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付東主治醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 骨科 骨肉瘤也就是我們常說的骨癌，簡單來講，就是骨頭上長了腫瘤，發(fā)病率約為百萬分之三，腫瘤細(xì)胞會侵蝕骨頭和肌肉，早期發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。大部分患者在初次診斷已經(jīng)是腫瘤晚期。骨肉瘤易發(fā)生在好發(fā)于兩個年齡段，12-20歲年輕人，以原發(fā)性骨肉瘤為常見，多與基因突變相關(guān)，50-60歲者，因為受到后天環(huán)境影響誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生。骨癌初期患者大部分會出現(xiàn)骨和關(guān)節(jié)疼痛或腫脹，經(jīng)常在夜間疼痛感加強(qiáng)；疼痛可以是持續(xù)鈍痛，或只在受壓時感到疼痛；此時家長往往會誤以為生長痛而耽誤早期診斷和治療。年輕人尤其是青少年患者，患惡性骨腫瘤的進(jìn)展極為迅速，往往在數(shù)月內(nèi)就發(fā)展到中晚期，這是由于年輕人組織代謝更為活躍，組織生長更新加快所致。年輕人如在沒有外傷情況下，出現(xiàn)肢體疼痛且夜晚持續(xù)加重，應(yīng)需及早就診排查。2021年03月12日
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劉斌副主任醫(yī)師 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 骨軟組織外科 骨肉瘤的發(fā)病率約百萬分之三，但骨肉瘤好發(fā)年齡與其他腫瘤不同，好發(fā)于15 歲—19歲青少年，男:之比女約1.41。長骨干骺端由于血運(yùn)豐富，是骨肉瘤的好發(fā)部分，臨床上以股骨遠(yuǎn)端及脛骨近端最為多見，其次多見肱骨近端，骨肉瘤的發(fā)病率不高，但其病情發(fā)展迅速，幾個月就可能經(jīng)血液轉(zhuǎn)移到肺部，因此，廣大家長朋友們在孩子成長的過程中務(wù)必引起重視，關(guān)注劉醫(yī)生，每天進(jìn)步一點(diǎn)點(diǎn)！2021年03月07日1432
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袁霆主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 骨科-骨腫瘤科 人體免疫系統(tǒng)是一道堅固的防線，當(dāng)人體發(fā)生腫瘤時，免疫T細(xì)胞可殺傷腫瘤細(xì)胞，而T細(xì)胞要?dú)[瘤需要先被激活，再浸潤到腫瘤中。激活過程包括腫瘤細(xì)胞釋放的抗原物質(zhì)被抗原識別細(xì)胞，如DC細(xì)胞等攝取，DC細(xì)胞釋放干擾素等，啟動和激活T細(xì)胞；浸潤過程即為T細(xì)胞遷移到腫瘤部位，并浸潤到腫瘤中，識別腫瘤并殺傷腫瘤細(xì)胞。人體存在殺傷腫瘤的機(jī)制，腫瘤細(xì)胞則存在逃避腫瘤的方法：PD-1表達(dá)于T淋巴細(xì)胞，作用是抑制T淋巴細(xì)胞殺傷正常人體細(xì)胞，PD-L1是腫瘤細(xì)胞表達(dá)的配體蛋白，能夠和T淋巴細(xì)胞的PD-1相結(jié)合，抑制T淋巴細(xì)胞的免疫識別功能。因此現(xiàn)在應(yīng)用抗PD-1抗體或者抗PD-L1抗體阻斷腫瘤細(xì)胞對T淋巴細(xì)胞的抑制。但是部分腫瘤病人，對PD-1抗體的反應(yīng)性較差，PD-1抗體在這一類病人中難以發(fā)揮很好的治療作用，什么原因?qū)е逻@些抗體在這些病人中不能很好的發(fā)揮作用呢？原來腫瘤也有“冷”“熱”之分，“冷”腫瘤：也被稱為免疫細(xì)胞抑制型腫瘤，其特點(diǎn)是腫瘤內(nèi)部及周圍T細(xì)胞浸潤少?！盁帷蹦[瘤：也被稱為免疫細(xì)胞浸潤型腫瘤，其特點(diǎn)是：T細(xì)胞在腫瘤周圍及內(nèi)部大量浸潤。這就解釋了為什么抗PD-1抗體或者抗PD-L1抗體在部分腫瘤中的作用有限，原因是這類腫瘤屬于“冷”腫瘤。骨肉瘤也屬于“冷”腫瘤的一種，通過人為給予免疫激活劑等方法，可將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷蹦[瘤，增加腫瘤周圍T細(xì)胞的浸潤，可帶來良好的治療效果：1.T細(xì)胞本身可以殺傷腫瘤；2. 能夠提高PD-1抗體等藥物的治療效果，進(jìn)一步提高T細(xì)胞殺傷腫瘤的作用。2021年01月25日2578
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衛(wèi)愉軒醫(yī)師 南醫(yī)三院 足踝外科 目前，大約90%的骨肉瘤患者可接受保肢治療。保肢適應(yīng)證（要求）為：①ⅡA期腫瘤、②化療有效的ⅡB期腫瘤、③重要血管神經(jīng)束未受累、④軟組織覆蓋完好、⑤預(yù)計保留肢體功能優(yōu)于義肢。遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移不是保肢的絕對禁忌證，因此對于Ⅲ期腫瘤，也可以進(jìn)行保肢治療，甚至可以行姑息性保肢治療。但是需要引起重視的是，化療反應(yīng)好仍然是保肢治療的前提。保肢手術(shù)包括腫瘤切除和功能重建兩個步驟。在對骨肉瘤的治療上也要滿足腫瘤學(xué)及骨科學(xué)兩方面的要求，即①完整徹底切除腫瘤（R0切除）和②重建因切除腫瘤所造成的股骨肌肉系統(tǒng)功能病損（骨及軟組織的重建）。但“腫瘤的完整徹底切除是重建的首要前提”，只有能夠生存， 才談得到生活質(zhì)量和肢體功能好壞。保肢手術(shù)的重建方法包括骨重建與軟組織重建。骨重建即重建支撐及關(guān)節(jié)功能，軟組織重建則修復(fù)動力、提供良好覆蓋。目前臨床上可供選擇的重建方法有：①腫瘤型人工假體（或腫瘤型3D打印假體），可以提供足夠的穩(wěn)定性和強(qiáng)度，允許早期負(fù)重行走。目前組配式假體功能良好，易于操作，但人工假體最主要的問題仍 然是松動、感染和機(jī)械性損壞。②異體骨關(guān)節(jié)移植，其最大優(yōu)點(diǎn)是可以提供關(guān)節(jié)表面、韌帶和肌腱 附麗，但缺點(diǎn)是并發(fā)癥的發(fā)生率高（高達(dá)40%～50%）。③ 人工假體-異體骨復(fù)合體（APC），一般認(rèn)為可以結(jié)合 人工假體和異體骨兩者的特點(diǎn)，肢體功能恢復(fù)快，但 同樣也結(jié)合兩種重建方式的缺點(diǎn)。④游離的帶血管蒂腓骨或髂骨移植。⑤瘤段滅活再植術(shù)。⑥可延長式人工假體，適宜兒童患者，須定期實行延長手術(shù)。各種外科治療方法都各有利弊，要遵循個體化評估和制定治療方案。不管采取何種手術(shù)方法，外科手術(shù)切除的原則仍然是以最大限度上減少局部復(fù)發(fā)為首要目標(biāo)，其次是最大限度地減少對功能的影響。2021年12月28日1397
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衛(wèi)愉軒醫(yī)師 南醫(yī)三院 足踝外科 骨肉瘤是兒童及年輕患者最常見的原發(fā)惡性腫瘤。好發(fā)年齡段是10-20歲，中位發(fā)病年齡為20歲。疼痛和腫脹是骨肉瘤早期最常見的癥狀。疼痛最初多為間斷性，夜間痛較白天更為明顯，常與生長痛混淆，而導(dǎo)致確診較晚。 骨肉瘤主要有髓內(nèi)、表面、骨外三種亞型。髓內(nèi)高級別骨肉瘤（普通型骨肉瘤）是經(jīng)典病理類型，占全部骨肉瘤的80%；低級別髓內(nèi)骨肉瘤占全部骨肉瘤的2%。最常見的病變部位為生長活躍的股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端的干骺端（即膝關(guān)節(jié)周圍）。骨肉瘤主要通過血行播散，最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺。 臨床上常說的“腫瘤預(yù)后”是指“腫瘤發(fā)展過程和最后結(jié)果的估計”，主要指“生存期和愈合康復(fù)情況”。①腫瘤部位及大小、②年齡、③出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、④轉(zhuǎn)移灶部位、⑤化療效果、⑥ALP和LDH水平升高、⑦手術(shù)類型和⑧外科邊界是肢體及軀干骨肉瘤的主要預(yù)后因素。目前，隨著診療水平和技術(shù)的提高，國內(nèi)骨肉瘤的5年生存期可以達(dá)到60%-70%；少數(shù)患者可以達(dá)到“治愈狀態(tài)”，長期生存；但如果出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，患者的疾病進(jìn)展加速，預(yù)期生存期急劇減少，并伴隨出現(xiàn)“耐藥、各種并發(fā)癥”。 骨肉瘤治療遵循“早診早治，個體化治療，嚴(yán)格隨訪”等原則。2021年12月28日2138
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沈宇輝主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 骨科 脛骨近端骨肉瘤臨床上是骨肉瘤常見的發(fā)生部位，目前一般認(rèn)為化療和保肢手術(shù)，是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。臨床上主要面臨的問題是：（1）是否可以保肢治療？（2）如果采取保肢治療后如何避免局部復(fù)發(fā)？（3）如果復(fù)發(fā)如何早期發(fā)現(xiàn)和處理？首先，必須是確定保肢的手術(shù)指征，如果腫瘤侵犯脛后動脈或神經(jīng)，距離小于3mm，則估計很難保肢手術(shù)，原因是這類保肢術(shù)后復(fù)發(fā)率很高，或者手術(shù)無法保肢。在保肢手術(shù)中，最關(guān)鍵的室手術(shù)技術(shù)，此處略詳細(xì)做一個描述，手術(shù)技術(shù)中必須注意哪些細(xì)節(jié)問題，才可以保肢成功且復(fù)發(fā)率降低。一般而言，脛骨近端骨肉瘤手術(shù)，采用脛骨內(nèi)側(cè)手術(shù)切口，切口從股骨遠(yuǎn)端到脛骨中遠(yuǎn)端，這個手術(shù)切口的位置和長度需要確保膝關(guān)節(jié)腫瘤假體置換膝關(guān)節(jié)顯露，以及膝關(guān)節(jié)后側(cè)血管神經(jīng)分離和顯露，一般在股骨遠(yuǎn)端膝關(guān)節(jié)近側(cè)約8cm左右就足夠了，在脛骨遠(yuǎn)端的手術(shù)切口大約在脛骨內(nèi)側(cè)腓腸肌位置的腱膜位置。在手術(shù)中，首先分離后顯露內(nèi)側(cè)的腘血管和脛后血管，一般而言，血管和腫瘤之間必定有間隙，可以輕輕推開分離血管和腫瘤之間邊界。在脛骨近端脛后血管有2-3支分支穿入脛骨側(cè)，需要仔細(xì)結(jié)扎。在膝關(guān)節(jié)后側(cè)也會有2-3支血管分支需要結(jié)扎。將主要血管推開后，需要注意在脛骨近端腘肌位置貼近脛骨處注意血管移行。在膝關(guān)節(jié)后側(cè)分離血管后，處理脛骨前緣髕韌帶和脛骨前放腫瘤邊界切除，充分顯露后斷下髕韌帶，這樣就可以將髕骨向外側(cè)推開，顯露良好的膝關(guān)節(jié)韌帶和結(jié)構(gòu)，此時，膝關(guān)節(jié)后側(cè)和獻(xiàn)策均已經(jīng)顯露，在保護(hù)號膝關(guān)節(jié)后側(cè)的血管情況下，切斷前后交叉韌帶結(jié)構(gòu)后膝關(guān)節(jié)就會顯露非常清晰，后側(cè)關(guān)節(jié)囊切斷也是很安全，之后，注意一個動作，將脛骨進(jìn)行輕輕旋轉(zhuǎn)，顯露腓骨頭后側(cè)位置，在這個位置可以斷脛前血管或不斷這根血管，在腓骨頭后側(cè)沿著脛腓上聯(lián)合，離斷該脛腓上聯(lián)合，注意沿著關(guān)節(jié)囊處理，不會損傷到腓總神經(jīng)。之后，再從脛腓骨上聯(lián)合的前面根據(jù)腫瘤切入，兩邊會師就可以。如果腫瘤侵犯脛腓骨上聯(lián)合，則需要切除部分腓骨，則很簡單的修改再脛腓骨后側(cè)聯(lián)合位置不要去動，而是腓骨側(cè)去處理就可以連同腓骨移一并切除。當(dāng)遇到此處困難時候，不要急于去處理，可以采取再脛骨遠(yuǎn)端根據(jù)腫瘤切除范圍斷脛骨后兩頭向中間處理，這樣處理的額好處是，如果血管和腫瘤很接近，則這種處理方法很容易將血管和腫瘤分離出來避免損害血管或腫瘤破掉。切除的范圍則根據(jù)MRI的水腫區(qū)域做好術(shù)前的準(zhǔn)備和心里有譜，這樣的操作就會減少復(fù)發(fā)率。一般切除腫瘤后再安裝假體后，需要內(nèi)側(cè)肥腸肌的覆蓋腫瘤假體，這個過程也是很關(guān)鍵的，這是減少術(shù)后局部感染的關(guān)鍵步驟。最后，皮膚縫合時候不能太緊，否則容易出現(xiàn)皮膚壞死可能性。如何早期發(fā)現(xiàn)脛骨近端骨肉瘤復(fù)發(fā)是臨床上至關(guān)重要的，所以采取術(shù)后每3個月對腫瘤假體檢擦去偽影MRI，及早發(fā)現(xiàn)可能潛在的而局部復(fù)發(fā)病灶，則或許還有機(jī)會挽救復(fù)發(fā)病灶切除。如一般的X片或CT，很可能無法及早的發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，等復(fù)發(fā)病灶長大，則很可能面臨截肢風(fēng)險和肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險增加了，預(yù)后可能就不好了。所以術(shù)后每三個月局部復(fù)發(fā)MRI是一個關(guān)鍵的步驟。脛骨骨肉瘤保肢治療和減少復(fù)發(fā)的關(guān)鍵在于手術(shù)的切除熟練且切除干凈，術(shù)后復(fù)發(fā)的挽救措施關(guān)鍵在及早發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)的關(guān)鍵在于去偽影的MRI。2020年10月18日2375
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胡金艮副主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 骨科 骨源性肉瘤的術(shù)前評估、組織學(xué)分型和外科治療原則Author:Francis J Hornicek, MD, PhDSection Editors:Alberto S Pappo, MDRobert Maki, MD, PhDRaphael E Pollock, MDDeputy Editors:Sonali Shah, MDKathryn A Collins, MD, PhD, FACS翻譯:翟墨, 主治醫(yī)師Contributor Disclosures我們的所有專題都會依據(jù)新發(fā)表的證據(jù)和同行評議過程而更新。文獻(xiàn)評審有效期至：2020-09.|專題最后更新日期：2020-05-14.There is a newer version of this topic available inEnglish.該主題有一個新的英文版本。引言骨源性肉瘤是梭形細(xì)胞間葉組織來源的惡性骨腫瘤，部分會產(chǎn)生骨或類骨質(zhì)。成骨的腫瘤即骨肉瘤，其具有多種亞型。(參見下文‘組織學(xué)分型’)骨肉瘤是最常見的原發(fā)性骨骼惡性腫瘤。其特征為惡性細(xì)胞形成類骨質(zhì)組織或不成熟的骨組織[1-3]。骨肉瘤在癌癥中比較少見，美國每年大約會診斷出900例，主要為兒童和青少年[4]。在15-29歲的腫瘤患者中，骨腫瘤占所有腫瘤的3%，而骨肉瘤約占骨腫瘤的一半[5]。大部分骨肉瘤表現(xiàn)為高級別腫瘤，多發(fā)生于生長較快的解剖區(qū)域周圍。過去30年間，惡性骨源性肉瘤患者的生存率極大提高，主要得益于化療的進(jìn)步。在有效的化療問世之前，80%-90%的骨肉瘤患者都會在手術(shù)實現(xiàn)局部控制后發(fā)生轉(zhuǎn)移，并死于該疾病。據(jù)推測，即使不存在明顯的轉(zhuǎn)移灶，這些患者大多也都在診斷時就已經(jīng)存在亞臨床轉(zhuǎn)移灶，這一點(diǎn)后來得到了證實[6]。若能在疾病負(fù)擔(dān)低的時候(即在切除原發(fā)性腫瘤之后)開始化療，那大多數(shù)骨肉瘤患者都可成功根除鏡下病灶。因此，盡管化療的最佳時機(jī)(術(shù)前還是術(shù)后)存在爭議，但所有中級或高級別的骨肉瘤患者都要接受化療[7](參見下文‘輔助化療’)。但低級別骨肉瘤(如骨旁骨肉瘤)的轉(zhuǎn)移風(fēng)險低，因此不會常規(guī)化療。在現(xiàn)代療法的幫助下，大約2/3的非轉(zhuǎn)移性肢體骨肉瘤患者可長期存活，高達(dá)50%的有限肺轉(zhuǎn)移患者可治愈，總體上就診時有轉(zhuǎn)移灶患者的長期無復(fù)發(fā)生存率預(yù)計為25%[8-12]。外科治療也在和化療一同進(jìn)步。雖然根除腫瘤仍是主要目標(biāo)，但相關(guān)方法的性質(zhì)和范圍發(fā)生了改變，醫(yī)生現(xiàn)在更青睞比較保守的手術(shù)，以保全患者功能。功能性結(jié)局的決定性因素包括：切除的范圍和切除的肌肉量，以及重建質(zhì)量及其相關(guān)并發(fā)癥。目前大部分患者都可進(jìn)行保肢手術(shù)而非截肢術(shù)，特別是應(yīng)用術(shù)前化療(新輔助化療)的患者。下文會討論原發(fā)性骨源性肉瘤的外科治療原則。雖然本專題的重點(diǎn)是骨肉瘤，但其外科治療原則大多也適用于其他骨源性肉瘤。中級或高級別骨纖維肉瘤和未分化高級別多形性肉瘤(舊稱骨惡性纖維組織細(xì)胞瘤[13])的治療方式與骨肉瘤相似。其他骨源性肉瘤的療法可能稍有不同，如平滑肌肉瘤和軟骨肉瘤，因為它們對化療和放療的敏感性可能不同。例如，軟骨肉瘤一般不常規(guī)采用新輔助化療處理，因為它們相對有化療抗性。骨骼平滑肌肉瘤通常使用類似于軟組織平滑肌肉瘤的療法。而尤文肉瘤對化療敏感，初始治療中通常會使用全身性化療。放療和/或手術(shù)可用于輔助尤文肉瘤的局部控制。(參見“肢體和胸壁原發(fā)性軟組織肉瘤的多學(xué)科治療概述”和“局部復(fù)發(fā)和不能切除的局部晚期四肢軟組織肉瘤的治療”和“尤文肉瘤家族腫瘤的治療”和“軟骨肉瘤”)初治和復(fù)發(fā)治療中都可使用手術(shù)處理轉(zhuǎn)移灶，相關(guān)內(nèi)容見其他專題。(參見“骨肉瘤治療中的化療和放療”，關(guān)于‘潛在可切除的病灶’一節(jié)和“尤文肉瘤家族腫瘤的治療”，關(guān)于‘手術(shù)與放療’一節(jié))術(shù)前評估術(shù)前評估旨在確定組織診斷、病變程度，以及保肢手術(shù)的可行性。臨床分期需參考根治性治療前獲得的所有資料，包括影像學(xué)檢查、體檢、實驗室檢查和組織活檢的結(jié)果。(參見“尤文肉瘤家族腫瘤的臨床表現(xiàn)、分期與預(yù)后因素”和“骨肉瘤的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷和組織學(xué)”)根治性治療前需要通過全面的病史和體格檢查評估所有系統(tǒng)。但體格檢查應(yīng)尤其注重受累骨骼或關(guān)節(jié)。病變播散部位包括區(qū)域淋巴結(jié)(雖然此處的轉(zhuǎn)移十分罕見)，其他骨骼(可能是同時性病變，也可能是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)和肺部(最常見的轉(zhuǎn)移部位)。影像學(xué)檢查—骨病變的初始評估基本上都可以用X線平片檢查，因為其常?？梢蕴峁㎝RI或CT都無法替代的信息。雖然X線平片通?？深A(yù)測潛在惡性骨病變的組織學(xué)，但MRI測定的腫瘤大小和局部骨內(nèi)骨外受累范圍最為準(zhǔn)確。應(yīng)對所有受累骨進(jìn)行影像學(xué)檢查，以免遺漏跳躍式轉(zhuǎn)移，即同一骨骼內(nèi)不與原發(fā)灶直接相鄰的髓質(zhì)病變(影像 1)。CT最適合評估胸部轉(zhuǎn)移，這一點(diǎn)至關(guān)重要，因為大約80%的骨肉瘤轉(zhuǎn)移灶都位于肺部[14,15]。所有骨源性肉瘤都最常向肺部轉(zhuǎn)移。優(yōu)選應(yīng)用高分辨率的螺旋CT進(jìn)行胸部薄層斷面成像，其檢出的結(jié)節(jié)比傳統(tǒng)CT多20%-25%，且能可靠地檢出2-3mm的結(jié)節(jié)。(參見“肺轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)切除的效果、指征、術(shù)前評估及手術(shù)技術(shù)”，關(guān)于‘CT’一節(jié))優(yōu)選锝放射性核素骨掃描來評估全身骨骼有無多發(fā)病灶，該法也有助于識別跳躍式轉(zhuǎn)移[16]。雖然正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描(positron emission tomography, PET)可能更適合評估新輔助化療對原發(fā)性腫瘤的效果，但至少一項研究表明其檢測骨肉瘤骨轉(zhuǎn)移灶的能力不及放射性核素骨掃描[17]，檢測肺部轉(zhuǎn)移的能力不及螺旋CT[18]。盡管如此，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)的指南[19]建議在疑似骨肉瘤的診斷性檢查中使用PET和/或骨掃描，兒童腫瘤組骨腫瘤委員會的骨肉瘤和尤文肉瘤影像學(xué)檢查指南推薦在全身腫瘤分期中使用放射性核素骨掃描和/或PET。這個問題詳見其他專題。(參見“骨肉瘤的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷和組織學(xué)”，關(guān)于‘影像學(xué)檢查’一節(jié)和“尤文肉瘤家族腫瘤的臨床表現(xiàn)、分期與預(yù)后因素”)組織活檢—分期需要腫瘤活檢。和軟組織肉瘤一樣，活檢必須仔細(xì)計劃，以保證獲得足以做出診斷的組織，同時不影響保肢機(jī)會?；顧z應(yīng)在完成分期檢查后進(jìn)行，并且外科醫(yī)生、放射科醫(yī)生和病理科醫(yī)生都應(yīng)詳細(xì)回顧檢查結(jié)果，以便團(tuán)隊中的每名成員都能充分評估診斷問題。針芯穿刺活檢或切開活檢都可使用，前提是能夠獲得足夠的組織樣本。對于CT引導(dǎo)的針芯穿刺活檢，應(yīng)獲取多份組織進(jìn)行冷凍切片(保證獲得足夠的組織)、永久性蘇木精和伊紅(hematoxylin and eosin, H&E)染色切片、微生物培養(yǎng)(若診斷為骨髓炎)，并為特殊染色或細(xì)胞遺傳學(xué)檢查留出一份樣本。(參見“骨腫瘤的診斷與活檢技術(shù)”，關(guān)于‘樣本的處理’一節(jié))雖然影像學(xué)引導(dǎo)下的細(xì)針抽吸活檢可免除切開活檢，但是必須考慮到樣本無診斷價值或無代表性的風(fēng)險[20]。研究359例肌肉骨骼病變患者發(fā)現(xiàn)，CT引導(dǎo)下的活檢和細(xì)針抽吸活檢的準(zhǔn)確率分別為74%和63%[21]。(參見“骨腫瘤的診斷與活檢技術(shù)”，關(guān)于‘計劃活檢’一節(jié))行切開活檢時，切口應(yīng)與計劃的手術(shù)切口一致；原發(fā)性腫瘤和整個活檢道都應(yīng)整塊切除。必須仔細(xì)止血和慎重放置引流管，以免血腫中的腫瘤細(xì)胞播散。如果沒有軟組織腫塊，或者所取樣本沒有診斷價值，則可能需要切取病變骨骼。此時應(yīng)切取一小塊橢圓形骨骼，并使用聚甲基丙烯酸樹脂塞子封閉缺口，以盡量減輕血腫。(參見“骨腫瘤的診斷與活檢技術(shù)”，關(guān)于‘手術(shù)活檢’一節(jié))腫瘤分期—主要用于骨源性肉瘤的分期系統(tǒng)由佛羅里達(dá)大學(xué)的Enneking等人制定，其依據(jù)是一項回顧性研究，該研究評估了以手術(shù)切除作為初始治療的原發(fā)惡性骨腫瘤病例(表 1) [22,23]。該系統(tǒng)將非轉(zhuǎn)移性骨惡性腫瘤分為低級別(Ⅰ期)和高級別(Ⅱ期)，并根據(jù)局部解剖范圍進(jìn)一步細(xì)分。間室侵犯狀態(tài)取決于腫瘤是否穿透受累骨的皮質(zhì)。有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者歸為Ⅲ期。AJCC在1997年的第五版分類中采用了相似的分期系統(tǒng)[3]。AJCC/UICC在2017年里聯(lián)合發(fā)布了最新更新，為四肢骨骼/軀干骨骼/頭骨/面部骨骼的原發(fā)腫瘤以及骨盆和脊柱的原發(fā)腫瘤分開制定不同的TNM分類系統(tǒng)。(表 2) [24].TNM分期系統(tǒng)并未廣泛用于原發(fā)性骨腫瘤，尤其是尤文肉瘤，因為沒有考慮到某些重要的臨床病理學(xué)特征，如原發(fā)腫瘤的部位、患者年齡和組織學(xué)。尤文肉瘤的分期系統(tǒng)十分復(fù)雜，詳見其他專題。(參見“尤文肉瘤家族腫瘤的臨床表現(xiàn)、分期與預(yù)后因素”)組織學(xué)分型原發(fā)性骨源性肉瘤依據(jù)其細(xì)胞學(xué)特征和細(xì)胞產(chǎn)物(如類骨質(zhì))分類(表 3)。本文將簡要介紹不同類型的骨肉瘤。其他骨源性肉瘤(如軟骨肉瘤)也會基于組織學(xué)分為不同亞型(參見“軟骨肉瘤”和“顱底脊索瘤和軟骨肉瘤”)。尤文肉瘤家族腫瘤的組織學(xué)表現(xiàn)見其他專題。(參見“尤文肉瘤家族腫瘤的流行病學(xué)、病理學(xué)和分子遺傳學(xué)”，關(guān)于‘組織起源和組織學(xué)’一節(jié))只有影像學(xué)檢查才能確診原發(fā)性惡性骨腫瘤，包括原發(fā)灶的平片、MRI或CT。雖然影像學(xué)或組織學(xué)結(jié)果本身可能不具有特異性，但是與放射學(xué)結(jié)果相符的組織學(xué)結(jié)果可以大大提高診斷的準(zhǔn)確性。骨肉瘤的組織學(xué)診斷取決于有無產(chǎn)腫瘤類骨質(zhì)或腫瘤骨組織的惡性肉瘤間質(zhì)。骨肉瘤可能是來源于間充質(zhì)干細(xì)胞，后者可分化為纖維組織、軟骨或骨。因此，與骨軟骨肉瘤和骨纖維肉瘤具有許多相同的特征。但骨纖維肉瘤和骨軟骨肉瘤沒有類骨質(zhì)，而這是診斷骨肉瘤的必要條件(表 4)。需注意，骨肉瘤中類骨質(zhì)的生成量可能有限，外加腫瘤形態(tài)學(xué)多變，因此組織學(xué)確診可能需要電子顯微鏡檢查。骨肉瘤中的普通型(髓內(nèi)高級別)骨肉瘤最多，約占所有骨肉瘤的90% [25]。這些腫瘤通常累及青少年及年輕成人的長骨干骺端(圖 1)。普通型骨肉瘤可依照其主要細(xì)胞組成分為：成骨型、成軟骨型或成纖維型(表 3)；如果為相同級別，它們的治療方法類似：●成骨型骨肉瘤，約占50%，以形成大量類骨質(zhì)為特征。類骨質(zhì)于腫瘤細(xì)胞周圍形成纖細(xì)或粗糙的花邊狀組織；大量此類結(jié)構(gòu)可能導(dǎo)致惡性間質(zhì)細(xì)胞變形。一些腫瘤含有厚厚的類骨質(zhì)骨小梁，形成不規(guī)則交織的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。其礦化量不定?！癯衫w維細(xì)胞型骨肉瘤以高級別的梭形細(xì)胞間質(zhì)為主，僅有局灶性類骨質(zhì)生成。多形性程度更高的腫瘤可能類似于未分化的高級別多形性骨源性肉瘤(舊稱骨惡性纖維組織細(xì)胞瘤[13])，但可通過類骨質(zhì)鑒別?！裨诔绍浌切凸侨饬鲋?，腫瘤的大部分區(qū)域或僅特定部位有明顯的軟骨基質(zhì)生成，凸顯出了這些腫瘤的異質(zhì)性。雖然有些成軟骨型骨肉瘤往往級別較低，但軟骨樣區(qū)域可能含有細(xì)胞學(xué)上的非典型細(xì)胞，而這是高級別腫瘤的特征。這些成軟骨型病灶中混合了可生成類骨質(zhì)骨小梁的惡性梭形細(xì)胞。除這三種普通型骨肉瘤之外，還有兩種最初被認(rèn)為預(yù)后較差的變異型(即毛細(xì)血管擴(kuò)張型和小細(xì)胞亞型)。但在積極的現(xiàn)代治療問世后，這兩種變異型的表現(xiàn)大體和普通型骨肉瘤相同，治療方法類似：●使用H&E染色切片進(jìn)行常規(guī)光學(xué)顯微鏡檢查時，小細(xì)胞型骨肉瘤可能會和尤文肉瘤等其他“藍(lán)色小圓細(xì)胞腫瘤”混淆[26]。此時可能需要免疫組化染色、細(xì)胞遺傳學(xué)，以及分子遺傳學(xué)檢查才能確診。(參見“尤文肉瘤家族腫瘤的治療”)●毛細(xì)血管擴(kuò)張型骨肉瘤在普通X線片上呈單純?nèi)芄切酝庥^，病理性骨折發(fā)生率高[27]。肉眼觀察這些腫瘤像“內(nèi)含血液的多個囊袋”，通常不存在實體腫塊[25]。毛細(xì)血管擴(kuò)張型骨肉瘤與動脈瘤樣骨囊腫和巨細(xì)胞瘤具有共同特征。但前者細(xì)胞呈現(xiàn)高度多形性，與動脈瘤樣骨囊腫的良性外觀不同。另外，這種骨肉瘤通常類骨質(zhì)極少但有大量多核巨細(xì)胞，因此可能會被誤認(rèn)為巨細(xì)胞瘤。雖然曾一度認(rèn)為其預(yù)后比普通型骨肉瘤差，但是更新的病例系列研究表明，兩者在多學(xué)科治療后的生存率相近[27,28]。(參見“骨巨細(xì)胞瘤”和“兒童及青少年良性骨腫瘤”，關(guān)于‘動脈瘤樣骨囊腫’一節(jié))骨纖維肉瘤(舊稱骨惡性纖維組織細(xì)胞瘤)的外觀類似于骨肉瘤，但無類骨質(zhì)產(chǎn)物。雖然這類腫瘤在誘導(dǎo)化療后的腫瘤壞死率往往較低，但是中級和高級別骨纖維肉瘤的遠(yuǎn)期生存率與普通型骨肉瘤相近[29]，脊柱原發(fā)病灶可能例外[30]。非常仔細(xì)地檢查時，極少數(shù)腫瘤切片上偶爾可發(fā)現(xiàn)類骨質(zhì)，表明這種原發(fā)性骨腫瘤可能代表未分化的典型骨肉瘤。(參見“軟組織肉瘤的臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)、診斷性評估及分期”，關(guān)于‘組織病理學(xué)’一節(jié))表面或皮質(zhì)旁骨肉瘤的預(yù)后和治療不同于其他骨肉瘤。這類骨肉瘤包括[31-33]：●骨旁骨肉瘤是低級別的骨肉瘤●骨膜骨肉瘤通常是中級的成軟骨型骨肉瘤(影像 2)●高級別的表面骨肉瘤很少見表面骨肉瘤可能僅需手術(shù)即可治愈，尤其是尚未侵襲骨髓腔的低級別腫瘤[34,35]。然而，至少部分?jǐn)?shù)據(jù)支持骨膜骨肉瘤和高級別表面骨肉瘤需要輔助化療[33]。該病很少出現(xiàn)，因此有必要在專業(yè)中心再次探討相關(guān)病理學(xué)和影像學(xué)結(jié)果。骨肉瘤在成人中很罕見，因此除了上文討論的原發(fā)性骨腫瘤，鑒別診斷中還應(yīng)考慮其他癌癥，例如原發(fā)性骨淋巴瘤和轉(zhuǎn)移癌。(參見“原發(fā)性骨淋巴瘤”)除了骨肉瘤、纖維肉瘤、軟骨肉瘤，其他較少見的原發(fā)性骨腫瘤包括原始神經(jīng)外胚葉腫瘤(primitive neuroectodermal tumor, PNET)/尤文肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤(就診時轉(zhuǎn)移率尤其高的亞型[36])，以及多種其他罕見的腫瘤類型(表 3)。尤文肉瘤家族腫瘤的組織學(xué)特征將在別處討論。(參見“尤文肉瘤家族腫瘤的流行病學(xué)、病理學(xué)和分子遺傳學(xué)”，關(guān)于‘組織起源和組織學(xué)’一節(jié))原發(fā)腫瘤的外科治療盡管化療對骨肉瘤效果良好(參見下文‘新輔助化療’)，但根治時必須手術(shù)[37]。具體的手術(shù)方式取決于原發(fā)腫瘤的部位和范圍[38]。中軸部位的腫瘤往往情況較差，可能是因為發(fā)現(xiàn)時更大且更難以切除。雖然所有的肢體肉瘤患者都適合截肢術(shù)，但為改善術(shù)后功能結(jié)局，醫(yī)生會盡量實施保肢手術(shù)。盡管如此，也不是所有患者都適于更保守的手術(shù)(參見下文‘患者選擇’)。為免腫瘤學(xué)結(jié)局不夠理想，治療中必須以腫瘤控制為首要目標(biāo)，功能結(jié)局次之。術(shù)前評估最重要的環(huán)節(jié)在于判斷能否實施保肢手術(shù)，此時要考慮到臨床表現(xiàn)和病變范圍。(參見上文‘術(shù)前評估’)切除的類型—骨切除可以分為三種類型，具體取決于需截除病骨的解剖部位及范圍。因為大部分骨源性肉瘤都起于近關(guān)節(jié)的長骨干骺端(圖 2)，因此治療下肢腫瘤時一般要切除荷瘤骨段和相鄰關(guān)節(jié)(骨關(guān)節(jié)切除術(shù))。通過切口進(jìn)入關(guān)節(jié)的切除(關(guān)節(jié)內(nèi)切除術(shù))最常用；但腫瘤沿關(guān)節(jié)囊或韌帶結(jié)構(gòu)擴(kuò)散或侵入關(guān)節(jié)時，可切除整個關(guān)節(jié)(關(guān)節(jié)外切除)，以免切除不充分。少數(shù)患者的腫瘤起于長骨骨干，此時僅需切除受累骨骼(中間截骨術(shù))。少數(shù)腫瘤沿骨骼長軸廣泛分布，只有切除全部骨骼才能充分去除腫瘤并重建，此時需整根骨骼切除，包括近端和遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)。切緣—選擇手術(shù)類型時要仔細(xì)考慮計劃的手術(shù)能否獲得陰性切緣。切緣組織的性質(zhì)和腫瘤與未受累組織間的距離同等重要。肌肉骨骼腫瘤學(xué)會推薦以截肢術(shù)或保肢手術(shù)進(jìn)行局部擴(kuò)大切除來治療骨源性肉瘤[39]。局部擴(kuò)大切除術(shù)包括整塊切除原發(fā)腫瘤及其反應(yīng)區(qū)域，同時在周邊切除一圈正常組織。但很多病例都難以實施該法，尤其是腫瘤累及脊柱的患者。在刮除或者一點(diǎn)一點(diǎn)清除腫瘤的手術(shù)中更常見“病灶內(nèi)”切緣，而“邊緣性”切緣是指切緣為圍繞腫瘤的假包膜和反應(yīng)區(qū)。這類手術(shù)可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞殘留。難以僅憑二維圖像完成的復(fù)雜手術(shù)切除已開始使用電腦導(dǎo)航輔助系統(tǒng)。計算機(jī)輔助腫瘤手術(shù)(Computer-assisted tumor surgery, CATS)有助于術(shù)前三維規(guī)劃，并可在術(shù)中引導(dǎo)計劃的骨切除，以達(dá)到最佳切緣[40-42]。這項技術(shù)可能特別有助于處理難以切除的骨盆或骶骨腫瘤、減少保關(guān)節(jié)腫瘤手術(shù)中犧牲的正常骨骼，或協(xié)助假體/同種異體移植物對骨骼缺損的重建[40]。肢體病變：保肢手術(shù)—對于累及上肢或下肢的病變，只要解剖學(xué)上有可能完全切除腫瘤并應(yīng)用了輔助化療，保肢手術(shù)可改善功能結(jié)局且不影響局部腫瘤控制[12,43,44]。雖然保肢手術(shù)后的功能結(jié)局通常更好，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)并不支持該法的生存質(zhì)量或長期心理社會結(jié)局明顯優(yōu)于截肢手術(shù)[45-50]。而且保肢手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率高于截肢手術(shù)[45,51]。盡管保肢手術(shù)的應(yīng)用越來越多，但是并沒有隨機(jī)前瞻性研究證實其腫瘤學(xué)安全性與截肢術(shù)相當(dāng)。但長期隨訪截肢術(shù)或保肢術(shù)骨肉瘤患者的回顧性研究并未發(fā)現(xiàn)OS或DFS存在差異[52]。不過恰當(dāng)?shù)幕颊哌x擇至關(guān)重要(參見下文‘患者選擇’) 。局部擴(kuò)大切除術(shù)可能存在困難時需要行截肢術(shù)(腫瘤學(xué)“金標(biāo)準(zhǔn)”)，以避免局部復(fù)發(fā)，局部復(fù)發(fā)后必然出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腫瘤播散和生存率降低[53-56]。相對于截肢術(shù)，保肢術(shù)的切緣通常更窄，這會增加局部治療失敗風(fēng)險[54,57]?；熣T導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞壞死程度和手術(shù)切緣情況是局部腫瘤控制的重要預(yù)后因素[55,58]。在采用新輔助化療來增加保肢手術(shù)可行性的患者中，尚不清楚因抗腫瘤效果良好而縮小手術(shù)切緣是否會增加局部復(fù)發(fā)風(fēng)險。現(xiàn)有的研究資料結(jié)果矛盾。數(shù)項多中心病例系列研究發(fā)現(xiàn)，即使化療效果良好，局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險也會增加[55,57,59]，但是其他單機(jī)構(gòu)研究表明保肢手術(shù)和截肢術(shù)的局部復(fù)發(fā)率相近[54,58]?；颊哌x擇—判斷能否實施保肢手術(shù)時，腫瘤位置和范圍是最重要的決定因素。保肢手術(shù)的禁忌證是腫瘤包繞神經(jīng)和/或血管、存在活檢相關(guān)的大血腫，有病理性骨折可能也屬于禁忌證。病理性骨折—目前的資料表明，與無病理性骨折的患者相比，就診時即存在或后來發(fā)生病理性骨折的骨肉瘤患者更有可能出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和死亡。但無論是采用保肢手術(shù)還是截肢術(shù)，局部控制方法似乎都不會影響這類患者的最終結(jié)局。5%-10%的骨肉瘤患者在診斷時即存在或治療過程中發(fā)生病理性骨折(影像 3)。病理性骨折曾是立即截肢的指征，因為理論上血腫內(nèi)存在腫瘤細(xì)胞，并且保肢手術(shù)后的局部復(fù)發(fā)和生存期縮短風(fēng)險更高[60-64]。但更新的研究提出保肢手術(shù)后的局部控制率尚可：●肌肉骨骼腫瘤學(xué)會進(jìn)行了一項多中心病例系列研究，比較了兩組患者的結(jié)局，一組為52例有病理性骨折的骨肉瘤患者，另一組為55例同時接受治療的無病理性骨折骨肉瘤患者(年齡和腫瘤位置匹配)[60]?？傮w上看，有病理性骨折患者的5年OS(55% vs 77%)和局部無復(fù)發(fā)生存率(75% vs 96%)都顯著較低。但在病理性骨折的患者中，保肢手術(shù)與截肢術(shù)的結(jié)局無顯著差異：死于此疾病的患者在30例保肢手術(shù)患者中有11例(37%)，在22例截肢術(shù)患者中有10例(45%，P=0.05)?！褚豁梿螜C(jī)構(gòu)的回顧性研究比較了兩組患者的結(jié)局，一組是31例有病理性骨折的高級別骨肉瘤患者，一組是201例無病理性骨折患者[65]。在病理性骨折患者組中，19例接受保肢手術(shù)(61%)，12例接受截肢手術(shù)；無病理性骨折組中有86%的患者接受了保肢手術(shù)。病理性骨折患者的5年OS顯著低于無病理性骨折組(41% vs 60%)，但是兩組患者保肢手術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率無差異 (10% vs 8%)。●一項系統(tǒng)評價/meta分析通過8項研究(n=1464)評估了病理性骨折對骨肉瘤患者預(yù)后的影響，這些研究比較了診斷時有和無病理性骨折患者的結(jié)局，而且上文介紹的兩項研究也包含在內(nèi)[66]。病理性骨折患者的5年無事件生存率(event-free survival, EFS)較低(匯總估計5年EFS為49% vs 67%，RR 1.33，95%CI 1.12-1.59)，局部復(fù)發(fā)率沒有顯著升高(匯總估計局部復(fù)發(fā)率為14.4% vs 11.4%，HR 1.39，95%CI 0.89-2.20)。此外，其中有來自6項研究的171例患者在診斷是存在病理性骨折，他們接受截肢術(shù)或保肢手術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率相近(匯總估計局部復(fù)發(fā)率14.9% vs 14%，HR 0.89，95%CI 0.43-1.83)。病理性骨折愈合后(甚至可能在新輔助化療期間發(fā)生)，只要能獲得寬手術(shù)切緣，通常就可安全實施保肢手術(shù)，且手術(shù)條件優(yōu)于骨折時期。在許多這類病例系列研究中，大部分患者都采用保肢手術(shù)治療，存在病理性骨折不是局部復(fù)發(fā)和生存的不利預(yù)后因素[61,67]。即使如此，許多研究者仍然將病理性骨折作為保肢手術(shù)的相對而非絕對禁忌證。至少應(yīng)與患者家屬討論保肢手術(shù)和截肢術(shù)。截肢術(shù)適應(yīng)證—某些情況下，肢體肉瘤更適合截肢術(shù)或旋轉(zhuǎn)成形術(shù)(參見下文‘旋轉(zhuǎn)成形術(shù)和骨骼未成熟的患者’)，而不是保肢手術(shù)。假肢技術(shù)的改良改善了截肢者的功能結(jié)局。某些截肢術(shù)不需要患者術(shù)后佩戴假肢，與截肢術(shù)后需要假肢才能恢復(fù)正常日常生活能力的患者相比，外觀和功能缺陷更少。和牙移植一樣，可將假肢的柄插入殘余骨骼中，另一頭穿出皮膚。然后將移植假體與外部的柄連接。該技術(shù)源于瑞典，特別適合殘余骨骼較短的患者[68-70]。假肢穿皮處周圍有感染風(fēng)險。不過該法也有益處。例如通過骨骼傳遞的力可能有助于減少幻肢感。雖然截肢術(shù)不能排除局部復(fù)發(fā)，但復(fù)發(fā)風(fēng)險低于5%。殘端復(fù)發(fā)的原因包括廣泛的髓內(nèi)腫瘤播散和跳躍式病灶。必須評估鄰近原發(fā)肢體肉瘤的關(guān)節(jié)，以決定是需要關(guān)節(jié)內(nèi)還是關(guān)節(jié)外切除術(shù)，同時排除受累骨內(nèi)的跳躍式轉(zhuǎn)移灶(影像 1)。可減小局部復(fù)發(fā)風(fēng)險的因素包括手術(shù)切緣寬和新輔助療法的組織學(xué)效果良好[55]。(參見下文‘新輔助化療’)旋轉(zhuǎn)成形術(shù)和骨骼未成熟的患者—在上肢受累患者和骨骼成熟或接近成熟的下肢受累患者中，切除術(shù)和重建術(shù)后的生長不會帶來太大問題。但骨骼未成熟的兒童存在下肢病灶時，旺盛的功能需求和保肢手術(shù)后肢體不等長都是重大問題。此時的手術(shù)方法包括旋轉(zhuǎn)成形術(shù)、截肢術(shù)或使用可延長金屬內(nèi)置假體的重建術(shù)。(參見下文‘同種異體移植物和內(nèi)置假體’)Van Ness式旋轉(zhuǎn)成形術(shù)誕生于1930年，用于累及股骨的病變。其與中間截肢術(shù)一樣切除腫瘤和周圍組織，僅保留坐骨神經(jīng)，同時扭轉(zhuǎn)并卷曲股血管或者節(jié)段性切除部分血管并在后面的步驟中行血管吻合術(shù)[71-73]。通常要切除遠(yuǎn)端股骨及其鄰近的肌肉組織，并通過保持神經(jīng)血管束的完整來保留脛骨和足部。隨后將保留的遠(yuǎn)端肢體旋轉(zhuǎn)180度，用鋼板和螺絲將脛骨固定于近端股骨，以足和踝關(guān)節(jié)替代膝關(guān)節(jié)功能(圖片 1)?？汕谐徑[瘤的血管，必要時行再吻合術(shù)。保留的足部可以作為經(jīng)脛骨截肢術(shù)后的截肢殘端，使用假體時比經(jīng)股骨截肢術(shù)患者更省力。雖然旋轉(zhuǎn)成形術(shù)的重建肢體外觀不太令人滿意，但是其主要優(yōu)勢在于，骨骼未發(fā)育成熟的患者可以在骨骼成熟時調(diào)整肢體長度。功能結(jié)果極好，患者可以實現(xiàn)娛樂、運(yùn)動和職業(yè)目標(biāo)[74]。一項病例系列研究通過25例進(jìn)行旋轉(zhuǎn)成形術(shù)的兒童分析了手術(shù)失敗和術(shù)后并發(fā)癥的危險因素[75]。大部分患者(25例中有22例)的功能結(jié)局都極好。少數(shù)手術(shù)失敗是因為腫瘤損害血管，迫使患者截肢。腫瘤較大、化療無效或者術(shù)前發(fā)生病理性骨折似乎會增加手術(shù)失敗風(fēng)險。由于功能結(jié)局良好，旋轉(zhuǎn)成形術(shù)通常是8歲以下有近端下肢肉瘤兒童的首選重建手術(shù)。但一些患者及其家屬拒絕接受旋轉(zhuǎn)成形術(shù)和截肢術(shù)，此時通常應(yīng)用異體移植物來重建骨骼不成熟患者的缺損，日后再行標(biāo)準(zhǔn)肢體等長手術(shù)。異體移植物也可用可延長或模塊化金屬假體替代，其可隨兒童成長而加長。這些方式都具有局限性，在幼兒中的優(yōu)缺點(diǎn)將在下文討論(參見下文‘重建技術(shù)’)。累及肩部的上肢病變—肩胛骨腫瘤很難治療。雖然一些病灶可考慮次全或者全肩胛骨切除術(shù)[76,77]，但是肢體很難重建，而且肩部并發(fā)癥發(fā)病率可能很高。若肩胛帶(包括肱骨近端)存在巨大腫瘤，但不需要切除臂叢，可以Tikhoff-Linberg切除術(shù)(肩胸間切斷術(shù))代替肩胛帶離斷術(shù)[78]。該法切除近端肱骨和肩胛骨而無需骨性移植物，并保留遠(yuǎn)端手臂、肘和手部功能。術(shù)后肩區(qū)不穩(wěn)定，介于中間的結(jié)構(gòu)會在手或前臂受力時縮短，所以需要滌綸帶穩(wěn)定。這通常足以防止縮短和殘余神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)受壓。可保留肩胛骨時，即使需要切除周圍的三角肌和肩袖肌肉組織，也可嘗試使用或不使用異體移植物的關(guān)節(jié)融合術(shù)。非肢體病變—源于肢體肉瘤的切除原則現(xiàn)也用于中軸結(jié)構(gòu)。累及中軸骨骼的骨肉瘤預(yù)后比肢體骨肉瘤更差，一定程度上是因為這些部位的腫瘤難以完全切除[79-81]。原發(fā)惡性非肢體腫瘤由于體積大、圍繞神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)、重建困難和常有共病而更難切除。在骨盆或骶骨腫瘤等復(fù)雜病例中，CATS可能有助于三維手術(shù)規(guī)劃，并可指導(dǎo)骨切除，提高手術(shù)準(zhǔn)確度[40]。 (參見上文‘切緣’)骨盆和脊柱的腫瘤尤難處理。脊柱腫瘤整塊切除的結(jié)果可能是病灶內(nèi)切除、邊緣切除或廣泛切除。根治性切除或切除整個硬膜外隙不可行。但可經(jīng)硬膜和硬膜外隙治療。骨盆腫瘤—骨盆腫瘤很難治療。起于骨盆的腫瘤可累及一段非關(guān)節(jié)骨、髖臼或兩者。保留肢體的半骨盆整塊切除(內(nèi)半骨盆切除術(shù))相比正式外半骨盆切除術(shù)(髂腹間切斷術(shù))具有同等的腫瘤學(xué)結(jié)局，且功能結(jié)局更好[82,83]。患者通常優(yōu)選內(nèi)半骨盆切除術(shù)而不是外半骨盆切除術(shù)。高達(dá)1/3的患者可能需要外半骨盆切除術(shù)，但局部復(fù)發(fā)率依然較高，因為很難獲得充分的手術(shù)切緣[84-87]。在一項納入67例骨盆骨肉瘤患者的大型病例系列研究中，50例患者接受手術(shù)切除，其中12例需要行外半骨盆切除術(shù)；其余的患者行保肢手術(shù)[86]。總體局部復(fù)發(fā)率為70%，而根治性手術(shù)患者的局部復(fù)發(fā)率為62%。即便采用多藥全身性化療，其5年OS和無進(jìn)展生存率也僅為27%和19%。術(shù)后放療有助于改善接受病灶內(nèi)切除或者未手術(shù)切除患者的結(jié)局。已有人嘗試以內(nèi)半骨盆切除術(shù)聯(lián)合術(shù)中放療(intraoperative radiation therapy, IORT)來改善局部控制[88]。初步結(jié)果良好，但還需要更多臨床研究。(參見“尤文肉瘤家族腫瘤的放射治療”，關(guān)于‘放療計劃’一節(jié))手術(shù)切除范圍決定了術(shù)后功能缺陷，同時也會影響恢復(fù)最佳功能所需的重建類型。內(nèi)半骨盆切除術(shù)可能不需要異體移植物或金屬內(nèi)置假體重建。可以切除而不重建，尤其是考慮到異體移植物重建骨盆缺損的并發(fā)癥發(fā)病率很高(約50%)[89]。股骨和殘余的骨盆可能呈連枷樣，其縫隙由瘢痕組織填補(bǔ)，也可通過術(shù)后牽引術(shù)來引發(fā)瘢痕組織生成。雖然該法治療后承重能力相對穩(wěn)定，但也會導(dǎo)致明顯的肢體不等長，大部分患者需要拄拐行走?；颊叨己茈y接受明顯的肢體不等長，而且對側(cè)關(guān)節(jié)日后的疼痛可能比手術(shù)部位更嚴(yán)重。金屬內(nèi)置假體重建術(shù)(鞍狀假體)有時可以成功，但是假體固定極其困難，長此以往可能有假體松動的問題[83,90,91]。也可通過將近端股骨與髂骨或骶骨融合來保持結(jié)構(gòu)完整[92]。選擇哪種手術(shù)取決于臨床情況、外科醫(yī)生和患者的偏好，但是內(nèi)半骨盆切除術(shù)一般都可以替代外半骨盆切除術(shù)，其功能和心理結(jié)局都更好。脊柱腫瘤—脊柱腫瘤手術(shù)很難獲得滿意的切緣。腫瘤的局部復(fù)發(fā)率與手術(shù)切緣情況密切相關(guān)[79,93]。一項關(guān)于30例活動節(jié)段脊柱原發(fā)肉瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，廣泛、邊緣和病灶內(nèi)切緣的比例分別為23%、10%和67%[94]。切緣的組織學(xué)陽性率為60%，陽性患者的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險是切緣陰性患者的5倍。至少一項病例系列研究表明，對脊柱骨肉瘤患者施行廣泛或者邊緣切除術(shù)優(yōu)于病變內(nèi)切除術(shù)或者不手術(shù)[79]。研究者推薦這些患者聯(lián)用化療和至少達(dá)到邊緣性切緣的切除術(shù)。只要不存在硬膜侵襲，部分患者可在廣泛切緣整塊切除(椎骨切除術(shù))后進(jìn)行固定和融合。腫瘤毗鄰或侵入硬膜時(影像 4)，可以切除部分脊椎節(jié)段。但這種手術(shù)方式可能會使腫瘤細(xì)胞播散至腦脊液中?？梢詰?yīng)用術(shù)后(輔助)放療來處理顯微鏡下陽性硬膜切緣。與脊柱前部相比，位于椎體和脊柱后部的腫瘤(尤其是骨外延伸侵入椎管和脊柱旁區(qū)域的腫瘤)更容易局部復(fù)發(fā)，這主要是因為有硬膜受累風(fēng)險。骶骨腫瘤患者的情況尤其差。一項研究納入了22例脊柱或骶骨原發(fā)性高級別骨肉瘤患者，所有患者都接受了新輔助化療，12例接受手術(shù)的患者中僅2例實現(xiàn)有陰性切緣的廣泛切除[79]。雖然全骶骨切除術(shù)有可能改善局部控制，但必然造成神經(jīng)功能障礙和性功能障礙[95]。即便是進(jìn)行最大范圍的手術(shù)切除，并進(jìn)行術(shù)中或術(shù)后放療，局部復(fù)發(fā)風(fēng)險依然存在[80,88]。術(shù)后放療可能有益[79]。更加新式的輔助放療手段可以提高腫瘤部位的放射劑量，而不影響相鄰的正常組織，包括以三維適形技術(shù)聯(lián)合實施質(zhì)子束和光子放療[96]。(參見“尤文肉瘤家族腫瘤的放射治療”，關(guān)于‘輔助放療’一節(jié))異體移植物重建可有效填補(bǔ)脊柱切除術(shù)后的巨大骨缺損。腫瘤椎體切除后，聯(lián)合應(yīng)用椎體前后部裝置可最優(yōu)化脊柱穩(wěn)定性。對于脊柱前部，應(yīng)用股骨干和肱骨干來替代切除的椎體可以很好地維持脊柱穩(wěn)定性。脊柱前部也可用金屬籠技術(shù)替代異體移植物，它們不需要移植物與宿主骨骼發(fā)生生物學(xué)愈合[97]。新式的脊柱后部固定裝置、骨移植產(chǎn)品和椎弓根螺釘?shù)墓潭ㄐЧ?，融合率更高。在已使用放療來提高局部控制的情況下，骨折和不愈合等并發(fā)癥的發(fā)生率可能更高。較大的骨缺損橋接還可通過帶血管移植物加強(qiáng)。(參見下文‘帶血管的移植物’)重建技術(shù)大部分骨肉瘤患者都需要重建手術(shù)來恢復(fù)結(jié)構(gòu)完整性。但有些部位和某些情況下不一定需要重建手術(shù)來處理手術(shù)缺損。例如，接受內(nèi)半骨盆切除術(shù)的骨盆腫瘤患者可能無需術(shù)后重建(參見上文‘非肢體病變’)。切除后無需修補(bǔ)的骨骼包括尺骨、髕骨、腓骨、肩胛骨和肋骨。這些部位的腫瘤切除技術(shù)非常成熟，切除后不行骨性重建時的功能性殘疾通常也很輕微，但全肩胛骨切除術(shù)例外，因為其可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，尤其是切除大量肌肉的患者。確實需要重建時可采用金屬內(nèi)置假體/金屬固定物、異體移植物、關(guān)節(jié)融合術(shù)、帶血管的腓骨移植物、旋轉(zhuǎn)成形術(shù)和多種專門用于特定解剖部位的不常用方法。應(yīng)個體化選擇重建方式。以下因素會影響重建方式的選擇[98]：●解剖部位，以及周圍結(jié)構(gòu)是否完好●腫瘤的分期和需要切除的范圍●組織診斷●外科醫(yī)生的偏好●重建并發(fā)癥的風(fēng)險和性質(zhì)●患者的年齡、期望，以及預(yù)期的功能要求●有無重建手術(shù)所需材料大多數(shù)患者都會接受術(shù)前(新輔助)化療，因此必須合理制定手術(shù)計劃，以協(xié)調(diào)化療計劃和預(yù)期的骨髓恢復(fù)與制作假體或獲得必要重建材料的時間。醫(yī)生必須了解現(xiàn)有重建術(shù)的效果和局限性，以便選擇恰當(dāng)?shù)姆椒?。下面簡要介紹一些重建技術(shù)。旋轉(zhuǎn)成形術(shù)已在上文討論。(參見上文‘旋轉(zhuǎn)成形術(shù)和骨骼未成熟的患者’)同種異體移植物和內(nèi)置假體—同種異體移植物和金屬內(nèi)置假體是肉瘤手術(shù)所致骨缺損的常用重建方法。根據(jù)臨床情況和醫(yī)療條件，下文列出的其他骨缺損修補(bǔ)方法可能更為合適。同種異體骨移植—盡管骨腫瘤切除術(shù)的骨缺損量大，導(dǎo)致自體骨移植的用途有限，但異體移植物已成功使用多年。異體移植物為患者提供了可以讓自身骨成分長入的框架，因此有可能實現(xiàn)大型骨性缺損的持久重建(影像 5) [99-105]。在接骨部位和骨膜處，患者的正常骨和血管成分通過爬行替代緩慢侵入移植物。自體骨可能無法完全填充大段的異體移植骨，這有可能在未來導(dǎo)致移植骨骨折(約18%的病例)。關(guān)節(jié)軟骨緩慢地被炎癥性血管翳樣組織替代，部分患者最終可能需要關(guān)節(jié)表面置換術(shù)。異體移植物可從組織庫中獲得，需要與切除骨骼的大小相匹配。雖然骨骼的抗原性不高，但是Ⅱ類主要組織相容性抗原匹配能改善臨床結(jié)局[106,107]。冷凍會進(jìn)一步降低免疫排斥風(fēng)險，而在冷凍過程中加用甘油或二甲亞砜可在一定程度上保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨。異體移植骨上保留軟組織，可為宿主軟組織提供附著部位，從而增強(qiáng)功能。這對于膝周圍的重建手術(shù)尤為重要。和內(nèi)置假體重建術(shù)相比，異體移植的優(yōu)勢主要在于恢復(fù)骨存量、不損傷鄰近關(guān)節(jié)未受累部分，以及為宿主軟組織提供附著點(diǎn)。間置異體骨移植重建術(shù)往往優(yōu)于骨關(guān)節(jié)移植，且明顯優(yōu)于異體關(guān)節(jié)融合術(shù)(并發(fā)癥發(fā)生率最高)[108]。異體移植術(shù)也存在一些缺點(diǎn)。和金屬內(nèi)置假體相比，異體移植骨必須固定于宿主的骨骼并需要一定時間愈合。因此移植后有很長一段時間不能負(fù)重。早期并發(fā)癥發(fā)生率(15%-20%)高于金屬假體置換術(shù)。雖然異體植入物不會像金屬假體那樣松動，但是不愈合和骨折有可能導(dǎo)致移植失敗[109]。和內(nèi)置假體重建一樣，重建部位感染后果嚴(yán)重，發(fā)生后可能必須截肢。晚期并發(fā)癥包括退行性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)不穩(wěn)。盡管存在這些局限性，70%的異體骨移植患者都可獲得滿意的功能結(jié)局[100,104,110,111]。金屬內(nèi)置假體—用于腫瘤切除術(shù)后骨缺損重建的金屬植入物最初是定制產(chǎn)品，可滿足患者的具體需求。近期已有模塊化金屬假體問世，重建不再必須采用定制的植入物。其提供了現(xiàn)成的模塊，可在手術(shù)時組裝，以匹配骨缺損(影像 6)。模塊化金屬假體重建術(shù)最常應(yīng)用于肩、髖和膝[112,113]，有時也可用于全股骨重建。大部分骨腫瘤都位于臨近關(guān)節(jié)處，金屬內(nèi)置假體也很適合關(guān)節(jié)置換術(shù)。肉瘤手術(shù)后的重建植入物與關(guān)節(jié)炎患者的植入物相似(參見“全關(guān)節(jié)置換治療重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”)。與異體移植物相比，內(nèi)置假體可立即穩(wěn)定關(guān)節(jié)和盡早實現(xiàn)負(fù)重。但它們也會引起并發(fā)癥，包括疲勞性骨折、假體松動和感染。金屬假體的疲勞性骨折可能是假體設(shè)計和應(yīng)力問題，或可通過改進(jìn)制造工藝解決。骨骼與骨水泥交界面處的松動是日常生活中重復(fù)應(yīng)力所致[98,114]。可以通過精細(xì)的骨水泥填充技術(shù)和降低應(yīng)力的全關(guān)節(jié)力學(xué)設(shè)計來盡量減少松動，如旋轉(zhuǎn)鉸鏈?zhǔn)较リP(guān)節(jié)設(shè)計。但在長期生存患者中，大多數(shù)植入物最終都要更換。假體關(guān)節(jié)成形術(shù)重建后維持時間不定，5年和10年的維持率估計為60%-90%和40%-80%[113,115-117]。這些數(shù)據(jù)促使人們開發(fā)出了無水泥(壓配型)植入物。無骨水泥植入物的維持時間可能更長，但還有爭議。假體為大型異物，感染后難以治療，感染發(fā)生率為2%-5%[98,113,115,116,118]。深部感染患者常需取出植入物，有時甚至需要截肢?？裳娱L假體—現(xiàn)已為骨骼未成熟的惡性骨腫瘤兒童研發(fā)出了可延長的假體[119-121]。其有多種類型，一種為齒輪裝置驅(qū)動的可伸縮結(jié)構(gòu)[121,122]，另一種采用壓縮彈簧原理，可以經(jīng)由外部電磁場逐漸伸長[123]。這些裝置可以延長假體總長度，因此可用于骨骼未成熟的患者，從而增加了適合保肢手術(shù)的患者。確定這種重建方式是否合適的時候，必須評估幼兒的生長潛能。最初在年幼患者(5-8歲)中取得成功的是Lewis可調(diào)延長式假體(Lewis expandable adjustable prosthesis, LEAP)。不過無需有創(chuàng)手術(shù)即可加長的新式可延長假體在該年齡段患者中十分流行。其中之一是Phoenix型假體，其通過磁場來延長假體。模塊化假體更適合體型較大的青春期前和青春期患者。大多數(shù)采用此類假體的兒童都需要多次延長，而且延長時通常需要切除植入物周圍的假包膜，因此延長手術(shù)不是小手術(shù)?？裳娱L假體通常需要在延長到極限后更換，因為此時的結(jié)構(gòu)強(qiáng)度會下降。使用這種假體的問題主要發(fā)生于康復(fù)期，但也可發(fā)生假體松動、植入物疲勞性失效和無法使肢體等長?；颊弑仨毭芮须S訪，以便優(yōu)化功能結(jié)局并恰當(dāng)安排定期延長術(shù)。異體骨-假體復(fù)合物—肢體重建中可以聯(lián)合應(yīng)用異體移植物和金屬假體(異體骨與金屬假體以骨水泥粘合)組成移植物-假體復(fù)合物(影像 7)。其在某些方面優(yōu)于單用異體移植物或金屬假體。其關(guān)節(jié)表面是由金屬部件組成，因此不會如骨關(guān)節(jié)移植物一樣發(fā)生骨折或者塌陷。該復(fù)合物的移植物部分恢復(fù)了骨存量，并為肌腱附著提供了軟組織附著點(diǎn)。盡管有大量研究致力于改善肌肉對假體的附著，但尚未發(fā)現(xiàn)解決方法。雖然移植物假體復(fù)合物重建術(shù)的功能結(jié)局通常良好或極好，但是這種手術(shù)比單用假體或骨關(guān)節(jié)移植物都更復(fù)雜且更耗費(fèi)時間[124]。關(guān)節(jié)融合術(shù)—關(guān)節(jié)融合術(shù)是腫瘤侵襲脊柱時的重要療法；否則骨不連可導(dǎo)致金屬內(nèi)置物故障，使患者持續(xù)疼痛。幾乎所有的脊柱融合術(shù)都需要植入骨移植材料。取自髂嵴的結(jié)構(gòu)性或顆粒性自體皮髓質(zhì)骨移植物最為常用。關(guān)節(jié)融合術(shù)也可用于特定的肢體病變患者。雖然大多數(shù)患者都希望關(guān)節(jié)可以活動，但關(guān)節(jié)融合術(shù)是某些患者的最佳選擇，并能實現(xiàn)持久功能恢復(fù)。如果骨惡性腫瘤的關(guān)節(jié)外切除去除了大部分關(guān)節(jié)周圍軟組織且不能進(jìn)行關(guān)節(jié)成形術(shù)，融合多個關(guān)節(jié)可能是最佳的重建方法[125,126]。最常在骨源性肉瘤切除術(shù)后行關(guān)節(jié)融合術(shù)的關(guān)節(jié)是髖、膝和肩。髖和肩的關(guān)節(jié)融合術(shù)后功能障礙少于膝關(guān)節(jié)融合，因為受累肢體的其他關(guān)節(jié)有極好的代償運(yùn)動能力。雖然存在功能局限性，大多數(shù)患者都可完成膝關(guān)節(jié)融合術(shù)，即使切除的骨骼段很長。但該手術(shù)的骨不連、疲勞性骨折和感染發(fā)生率較高。雖然該手術(shù)可成功獲得無腫瘤的手術(shù)切緣，但是血運(yùn)重建和康復(fù)過程漫長而復(fù)雜?；颊弑仨氄{(diào)整生活方式，以適應(yīng)關(guān)節(jié)融合術(shù)。帶血管的移植物—帶血管的骨移植也用于重建骨缺損和輔助其他重建技術(shù)，如間置異體移植[127,128]。尤其適合異體移植骨不連及骨折的治療，以及放療后血管分布和灌注不良的手術(shù)創(chuàng)面。如果帶血管的移植物存活，則愈合速度快于沒有血管的移植物，而且維持時間更長。植入帶血管移植物的手術(shù)過程很漫長，且血管吻合術(shù)的技術(shù)要求很高。腓骨是最常用的移植物之一；所幸供體部位很少出現(xiàn)并發(fā)癥。使用帶血管的腓骨移植物也可促進(jìn)遠(yuǎn)端股骨和近端脛骨骺內(nèi)切除術(shù)(僅留很短的一段骨骺用于固定)后間置移植的愈合。輔助化療如前文所述，即使局部腫瘤控制充分，也有超過80%的骨肉瘤或者尤文肉瘤患者在僅行手術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移。據(jù)推測，患者在診斷時就有亞臨床轉(zhuǎn)移性病灶，即使沒有明顯的轉(zhuǎn)移灶。如果在疾病負(fù)擔(dān)較低時就開始化療，可根除這類病灶。因此，這類原發(fā)性骨腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療中包括輔助化療。骨肉瘤最初應(yīng)用術(shù)后化療，其5年總生存率在20世紀(jì)70年代里從不到20%提高到40%-60%[129]。20世紀(jì)80年代開展的兩項隨機(jī)研究證實了輔助化療可顯著提高無復(fù)發(fā)生存率和OS，但是試驗規(guī)模較小，并且生存獲益也不大。(參見“骨肉瘤治療中的化療和放療”)新輔助化療—醫(yī)生之所以開始考慮為骨肉瘤患者使用術(shù)前化療(新輔助化療)，是因為需要時間來制造定制的金屬植入物?；熢诘却涡允中g(shù)期間給予。新輔助化療能成功縮小腫瘤，因此逐漸開始用來增加適合保肢手術(shù)患者比例，以及通過減小腫瘤負(fù)擔(dān)來協(xié)助保肢手術(shù)。其主要問題是可能會使一些經(jīng)驗不足的外科醫(yī)生放寬選擇標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致部分可能更需要截肢術(shù)的患者接受保肢手術(shù)。不能因為新輔助化療而忽視適當(dāng)?shù)氖中g(shù)治療原則。新輔助化療最有力的理由之一是它能夠作為體內(nèi)藥物試驗來確定腫瘤的藥物敏感性，以便制定術(shù)后治療。紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心制定了評估骨肉瘤術(shù)前化療效果的分級系統(tǒng)，且應(yīng)用廣泛(表 5) [129]。新輔助化療的效果是主要的預(yù)后因素之一。如果新輔助化療后的切除樣本中幾乎沒有活腫瘤細(xì)胞，那么在手術(shù)后繼續(xù)相同的化療會取得良好效果。而如果新輔助化療后腫瘤含至少10%的殘余活腫瘤細(xì)胞，可能需要改變化療方案，但這個問題還有爭議。將在別處詳細(xì)討論。(參見“骨肉瘤治療中的化療和放療”)骨肉瘤保肢手術(shù)大多都是在采用術(shù)前化療的機(jī)構(gòu)中進(jìn)行。另一方面，如果新輔助化療效果良好，但對手術(shù)操作沒有影響，則需要立刻手術(shù)。此時應(yīng)行輔助化療。尤文肉瘤患者的新輔助化療和輔助化療見其他專題。(參見“尤文肉瘤家族腫瘤的治療”)放療—不同于尤文肉瘤，普通型骨肉瘤對放療不太敏感。因此，初始放療通常不能充分實現(xiàn)局部控制，尤其是體積大的腫瘤。尤文肉瘤的放療見其他專題。(參見“尤文肉瘤家族腫瘤的放射治療”)骨肉瘤患者化療有效且手術(shù)會嚴(yán)重影響日?；顒幽芰r，放療的作用重新受到了關(guān)注。一項研究發(fā)現(xiàn)，在31例因拒絕手術(shù)而接受放療(中位照射劑量60Gy)的非轉(zhuǎn)移性肢體骨肉瘤患者中，5年局部控制率為56%[130]。11例患者的化療效果良好，獲得了放射影像學(xué)緩解和生化緩解(堿性磷酸酶恢復(fù)正常)，其均未發(fā)生局部治療失敗，5年無轉(zhuǎn)移生存率為91%。在獲得局部控制的患者中，86%具有“極好的”肢體功能。雖然有人嘗試用局部輔助放療和預(yù)防性全肺放療來改善手術(shù)后結(jié)局，但是缺少全身性化療時這些放療都無效[14,131,132]。此外，手術(shù)和化療有效時，輔助放療不僅不會提高生存率，還會增加繼發(fā)性腫瘤的風(fēng)險[133]?？梢钥紤]輔助放療的患者只有兩類，一是原發(fā)腫瘤不能切除或者不能完全切除的患者，二是小細(xì)胞型骨肉瘤患者，其可能對放療更敏感[134]。輔助放療對尤文肉瘤患者的作用見其他專題。(參見“尤文肉瘤家族腫瘤的放射治療”，關(guān)于‘輔助放療’一節(jié))患者教育UpToDate提供兩種類型的患者教育資料：“基礎(chǔ)篇”和“高級篇”?；A(chǔ)篇通俗易懂，相當(dāng)于5-6年級閱讀水平(美國)，可以解答關(guān)于某種疾病患者可能想了解的4-5個關(guān)鍵問題；基礎(chǔ)篇更適合想了解疾病概況且喜歡閱讀簡短易讀資料的患者。高級篇篇幅較長，內(nèi)容更深入詳盡；相當(dāng)于10-12年級閱讀水平(美國)，適合想深入了解并且能接受一些醫(yī)學(xué)術(shù)語的患者。以下是與此專題相關(guān)的患者教育資料。我們建議您以打印或電子郵件的方式給予患者。(您也可以通過檢索“患者教育”和關(guān)鍵詞找到更多相關(guān)專題內(nèi)容。)●基礎(chǔ)篇(參見“患者教育：骨癌(基礎(chǔ)篇)”和“患者教育：軟骨肉瘤(基礎(chǔ)篇)”)總結(jié)●骨肉瘤是最常見的骨原發(fā)性惡性腫瘤，其他較少見的骨源性肉瘤包括外周的原始神經(jīng)外胚葉腫瘤(PNET)/尤文肉瘤、未分化高級別多形性骨源性肉瘤(舊稱骨惡性纖維組織細(xì)胞瘤)、纖維肉瘤、軟骨肉瘤和脊索瘤。(參見上文‘組織學(xué)分型’)●原發(fā)性骨源性肉瘤的術(shù)前評估旨在確定其組織學(xué)診斷、病變范圍和保肢手術(shù)的可行性。臨床分期需考慮根治性治療前獲得的所有資料，包括影像學(xué)檢查、體格檢查、實驗室檢查和組織活檢的結(jié)果。必須仔細(xì)計劃活檢，以保證獲得足以診斷的組織，同時不影響保肢機(jī)會活檢應(yīng)在分期檢查完成后進(jìn)行。(參見上文‘術(shù)前評估’)●手術(shù)和全身性化療是骨肉瘤及其他原發(fā)骨腫瘤(如骨纖維肉瘤)的主要治療方式。軟骨肉瘤和脊索瘤從未以化療或放療作為常規(guī)治療，因此手術(shù)是主要治療方式。(參見“軟骨肉瘤”和“顱底脊索瘤和軟骨肉瘤”和“脊髓腫瘤”，關(guān)于‘脊索瘤’一節(jié))●尚未明確發(fā)現(xiàn)術(shù)前化療對骨肉瘤患者的益處大于術(shù)后化療，但新輔助化療可使得更多的患者能夠接受保肢手術(shù)。但評估是需要截肢還是保肢手術(shù)時，不能因為化療而放棄合理的手術(shù)原則。目前尚未確定最佳的化療方案。總體而言，新輔助化療后接近完全緩解的患者比緩解程度更低的患者情況更佳。即使腫瘤對化療敏感，化療結(jié)果良好也不一定會改變切除性質(zhì)時，患者可能需要立即手術(shù)然后行輔助化療。(參見“骨肉瘤治療中的化療和放療”，關(guān)于‘新輔助化療’一節(jié)和‘新輔助化療’)●重建方法因上文的因素而異。此外，許多情況下最佳重建方法受外科醫(yī)生偏好的影響，無絕對共識。如果腫瘤位于去掉后影響不大的骨骼，某些患者甚至不需要重建。(參見上文‘重建技術(shù)’)●目前的資料表明，和無病理性骨折的患者相比，就診時即存在或后來出現(xiàn)病理性骨折的骨肉瘤患者更有可能出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和死亡。但無論是采用保肢手術(shù)還是截肢術(shù)，局部控制方法似乎都不會影響這類患者的最終結(jié)局。(參見上文‘病理性骨折’)●輔助放療僅用于不能切除或不能完全切除肉瘤的患者，可能也可用于極少數(shù)有小細(xì)胞骨肉瘤的患者?；颊呔芙^手術(shù)或無有效手術(shù)方式時，可用放療實現(xiàn)局部控制。(參見上文‘放療’)與骨肉瘤以及其他原發(fā)性骨源性肉瘤不同，尤文肉瘤的放療敏感性更高，放療或許可以有效達(dá)到局部控制。盡管現(xiàn)代治療方案強(qiáng)調(diào)以手術(shù)實現(xiàn)最佳的局部控制，但有兩類患者適合放療，一是因腫瘤位置或范圍而不能進(jìn)行保留功能手術(shù)的患者，二是誘導(dǎo)化療后仍無法切除原發(fā)腫瘤的患者?？煽紤]輔助放療的情況包括：難以治療部位存在大腫瘤(如骨盆)，術(shù)后有鏡下或肉眼殘余腫瘤，有高危胸壁原發(fā)腫瘤(陰性切緣窄或陽性切緣、初始胸腔積液、胸膜浸潤和術(shù)中胸膜腔散播)。(參見“尤文肉瘤家族腫瘤的放射治療”，關(guān)于‘輔助放療’一節(jié))參考文獻(xiàn)Huvos 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Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988; 15:1233.2020年10月09日2181
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衛(wèi)愉軒醫(yī)師 南醫(yī)三院 足踝外科 骨肉瘤是最常見的原發(fā)性骨惡性腫瘤。好發(fā)于10～20歲的青少年，部分發(fā)病于50-60歲左右。男性患者多于女性。好發(fā)于四肢長骨干骺端及骨盆，其中以股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端和肱骨近端最為多見，骨肉瘤在長骨的好發(fā)部位為干骺端。 1.臨床表現(xiàn) 最早出現(xiàn)的臨床癥狀為局部疼痛，疼痛開始時較輕，逐漸加重，夜間明顯，易歸咎于損傷而被患者忽視。繼而出現(xiàn)軟組織腫脹或腫塊，有壓痛，部分患者伴有關(guān)節(jié)活動受限。腫瘤局部可出現(xiàn)皮溫增高及皮下靜脈怒張。少數(shù)患者因病變進(jìn)展快而較早出現(xiàn)病理性骨折。 影像表現(xiàn)：骨肉瘤的X線表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣性，可以以成骨為主，也可以以單純骨質(zhì)破壞為特征；骨質(zhì)破壞區(qū)域與成骨性區(qū)域混合存在的混合型骨肉瘤。病灶邊界不清，多數(shù)可見骨膜反應(yīng)，表現(xiàn)為Codman三角或日光放射狀骨膜反應(yīng)。腫瘤穿破骨皮質(zhì)可見軟組織腫塊陰影。 2.治療方法 骨肉瘤治療方案是以大劑量化療和手術(shù)為主的綜合治療，主要以保肢治療為主。 ①術(shù)前先行大劑量化療（4-6周期）。②之后行手術(shù)治療，一般可采用腫瘤廣泛切除加人工骨關(guān)節(jié)置換或大段異體骨關(guān)節(jié)移植進(jìn)行保肢治療； 若病變廣泛侵犯軟組織，與周圍的重要血管神經(jīng)粘連，病情進(jìn)展快者，可施行截肢或關(guān)節(jié)離斷術(shù)。 ③術(shù)后繼續(xù)進(jìn)行大劑量化療（10-12周期），以控制肺部轉(zhuǎn)移灶及降低局部復(fù)發(fā)率。2020年10月09日8683
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劉斌副主任醫(yī)師 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 骨軟組織外科 前言門診收治青年女性，大腿軟組織腫瘤，考慮骨肉瘤可能，穿刺活檢提示髓系肉瘤，考慮病理少見，有感于規(guī)范治療的重要性，本章帶你走進(jìn)髓系肉瘤，獻(xiàn)給有需要的人！血液系統(tǒng)惡性腫瘤可以表現(xiàn)為髓外軟組織腫塊在相對罕見的情況下。它的罕見性給診斷和治療帶來了挑戰(zhàn)。最罕見的表現(xiàn)之一是髓樣肉瘤(MS)。髓樣肉瘤是急性骨髓性白血病、骨髓增殖性疾病、骨髓增生異常綜合征或復(fù)發(fā)的一部分，尤其是在異基因造血干細(xì)胞移植后。腫瘤顯示高髓過氧化物酶表達(dá)，因此顏色為綠色，被稱為綠色瘤。它最常見于淋巴結(jié)、皮膚和軟組織、骨骼、睪丸、腸粘膜和腹膜。其次是髓過氧化物酶、 CD117、 CD99、 CD68/PG-M 1、溶菌酶、 CD34、末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶、 CD56、 CD61、 CD30、糖蛋白 a 和 CD4。染色體異常包括 MLL 重排、 t (8; 21)、7單體、8三體、11三體、4三體、倒位、16單體、16 q 缺失、5 q 缺失和20q 缺失。關(guān)于髓樣肉瘤的文獻(xiàn)大多是病例報告和小規(guī)模的回顧性研究，因此對病例及其表現(xiàn)和處理方案的臨床知識有限。背景血液系統(tǒng)惡性腫瘤可以表現(xiàn)為髓外軟組織腫塊在相對罕見的情況下。它的罕見性引起了診斷和治療的挑戰(zhàn)。髓樣肉瘤(MS)最初是由伯恩斯在1811年描述的，但直到1853年晚些時候，它才被金調(diào)查報告為“綠色腫瘤”1966年，Rappaport 提出了“粒細(xì)胞肉瘤”這一術(shù)語直到2002年，世界衛(wèi)生組織(WHO)才將其命名為“髓樣肉瘤”。髓樣肉瘤被譽(yù)為綠色腫瘤是由于髓過氧化物酶(MPO)的高表達(dá)，這就是它的替代名稱“綠色瘤”的由來然而，髓樣肉瘤似乎是最常用的術(shù)語，因為大約30% 沒有顯示 MPO 陽性。典型地，髓樣肉瘤可能作為急性骨髓性白血病、骨髓增殖性疾病或骨髓增生異常綜合征的一部分從頭發(fā)展，或者在復(fù)發(fā)時表現(xiàn)出來，尤其是在接受異基因造血干細(xì)胞移植的患者中。在急性髓細(xì)胞白血病，MS 可能是急性髓細(xì)胞白血病的第一個表現(xiàn)，可能比臨床疾病早幾個月到幾年。在復(fù)發(fā)期間也可能發(fā)生同樣的情況，在接受治療的急性髓細(xì)胞白血病患者緩解后，MS 成為復(fù)發(fā)的最初表現(xiàn)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織，腫瘤本身包括髓樣細(xì)胞，可以是成熟的或未成熟的，存在于骨骼以外的解剖部位。要診斷髓樣肉瘤，必須出現(xiàn)導(dǎo)致局部組織消失的腫瘤腫塊。從人口統(tǒng)計學(xué)上來說，這種疾病以男性為主，男女比例為1.2:1; 此外，它可能發(fā)生在任何年齡和身體的任何部位。最常報道的部位是淋巴結(jié)、皮膚和軟組織、骨骼、睪丸、腸粘膜和腹膜。免疫組織化學(xué)表明 CD68-KP1是最常見的表達(dá)標(biāo)記，其次是髓過氧化物酶、 CD117、 CD99、 CD68/PG-M 1、溶菌酶、 CD34、末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶、 CD56、 CD61、 CD30、糖蛋白 a 和 CD4。該小組將 MS 與淋巴母細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、血漿樹突狀細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、原始神經(jīng)外胚層腫瘤和髓母細(xì)胞瘤區(qū)分開來。細(xì)胞遺傳學(xué)研究顯示一組不同的染色體異常，包括: MLL 重排，t (8; 21) ，單體7,3體8,3體11,3體4，倒位，單體16,16 q 缺失，5 q 缺失，20q 缺失。髓樣肉瘤是一種相對罕見的疾病，大多數(shù)文獻(xiàn)包括病例報告和小的回顧性研究，從而限制了病例的臨床知識和患者的管理。發(fā)病率2.5-9.11% 的急性髓細(xì)胞白血病患者發(fā)生 MS。因為在極少數(shù)情況下，在骨髓被細(xì)胞浸潤之前，腫瘤可以發(fā)展，所以它被稱為孤立的或原發(fā)性 MS，這種情況發(fā)生在沒有白血病、骨髓增生異常綜合征或骨髓增殖性疾病病史的情況下，并經(jīng)陰性骨髓檢查證實。在有限的病例報告中描述了這種表現(xiàn)。發(fā)病機(jī)制髓外受累的確切機(jī)制尚不完全清楚。然而，一些研究發(fā)現(xiàn)有不同的細(xì)胞因子受體和粘附分子控制癌細(xì)胞向特定組織的“歸巢”。CD56是神經(jīng)細(xì)胞粘附分子，可能在發(fā)病機(jī)制中也有一定作用。髓樣肉瘤的高發(fā)病率與 CD56細(xì)胞表達(dá)有關(guān)，與 t (8; 21)有關(guān)，這一事實支持了它的作用。也有人認(rèn)為，核心結(jié)合因子轉(zhuǎn)錄因子的失調(diào)，這是參與細(xì)胞粘附和識別，可能是發(fā)病機(jī)制的一部分。診斷為了診斷髓樣肉瘤，要考慮臨床表現(xiàn)、放射學(xué)檢查和組織活檢。臨床表現(xiàn)髓樣肉瘤的臨床表現(xiàn)取決于其部位，臨床癥狀通常是由腫瘤或浸潤性器官功能障礙引起的腫塊效應(yīng)所致。這種疾病是罕見的惡性腫瘤的罕見表現(xiàn)。它甚至可能先于臨床診斷，因此，臨床診斷需要高度臨床懷疑。影像由于 MS 可以在身體的任何部位發(fā)展，影像學(xué)是一個重要的診斷和預(yù)后方式。髓樣肉瘤通常表現(xiàn)為軟組織腫塊，因此 CT 成像通常是首選的檢查方式。由于有廣泛的鑒別診斷，CT 和 MRI 通常用于排除錯構(gòu)瘤和膿腫。PET-CT 也可能是有益的，特別是在監(jiān)測反應(yīng)和放射治療計劃。MRI 可能是髓樣肉瘤在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)發(fā)展時的選擇方式?；顧z和組織病理學(xué)檢查核心引導(dǎo)活檢應(yīng)該進(jìn)行確認(rèn)診斷，因為它有更準(zhǔn)確的結(jié)果相比，細(xì)針抽吸[4,13]。形態(tài)學(xué)上，腫瘤表現(xiàn)為髓樣細(xì)胞浸潤。它表現(xiàn)為包括成髓細(xì)胞、單核細(xì)胞或較少見的早幼粒細(xì)胞在內(nèi)的癌細(xì)胞的增殖，因此，它被細(xì)分為粒細(xì)胞肉瘤、單核細(xì)胞肉瘤和粒單核細(xì)胞肉瘤[18,33,34]。根據(jù)細(xì)胞成熟程度的不同，還可分為胚芽型、未成熟型或成熟型。原始型髓樣肉瘤主要由成髓細(xì)胞形成，成熟程度較低。未成熟的 MS 由成髓細(xì)胞、前髓細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞組成。成熟的 MS 包括早幼粒細(xì)胞、更多的成熟細(xì)胞和大量的嗜酸性粒細(xì)胞。這種排列呈彌散型或印第安人的銼刀型。KI-67/MIBI 指數(shù)通常很高。巨核系和紅系分化的 MS 是罕見的實體。急性早幼粒細(xì)胞性髓樣肉瘤也很罕見，大多數(shù)病例在復(fù)發(fā)時表現(xiàn)出對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特殊偏好。免疫組織化學(xué)，流式細(xì)胞術(shù)，熒光原位雜交雖然在已確診的急性髓細(xì)胞白血病患者中診斷髓樣肉瘤比較容易，但對病理學(xué)家來說，原發(fā)性髓樣肉瘤的診斷具有挑戰(zhàn)性。在一項歷史性的研究中，有75% 的誤診率。同一研究報告大細(xì)胞淋巴瘤是最常見的誤診。然而，這個比率在最近的研究中顯示出改善(25-47%); 然而，它仍然很高。這些技術(shù)配合分子技術(shù)是必要的，以達(dá)到準(zhǔn)確的診斷。細(xì)胞化學(xué)染色應(yīng)包括氯乙酸酯酶、髓過氧化物酶和非特異性酯酶。免疫表型可以進(jìn)行石蠟切片或流式細(xì)胞儀分析，使用細(xì)胞懸液從腫瘤。石蠟切片常見的陽性標(biāo)記包括 CD68/KP1、 MPO、 cd117、 cd99、 cd68/pg-m1、溶菌酶、 CD34、 TdT、 CD56、 CD61、 CD30、糖蛋白和 CD4。流式細(xì)胞術(shù)顯示，髓樣分化中最常見的標(biāo)志物是 CD13、 CD33、 CD117和 MPO，而單胚分化中最常見的標(biāo)志物是 CD14、 CD163和 CD11c。為了排除其他鑒別診斷，b 和 t 淋巴細(xì)胞標(biāo)記物，特別是 CD20，CD45RO，CD79a 和 CD3，應(yīng)該進(jìn)行檢測。雖然 CD43和溶菌酶被認(rèn)為是 MS 最敏感的標(biāo)記，因為在大多數(shù)案例研究中有100% 的表達(dá)，但它們不是特定的標(biāo)記。MPO 在66-96% 的 MS 病例中表達(dá)，可用于鑒別 MS 和淋巴瘤。CD68和 CD117也是最常用的面板的一部分。其他常見抗原包括 CD11c、 CD13和 CD33。CD34對 MS 缺乏特異性。細(xì)胞遺傳學(xué)分析分析可以在骨髓抽吸/活檢或外周血中進(jìn)行。大約50% 的患者發(fā)現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)異常。皮萊里等人對92名成年患者 MS 組織中的細(xì)胞進(jìn)行了 FISH 分析。他們報告了71% 的有可用數(shù)據(jù)的患者 FISH 和傳統(tǒng)細(xì)胞遺傳學(xué)完全一致。這可能表明骨髓或外周血的傳統(tǒng)細(xì)胞遺傳學(xué)研究和肉瘤細(xì)胞的 FISH 研究是互補(bǔ)的，在臨床環(huán)境中，兩者都應(yīng)該進(jìn)行。MS 中描述的最常見的突變是突變的 NPM1。最常見的易位是 t (8; 21)。Inv (16)也是急性髓系白血病(AML)中常見的易位，尤其是位于腹部的易位。MS 中其他描述的異常包括 t (9; 11)、 del (16q)、 t (8; 17)、 t (8; 16)和 t (1; 11)。在4號、7號、8號或11號染色體上的異常也被報道。在臨床表現(xiàn)和分子異常之間有某種聯(lián)系。髓樣肉瘤(MS)與 t (8; 21)最常見于兒童患者的眶區(qū)，而成年患者 inv (16)則表現(xiàn)出較高的胃腸道和乳腺髓樣肉瘤(MS)的發(fā)生率。盡管關(guān)于皮膚髓樣肉瘤的細(xì)胞遺傳學(xué)分析的報道很少，但這種病變可能與8號染色體三體有關(guān)，但這種關(guān)聯(lián)尚不確定。慢性粒細(xì)胞性白血病髓樣肉瘤可能表現(xiàn)為分子定義的骨髓增殖性疾病為慢性粒細(xì)胞性白血病。在這種情況下，髓樣肉瘤的診斷建立了一個慢性粒細(xì)胞性白血病期。盡管如此，一些罕見的 bcr-abl-1陽性髓樣肉瘤病例報告沒有全身性疾病。治療系統(tǒng)性治療由于隨機(jī)前瞻性試驗的不足，對髓樣肉瘤的治療尚未達(dá)成共識。治療策略很大程度上取決于 MS 的表現(xiàn)時間: 無論是在表現(xiàn)時或單獨(dú)或復(fù)發(fā)時 AML。孤立性 MS 或 MS 患有急性髓細(xì)胞白血病的推薦治療方案是常規(guī)的急性髓細(xì)胞白血病治療方案，并根據(jù)個體風(fēng)險分層。這是基于這樣一個事實: 與接受全身化療的患者相比，只接受局部治療的孤立性髓樣肉瘤患者中有很大比例發(fā)展為急性髓系白血病。局部治療治療方式有放射治療、手術(shù)治療或兩者兼有。雖然對于有癥狀的髓樣肉瘤患者的手術(shù)治療沒有重要作用，但是在開始化療之前可以考慮切除或減塊。手術(shù)的主要作用變得明確時，達(dá)到診斷是困難的，并切除活檢是必要的。對髓樣肉瘤患者不應(yīng)采取積極的手術(shù)方法，因為即使是孤立的髓樣肉瘤，也是全身性疾病的一部分，對全身化療的反應(yīng)最大。在孤立的 MS、化療藥物反應(yīng)不足、骨髓移植后復(fù)發(fā)以及需要快速緩解癥狀時，應(yīng)考慮放射治療。使用方案的24戈瑞在12個部分可以提供給大多數(shù)髓樣肉瘤患者與杰出的疾病控制和微不足道的發(fā)病率。在治療方案上采用手術(shù)或放射治療時，應(yīng)結(jié)合全身化療。這是因為他們都不會單純地推遲向反洗錢的轉(zhuǎn)變或改善結(jié)果。關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)或皮膚 MS，放射治療優(yōu)于手術(shù)。骨髓移植雖然沒有前瞻性試驗評估骨髓移植在孤立性 MS 中的作用，但一些回顧性研究顯示良好的結(jié)果，甚至鼓勵在患者第一次誘導(dǎo)緩解后考慮異基因骨髓移植。靶向治療急性髓細(xì)胞白血病的分子數(shù)據(jù)正在積累，這些異常正在被描述為新的靶向治療藥物，可能改變結(jié)果和預(yù)后的不同亞群，包括 MS 正在被發(fā)現(xiàn)。這些藥物包括 FLT3抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、組蛋白脫乙酰酶抑制劑和 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。局部復(fù)發(fā)孤立 MS 的復(fù)發(fā)非常罕見，全身性復(fù)發(fā)幾乎總是在大約7個月的中位時間后發(fā)生。這種情況下的治療選擇取決于以前的治療。接受化療后復(fù)發(fā)的患者可能只接受再誘導(dǎo)化療和放療至 MS，并應(yīng)考慮同種異體骨髓移植。對于骨髓移植后復(fù)發(fā)的患者，治療方法包括輸注供者淋巴細(xì)胞和逐漸減少免疫抑制。如果不能提供化療，放射治療可以作為姑息治療的基礎(chǔ)。雖然氮雜胞苷在 MS 中的作用尚未完全確定，但也可以考慮使用。盡管如此，這些患者的治療效果仍然很差。骨髓外復(fù)發(fā)的治療方法包括再誘導(dǎo)化療和放射治療，同時考慮同種異體骨髓移植。當(dāng)骨髓移植后出現(xiàn)骨髓質(zhì)和髓外復(fù)發(fā)時，療效極差，應(yīng)考慮臨床試驗或姑息性治療。結(jié)論MS 被認(rèn)為是急性髓細(xì)胞白血病的一個亞群，其中髓細(xì)胞形成腫瘤塊。髓樣肉瘤可以出現(xiàn)在身體的任何部位，也可以出現(xiàn)在病程的任何時候。雖然在已經(jīng)確診的急性髓細(xì)胞白血病患者中對 MS 的診斷是相對直接的，但對原發(fā)性 MS 的診斷是具有挑戰(zhàn)性的。免疫組織化學(xué)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)以及影像學(xué)的綜合研究對診斷是必不可少的。雖然對孤立性髓樣肉瘤的治療還沒有達(dá)成共識，但幾乎總是采用 AML 誘導(dǎo)方案治療，考慮將異基因骨髓移植作為首次緩解的一種選擇。鑒于髓樣肉瘤是一種全身性疾病，需要更多的前瞻性隨機(jī)、多中心研究來達(dá)到理想的治療方案。2020年09月26日7297
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曹巍主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 口腔頜面-頭頸腫瘤科 專家簡介：季彤，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，現(xiàn)就職于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面頭頸腫瘤科，行政副主任。擅長頭頸部肉瘤的診治、口腔頜面-頭頸腫瘤的外科治療與頭頸顯微外科功能性重建。專家簡介：曹巍，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院，口腔頜面頭頸腫瘤科專家、副主任醫(yī)師，副研究員，碩士生導(dǎo)師，主要研究方向為口腔癌的臨床和基礎(chǔ)研究。擅長頭頸部肉瘤的診治、口腔頜面部腫瘤診治和缺損修復(fù)。骨肉瘤是最常見的骨源性惡性腫瘤，年發(fā)病率約為1/10萬，好發(fā)于兒童及青少年，且于長骨多見。頭頸部骨肉瘤約占全身骨肉瘤的6%～ 10%，好發(fā)年齡為 30～40歲，以上下頜骨發(fā)病為主。頭頸部骨肉瘤的致病因素多樣：基因突變、局部放射、既往骨相關(guān)疾病以及局部外傷均曾被視為潛在致病因素見諸于文獻(xiàn)。頭頸部骨肉瘤的病理學(xué)亞型豐富，普通型骨肉瘤(conventionalos-teosarcom)、繼發(fā)性骨肉瘤(secondary osteosarcoma)為最常見亞型，腫瘤性成骨、破骨是此類疾病鏡下的主要病理學(xué)表現(xiàn)。手術(shù)是頭頸部骨肉瘤的核心治療措施；輔助放療、輔助化療與手術(shù)的聯(lián)合使用，可進(jìn)一步改善患者預(yù)后。靶向治療、免疫治療等新興治療措施的出現(xiàn)為頭頸部骨肉瘤的治療提供了更多選擇。頭頸部骨肉瘤的預(yù)后與腫瘤病理學(xué)亞型、發(fā)病部位以及治療策略直接相關(guān)，術(shù)后5年總體生存率約為50.0%～87.5%。本文就頭頸部骨肉瘤的診斷及治療作一系統(tǒng)闡述。頭頸部骨肉瘤的病因與病理分型頭頸部骨肉瘤病因多樣：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(ret-inoblastoma，Rb)基因、p53 基因等特定基因突變被認(rèn)為與此類疾病發(fā)病關(guān)系密切；骨軟骨瘤、骨纖維結(jié)構(gòu)不良、骨巨細(xì)胞瘤以及 Paget 病等骨相關(guān)性疾病基礎(chǔ)上也可繼發(fā)頭頸部骨肉瘤；既往高劑量放射治療的區(qū)域相對于正常骨組織發(fā)生骨肉瘤幾率更高，放療結(jié)束后9～11 年是疾病中位發(fā)生時間。也有少量文獻(xiàn)提出：外傷后的區(qū)域相對于健康組織有更高的骨肉瘤患病幾率。頭頸部骨肉瘤病理分型較多，參照 WHO 骨及軟骨組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)(2013 版)主要包括如下：低級別中心型骨肉瘤，普通型骨肉瘤，繼發(fā)型骨肉瘤，小細(xì)胞型骨肉瘤，毛細(xì)血管擴(kuò)張型骨肉瘤，骨旁骨肉瘤，骨膜骨肉瘤，高級別表面型骨肉瘤。普通型骨肉瘤以及繼發(fā)性骨肉瘤在頭頸部骨肉瘤中所占比例最大；除低級別中心型骨肉瘤、骨旁骨肉瘤惡性程度相對較低，其余病理學(xué)亞型均為中、高度惡性。頭頸部肉瘤的診斷與臨床分期頭頸部骨肉瘤的診斷需要綜合考慮臨床癥狀、影像學(xué)檢查以及病理學(xué)信息：快速生長的疼痛性腫物是此類疾病最常見臨床癥狀；CT 以及 MRI等影像學(xué)檢查可觀察到中心位于骨中央或者骨旁的瘤體組織以及廣泛的骨破壞，腫物周圍骨膜受刺激而出現(xiàn)洋蔥皮狀或者針刺狀改變，病變區(qū)域累及牙齒呈現(xiàn)“懸浮狀”并伴有牙根吸收；頭頸部骨肉瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率極低，血循環(huán)轉(zhuǎn)移傾向較高(以肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移最為多見)；頭頸部骨肉瘤患者需接受同期胸部 CT 或全身 PETCT 以排查遠(yuǎn)腫瘤處轉(zhuǎn)移情況。部分低惡性頭頸部骨肉瘤在影像學(xué)及臨床表現(xiàn)上與其他原發(fā)性骨良性腫瘤存在相似性：臨床癥狀可表現(xiàn)為骨膨隆，不伴有或輕度伴有感覺功能異常；影像學(xué)檢查可能無法觀察到典型的骨破壞以及骨膜改變。病理活檢是區(qū)分上述情況的重要方法：常用的取標(biāo)本采集方法為帶芯穿刺活檢（ coreneedlebiopsy ）以及細(xì)針穿刺。上述方法標(biāo)本取樣量少，所得組織使用常規(guī)病理染色鑒別頭頸部骨肉瘤存在一定誤差幾率。免疫組化的引入則可較好克服以上缺陷：頭頸部骨肉瘤組織典型特征為Vimentin彌漫陽性、Ki-67高表達(dá)，這也是頭頸部 骨 肉 瘤 與 其 他 原 發(fā) 性 骨 腫 瘤 的 重 要 區(qū)別。此外，細(xì)胞粘附分子-1（celladhesionmolecule-1，CADM-1）在骨肉瘤組織的骨膜區(qū)域存在密集表達(dá)，人類凋亡蛋白抑制因子(inhibitor ofapoptosisprotein，IAP) 家族成員Livin在骨肉瘤中的表達(dá)水平遠(yuǎn)高于正常組織，低氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-nduciblefactor-1α，HIF-1α）在骨肉瘤中也存在選擇性高表達(dá)，上述指標(biāo)均可用于頭頸部骨肉瘤的病理學(xué)診斷。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehen-sive Cancer Network，NCCN）2019 版骨腫瘤指南（NCCN Guideline for Bone Caner，2019，V1）列出的 TNM 分期以及經(jīng)典 Enneking 分期系統(tǒng)是骨肉瘤目前最常使用的臨床分期系統(tǒng)。上述分期系統(tǒng)主要適用于肢體骨肉瘤，對于頭頸部骨肉瘤的適用性有限：TNM 分期中T1、T2 期瘤體直徑以 8 cm 為界限，頭頸部有限的解剖空間并不適用此分期以及相應(yīng)手術(shù)安全邊緣；Enneking 分期系統(tǒng)綜合了腫瘤惡性程度、局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況和瘤體對于周圍解剖結(jié)構(gòu)的侵襲程度，強(qiáng)調(diào)了解剖間室對于骨腫瘤分期以及切除的重要性，較適用于頭頸部骨肉瘤的分期與治療。頭頸部骨肉瘤的治療3.1手術(shù)治療手術(shù)是頭頸部骨肉瘤的核心治療措施，與患者預(yù)后密切相關(guān)，瘤體的完整切除尤為重要：頭頸部有限的解剖結(jié)構(gòu)以及周圍毗鄰的重要解剖結(jié)構(gòu)對安全切緣的設(shè)定與取得產(chǎn)生較大挑戰(zhàn)。頭頸部良性或交界性骨腫瘤使用刮治術(shù)或者區(qū)域性截骨便可取得較為充分的安全切緣，頭頸部骨肉瘤的切除范圍則遠(yuǎn)大于前者。2019版NCCN軟組織肉瘤指南（NCCNguidelineforbone cancer，2019，V1）強(qiáng)調(diào)：不同病理學(xué)分級的骨肉瘤都應(yīng)力求腫瘤廣泛完整切除，充足的安全切緣是骨肉瘤患者良好預(yù)后的重要保障。頭頸部解剖空間有限且毗鄰諸多重要解剖結(jié)構(gòu)，使得肢體骨肉瘤的所參照的TNM分期以及切除方式在頭頸部無法有效應(yīng)用，NCCN指南亦未明確定義頭頸部骨肉瘤手術(shù)切的安全切緣。2018版NCCN軟組織肉瘤指南（NCCNguidelineforsofttissuesarco-ma，2018，V2）提出了針對頭頸部軟組織肉瘤的TNM分期以及2cm的安全切緣定義，但是上述標(biāo)準(zhǔn)是否適用于頭頸部骨肉瘤則有待考證?；贓nneking 分期系統(tǒng)的腫瘤間室切除（com-partment resection）在頭頸部骨肉瘤手術(shù)治療中具有較高實用性：以頭頸部原有解剖結(jié)構(gòu)為屏障，將瘤體包饒于周圍正常解剖結(jié)構(gòu)內(nèi)一并切除；對于顱底骨肉瘤，則可采取顱頜聯(lián)合手術(shù)，力求腫瘤完整切除。美國國立癌癥數(shù)據(jù)庫（NationalCan-cerDataBase，NCDB）在一項時間跨度11年針對頭頸部骨肉瘤的回顧型研究指出：術(shù)區(qū)陰性切緣患者術(shù)后5年總體生存率為67%，陽性切緣患者為27%。上海九院分析160例頭頸部骨肉瘤患者預(yù)后數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：術(shù)區(qū)陰性切緣患者術(shù)后5年總體生存率為：68.4%，陽性切緣患者為0%。頭頸部骨肉瘤區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率低，約為0.6%，同期頸部淋巴結(jié)清掃僅在術(shù)前明確腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下方可實施。3.2放療頭頸部有限的解剖空間、毗鄰的眾多重要解剖結(jié)構(gòu)使得部分體積較大或侵犯顱底的骨肉瘤無法完整切除，需要進(jìn)行術(shù)后放射治療以降低腫瘤復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險。放射治療主要通過電離輻產(chǎn)生活性氧殺傷細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)從而破壞腫瘤：頭頸部骨肉瘤頭對于放療敏感度較低，低劑量普通放療（conventionalradiotherapy）對于術(shù)區(qū)陽性切緣的抑制作用有限；頭頸部解剖局限性又較容易在手術(shù)過程中出現(xiàn)陽性切緣，使得上述矛盾加劇。調(diào)強(qiáng)放療（modi-fiedradiotherapy，MRT）具備局部高劑量射線，對頭頸部骨肉瘤術(shù)后復(fù)發(fā)具有較好的抑制作用，尤其是上頜骨及顱底的骨肉瘤術(shù)中切緣陽性者，國內(nèi)外多項回顧性研究均證實了此觀點(diǎn)。對于無法予以手術(shù)的頭頸部骨肉瘤患者，輔助放療可減輕患者局部疼痛感。質(zhì)子重離子放療(proton heavy ion radiotherapy)相比于常規(guī)光子放療、粒子（質(zhì)子和碳離子）放療具有更好的物理劑量學(xué)優(yōu)勢；碳離子高傳能線密度射線對常規(guī)光子放療不敏感的腫瘤具有更高的生物學(xué)效應(yīng)，更精確且足夠的局部照射劑量，更少的健康組織損傷，這為頭頸部骨肉瘤提供了更有效、更安全的放療方式。我國已有多家醫(yī)院引進(jìn)質(zhì)子重離子放療設(shè)備：上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院聯(lián)合美國Memorial Sloan Kettering Cancer Center開展了將此項技術(shù)用于治療頭頸部肉瘤治療的前瞻性臨床研究，所納入患者治療后1年半的總體生存率到達(dá)了83%，上述成果于2018年第60屆美國放射腫瘤學(xué)會年會（AmericanSocietyforRadiationOn-cology，ASTRO）上做了專題報道。3.3化療頭頸部骨肉瘤具有較高的血液循環(huán)轉(zhuǎn)移率， 腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是此類患者術(shù)后主要死亡原因。輔助化療和新輔助化療是應(yīng)對頭頸部骨肉瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的最有效治療措施之一，可在一定程度上做到腫瘤降期以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)防與治療。20世紀(jì)70年代：阿霉素（adriamycin）、甲酰四氫葉酸（leucovorin）配合大劑量甲氨蝶呤（metho-trexate）首次被用于腫瘤的化學(xué)治療；順鉑（cisplat-in）、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）以及異環(huán)磷酰胺（Ifosfamide）等多種化療藥物在此后相繼問世?；谏鲜鏊幬锏腗AP（甲氨蝶呤+阿霉素+順鉑）方案是目前骨肉瘤化療最常用一線化療方案。Meyers等在研究中發(fā)現(xiàn)：MAP方案治療局限性骨肉瘤可取得較好效果，后續(xù)曾有研究者試圖在此基礎(chǔ)上增加化療輔助藥物進(jìn)一步改善患者預(yù)后，目前尚無明確結(jié)論。高劑量異環(huán)磷酰胺（if-osfamide）聯(lián)合卡鉑（carboplatin）和依托泊苷（etopo- side），高劑量甲氨蝶呤聯(lián)合依托泊苷以及異環(huán)磷酰胺等方案則是目前較為常用的骨肉瘤二線化療方案。2019版NCCN骨腫瘤指南（NCCNGuidelineforBoneCaner，2019，V1）將新輔助化療列為骨肉瘤尤其是高級別骨肉瘤的術(shù)前輔助治療措施。Daw等在一項包含66例接受術(shù)前輔助化療的全身骨肉瘤患者的研究中指出：接近60.6%患者的對新輔助化療產(chǎn)生良好應(yīng)答，其中超過90%的患者出現(xiàn)腫瘤壞死。新輔助化療在頭頸部骨肉瘤治療中具體應(yīng)用存在一定爭議：Granowski-Lecornu 等在研究中指出新輔助化療對于頭頸部骨肉瘤的生存效果并不產(chǎn)生影響；Thariat 等則認(rèn)為：新輔助化療的效果會隨著病理學(xué)亞型的改變而產(chǎn)生變化；Thariat 等通過對 111 例頜骨骨肉瘤病例進(jìn)行隨訪分析后發(fā)現(xiàn)：新輔助化學(xué)治療可在一定程度上提升頜骨骨肉瘤無瘤生存率、降低手術(shù)陽性切緣率。Chen 等針對180 例頭頸部骨肉瘤的大樣本回顧型研究中發(fā)現(xiàn)：新輔助化療對于頭頸部骨肉瘤的總體生存以及無瘤生存狀況均產(chǎn)生積極影響。筆者所在醫(yī)院針對新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療頭頸部骨肉瘤前瞻性臨床研究已經(jīng)開展，其治療效果將在未來得到更為全面的驗證。3.4靶向治療及免疫治療隨著針對腫瘤生物學(xué)行為研究的不斷深入，越來越多的靶向藥物被開發(fā)并運(yùn)用于骨肉瘤臨床治療。索拉菲尼（sorafenib）作為一種多靶點(diǎn)絡(luò)氨酸激酶抑制劑是其中的典型代表：其通過與纖維肉瘤Raf激酶抑制蛋白（Rafkinaseinhibitorprotein，RKIP）、干細(xì)胞生長因子受體（stemcellfactor-kit）、成纖維細(xì)胞樣生長因子受體（fibroblastgrowthfac-torreceptor，F(xiàn)GFR）和血小板來源生長因子受體(platelet-derivedgrowthfactorreceptor，PDGFR）結(jié)合來抑制細(xì)胞MAPK/ERK通路，從而抑多種骨肉瘤相關(guān)蛋白的合成以及腫瘤細(xì)胞增殖。意大利肉瘤研究小組在2012的一項Ⅱ期臨床試驗納入了35例14歲以上無法通過手術(shù)有效切除瘤體且對順鉑、阿霉素、異環(huán)磷酰胺和大劑量甲氨蝶呤無法耐受的骨肉瘤患者：46%的患者在使用索拉菲尼后獲得了4個月腫瘤無進(jìn)展生存期；29%的患者在用藥后6個月內(nèi)保持了病情穩(wěn)定，索拉菲尼被證實在骨肉瘤尤其是化療無應(yīng)答的骨肉瘤患者中具有較好的治療效果，該藥已經(jīng)通過美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)，被最新版NCCN骨腫瘤指南列為骨肉瘤二線治療藥物。索拉菲尼對于全身骨肉瘤的治療已取得較好效果，其對于頭頸部骨肉瘤的治療效果將會在后續(xù)大規(guī)模臨床試驗得到證實。除索拉菲尼之外，帕唑帕尼（pazopanib）、伊馬替尼（imatinib）、舒尼替尼（sunitinib）等多靶點(diǎn)絡(luò)氨酸激酶抑制劑均在臨床實驗中被證實可以抑制轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤病情進(jìn)展并作為軟組織肉瘤治療藥物列入指南，上述藥物對于出現(xiàn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的骨肉瘤患者產(chǎn)生療效的個案報道亦見于文獻(xiàn)。免疫治療通過激發(fā)并調(diào)控自身免疫功能從而殺傷腫瘤細(xì)胞，可分為主動免疫治療與被動免疫治療：主動免疫治療主要包括治療性腫瘤疫苗，被動免疫治療則包括抗體藥物治療、細(xì)胞因子治療、過繼性免疫細(xì)胞治療等。目前國際上研究較多的是抗體藥物治療，其中又以免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療受關(guān)注度最高。程序性死亡受體-1（programmeddeath-1，PD-1）以及程序性死亡受體配體-1（programmeddeathligang-1，PD-L1）抑制劑是目前研究和應(yīng)用最為廣泛的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。PD-1通過與PD-L1 結(jié)合，經(jīng)由mTOR以及PI3K /AKT通路對T細(xì)胞產(chǎn)生抑制效應(yīng)；PD-1單抗對于骨肉瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的抑制作用已經(jīng)在人緣性骨肉瘤小鼠模型上得到了驗證。PD-L1 通過活化T 細(xì)胞表面的受體 PD-1、傳遞抑制信號，導(dǎo)致T細(xì)胞進(jìn)入失活狀態(tài)或者無功能狀態(tài)。PD-L1單抗的典型代表MPDL3280A對于惡性黑色素瘤的緩解率達(dá)到了24%，但是此類藥物對于骨肉瘤尤其是頭頸部骨肉瘤治療的前瞻性臨床研究有待開展。骨肉瘤細(xì)胞的 PD-L1高表達(dá)已得到證實，PD-L1抑制劑對于骨肉瘤潛在治療價值已經(jīng)初露端倪。兒童腫瘤學(xué)小組(Children's Oncology Group,COG)近期啟動了一項旨在治療兒童復(fù)發(fā)/難治性實體瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（NCT02304458），試驗對象單純使用PD-1單抗— 尼伏魯單抗（niv-olumab）或同時使用易普利姆瑪單抗（ipilimumab） 以及尼伏魯單抗進(jìn)行治療，骨肉瘤將會作為該項目的延伸部分于中后期納入。結(jié)論頭頸部骨肉瘤發(fā)病率低，上下頜骨發(fā)病多見， 高發(fā)年齡為30～40 歲。手術(shù)是頭頸部骨肉瘤的核心治療方式。既往回顧性研究證實：輔助放療、輔助化療對于頭頸部骨肉瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有著較好的預(yù)防與治療效果；包含調(diào)強(qiáng)放療、質(zhì)子重離子放療在內(nèi)的輔助放療對于頭頸部骨肉瘤術(shù)后復(fù)發(fā)有較好的抑制作用；新輔助化療、輔助放療對于頭頸部骨肉瘤的治療效果仍有待大樣本前瞻性臨床試驗的證實。隨著人們對于頭頸部骨肉瘤發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、分子遺傳學(xué)特點(diǎn)研究的不斷加深，靶向治療以及免疫治療的作用逐漸凸顯。索拉菲尼作為NCCN 指南明確列出的全身骨肉瘤二線治療藥物， 在頭頸部骨肉瘤治療中存在極大的使用空間。帕唑帕尼、伊馬替尼、舒尼替尼等藥物，在軟組織肉瘤的治療中已經(jīng)被證實有效并列入臨床指南，后期的前瞻性臨床研究有望將其進(jìn)一步引入骨肉瘤尤其是頭頸部骨肉瘤的治療。以PD-1 及其配體 PD-L1 抑制劑為代表的免疫治療藥物在實體瘤治療中的價值已經(jīng)逐步凸顯，配合后續(xù)前瞻性臨床試驗必會將其對于頭頸部骨肉瘤的治療作用得以顯現(xiàn)。2020年09月23日3506
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