必將造成肢體的不等長(zhǎng)。但由于肢體骨肉瘤70%左右發(fā)生在股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端，因此膝關(guān)節(jié)一側(cè)的骨骺必將隨著腫瘤瘤段的廣泛切除而消失。如何保留膝關(guān)節(jié)另一側(cè)骨骺的生長(zhǎng)潛能，減少日后肢體不等長(zhǎng)的程度是手術(shù)計(jì)劃中非常重要的環(huán)節(jié)。根據(jù)具體情況可采用不同處理方式。比如采用單純半關(guān)節(jié)置換或兒童鉸鏈關(guān)節(jié)，避免對(duì)側(cè)骨骺損傷；股骨遠(yuǎn)端假體置換在術(shù)中即可延長(zhǎng)2cm，脛骨近端假體可延長(zhǎng)1cm；如果腫瘤距離骨骺或關(guān)節(jié)面尚有3cm以上安全距離，也可嘗試保留骨骺或關(guān)節(jié)面，采用最新的3D打印個(gè)性化定制假體（下圖），3D假體面可以和截骨端達(dá)到骨性愈合，日后肢體可以達(dá)到幾乎等長(zhǎng)；如果肢體不等長(zhǎng)確實(shí)無(wú)法通過(guò)保守方法解決，可以在腫瘤治愈后行外固定架或增加假體插件延長(zhǎng)肢體。保肢的優(yōu)勢(shì)在于患者不僅保留了完整的肢體，也保全了健康的心理，對(duì)家庭和社會(huì)的穩(wěn)定非常重要。腫瘤組配生物型假體以及3D打印個(gè)體化定制假體的發(fā)展使患者可獲得更接近生理狀態(tài)的假體功能和假體壽命。脛骨近端3D打印假體【病例分享2】：四十年前她是不幸的，一名12歲的小姑娘在北京大學(xué)第一醫(yī)院骨腫瘤科確診為肱骨近端骨肉瘤。當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)骨肉瘤新輔助化療和保肢手術(shù)剛剛起步，小姑娘嘗試保肢失敗后遺憾地接受了截肢手術(shù)，術(shù)后繼續(xù)化療。然而身心打擊接踵而至，術(shù)后一年，患者出現(xiàn)了左肺轉(zhuǎn)移，接受了開(kāi)胸肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)；第二年，患者右肺也發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)移灶，再次進(jìn)行了右側(cè)開(kāi)胸手術(shù)。小姑娘這種不樂(lè)觀的情況在當(dāng)時(shí)能夠繼續(xù)接受治療亦是不易，更何談達(dá)到治愈的目的。好在由于患者家屬和北大醫(yī)院骨腫瘤科的堅(jiān)持治療，奇跡降臨到了小姑娘身上。之后的她是幸運(yùn)的，定期復(fù)查，局部沒(méi)有復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處沒(méi)有出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶。她還組建了家庭，也有了自己健康的孩子。2023年底，她52歲了，享受著正常人普通幸福的生活！【科普答疑】影響骨肉瘤生存的預(yù)后因素有哪些？影響骨肉瘤生存的預(yù)后因素有很多。年齡因素：化療耐受性與年齡相關(guān)，年輕患者的化療劑量-強(qiáng)度高，預(yù)后好于40歲以上的成人；腫瘤部位和體積因素：年齡較大患者腫瘤更容易發(fā)生于中軸骨，比如骨盆和脊柱部位，且腫瘤體積較大，腫瘤化療反應(yīng)差，因此骨盆部位的骨肉瘤預(yù)后差于肢體；化驗(yàn)檢查：一般堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶高并不說(shuō)明患者的預(yù)后，但動(dòng)態(tài)觀察可以反映患者化療反應(yīng)或監(jiān)測(cè)腫瘤術(shù)后有無(wú)復(fù)發(fā)；單發(fā)還是多發(fā)因素：多發(fā)骨肉瘤堿性磷酸酶也顯著高于單發(fā)患者，多發(fā)比單發(fā)預(yù)后顯著差；化療反應(yīng)因素：一般來(lái)說(shuō)腫瘤對(duì)化療敏感，是比較有利的預(yù)后因素，化療后腫瘤壞死率高于90%的患者的生存率顯著高于低于90%的患者，這具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；肺轉(zhuǎn)移因素：這是最重要的預(yù)后因素，肺轉(zhuǎn)移的患者五年生存率降低至30-40%，具體取決于肺轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的時(shí)間點(diǎn)，肺轉(zhuǎn)移的數(shù)量，單肺還是雙肺累及，以及肺轉(zhuǎn)移是否可以被完全去除。雙肺轉(zhuǎn)移【科普答疑】為什么骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移是限制患者生存的“瓶頸”？歸功于上世紀(jì)80年代興起的新輔助化療，不僅90%以上的骨肉瘤患者可以成功保肢，而且患者的五年生存率也由過(guò)去的不足20%提高到50-60%。然而近40年來(lái)，全世界骨肉瘤患者的生存率一直處于“平臺(tái)期”。盡管臨床上在不斷嘗試新藥或增大原有化療藥物的劑量，對(duì)骨肉瘤患者的生存率提高收效甚微，主要原因在于25-40%的患者在化療過(guò)程中或化療后2年內(nèi)出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。一旦出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，則預(yù)示著腫瘤的生物學(xué)行為具有更強(qiáng)的侵襲性或化療耐藥或綜合治療抵抗等，肺轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展的長(zhǎng)期有效控制將會(huì)非常棘手。遺憾的是目前各種靶向藥物的臨床使用以及最新的免疫治療，如抗PD1，PDL1抗體收效甚微，肺轉(zhuǎn)移仍是患者預(yù)后不佳的最主要因素，也是限制患者五年生存率進(jìn)一步提高的“瓶頸”。病例討論【科普答疑】骨肉瘤保肢是否增加肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生？有的患者在術(shù)前化療過(guò)程中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，但保肢術(shù)后化療過(guò)程中定期復(fù)查發(fā)現(xiàn)了肺轉(zhuǎn)移。是保肢增加了肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生嗎？答案是否定的。因?yàn)榉无D(zhuǎn)移是原發(fā)部位骨肉瘤細(xì)胞通過(guò)血液傳播到肺部，在肺部首先形成微小轉(zhuǎn)移灶（這個(gè)階段現(xiàn)在的檢查手段不能發(fā)現(xiàn)），再發(fā)展為可檢測(cè)到的大轉(zhuǎn)移灶。一個(gè)事實(shí)就是，在化療出現(xiàn)之前，所有肢體骨肉瘤患者均截肢，仍有80%的患者將死于肺轉(zhuǎn)移，說(shuō)明肺轉(zhuǎn)移在80%的患者初診時(shí)就已經(jīng)存在。歸功于新輔助化療的開(kāi)展，消滅了部分患者肺轉(zhuǎn)移，使五年生存率由低于20%升高到50-60%，說(shuō)明仍有部分患者的肺轉(zhuǎn)移不能被化療消除。另外理論上通過(guò)化療將腫瘤局部和全身控制后，將局部腫瘤切除，有利于消除原發(fā)部位腫瘤繼續(xù)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。骨肉瘤保肢或截肢都只是骨肉瘤的局部治療方式，因此保肢和截肢都不會(huì)增加肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生?！究破沾鹨伞抗侨饬龇无D(zhuǎn)移臨床該如何治療？雖然出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移后處理非常棘手，但并不代表沒(méi)有治愈的希望。如病例2的小姑娘一樣，通過(guò)積極的治療，同樣可以獲得對(duì)抗疾病的信心。肺轉(zhuǎn)移常規(guī)處理方式如下圖所示。一項(xiàng)回顧性分析表明，對(duì)于可切除的骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移灶，手術(shù)組患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(21.6vs3.65月，P=0.011)和總生存時(shí)間(34.0vs12.4月，P=0.0044)均顯著優(yōu)于單純接受化療組。對(duì)于拒絕手術(shù)或無(wú)法手術(shù)切除的多發(fā)轉(zhuǎn)移患者，可以采用伽馬刀或中子放療。另外，霧化吸入化療治療肺轉(zhuǎn)移可以減少化療的全身反應(yīng)，增加肺轉(zhuǎn)移灶局部高濃度，小鼠骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移模型顯示肺轉(zhuǎn)移灶縮小。目前吉西他濱霧化吸入I/II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。查房【科普答疑】現(xiàn)在骨肉瘤哪些基礎(chǔ)科研成果已臨床轉(zhuǎn)化？能否發(fā)現(xiàn)治療肺轉(zhuǎn)移新的靶點(diǎn)？骨肉瘤的基礎(chǔ)科研包括骨肉瘤的發(fā)病機(jī)制和肺轉(zhuǎn)移機(jī)制，這些研究一直如火如荼地進(jìn)行著。隨著對(duì)骨肉瘤基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)以及代謝組學(xué)等多組學(xué)的研究深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到骨肉瘤是一個(gè)非常奇特的腫瘤。不同于肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等其他實(shí)體瘤可以發(fā)現(xiàn)致病的基因突變或融合基因，可以開(kāi)發(fā)出特異的靶向藥物，骨肉瘤存在染色體高度不穩(wěn)定現(xiàn)象，表現(xiàn)為復(fù)雜多變的染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常以及非整倍體核型，因此很難用一種或幾種機(jī)制來(lái)解釋骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展。至今為止，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)一個(gè)編碼蛋白質(zhì)有意義的基因突變，因此沒(méi)有特異的骨肉瘤靶向藥物。對(duì)骨肉瘤免疫微環(huán)境的研究也發(fā)現(xiàn)骨肉瘤中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)很低，屬于免疫“冷腫瘤”。現(xiàn)在采取的策略在于使用阻斷腫瘤細(xì)胞異常信號(hào)傳導(dǎo)途徑的蛋白激酶抑制劑，比如索拉非尼、瑞戈非尼、舒尼替尼等；針對(duì)腫瘤微環(huán)境中異常血管形成的帕唑帕尼、阿帕替尼；阻斷細(xì)胞內(nèi)異常激活蛋白的卡博替尼等。這些均已轉(zhuǎn)換為臨床應(yīng)用，并取得了一定的臨床效果。另外采用溶瘤病毒注射、Car-T提高骨肉瘤免疫治療效果，也正處于臨床試驗(yàn)中。中國(guó)國(guó)家自然基金委針對(duì)罕見(jiàn)病也專門(mén)設(shè)立了專項(xiàng)基金研究，為發(fā)現(xiàn)骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移新靶點(diǎn)的多組學(xué)研究正在進(jìn)行中。相信在不久的將來(lái)，骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移這一限制患者生存的“瓶頸”一定會(huì)被突破！【專家檔案】燕太強(qiáng)教授/博士生導(dǎo)師北京大學(xué)第一醫(yī)院骨腫瘤科主任醫(yī)師，北京大學(xué)博士，加拿大和美國(guó)博士后，全國(guó)知名的骨腫瘤外科專家。在北京大學(xué)人民醫(yī)院骨腫瘤科郭衛(wèi)團(tuán)隊(duì)工作近30年，臨床診療經(jīng)驗(yàn)豐富。2024年1月工作調(diào)動(dòng)到北大醫(yī)院，升任骨腫瘤科主任。業(yè)務(wù)專長(zhǎng)為良、惡性骨與軟組織腫瘤診療，癌癥骨轉(zhuǎn)移微創(chuàng)治療。臨床特色為原發(fā)惡性骨腫瘤（骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤文肉瘤等）保肢，感染/松動(dòng)等腫瘤假體翻修，兒童保肢生長(zhǎng)潛能保留，復(fù)雜高難度3D打印半骨盆置換，骶骨、脊柱腫瘤切除重建，多發(fā)骨軟骨瘤病/神經(jīng)纖維瘤病/硬纖維瘤等導(dǎo)致的畸形矯正等。獲得了9項(xiàng)國(guó)家和省部級(jí)基金資助，培養(yǎng)碩士/博士11名。中國(guó)抗癌學(xué)會(huì)骨腫瘤與骨轉(zhuǎn)移瘤專業(yè)委員會(huì)委員，國(guó)自然二審以及國(guó)家衛(wèi)健委臨床醫(yī)學(xué)研究和成果轉(zhuǎn)化專家等?！鹃T(mén)診時(shí)間】：北京大學(xué)第一醫(yī)院廠橋院區(qū)，周一（下午）和周三（上午）大興院區(qū)，周四（上午）附：此科普已同步發(fā)表在以下網(wǎng)站和微信平臺(tái)，大家可以查閱罕見(jiàn)腫瘤-“骨肉瘤”保肢及肺轉(zhuǎn)移治療新進(jìn)展-中華健康網(wǎng)鏈接：http://www.iiijk.com/cjxw/26-120909.html-好醫(yī)生網(wǎng)鏈接：http://yisheng.12120.net/news/jkpt/content_0216813026.html-現(xiàn)代健康網(wǎng)鏈接：http://www.xdjkw.net/fkjb/3382.html-大眾健康網(wǎng)鏈接：http://www.dzjkw.net/zixun/33875.html-全民健康網(wǎng)鏈接：https://www.qm120.com/news/hydt/20240226190728184389.htm-中國(guó)醫(yī)療健康網(wǎng)鏈接：https://www.yiliaochina.com/xinwen/jiankangxinwen/30208.html-微醫(yī)訊微信平臺(tái)