紅細胞增多癥經(jīng)常對醫(yī)生來說是一個挑戰(zhàn)。雖然真性紅細胞增多癥的管理已經(jīng)很成熟，但非克隆性紅細胞增多癥在臨床引起的興趣較少。因此，許多JAK2陰性紅細胞增多癥患者患有紅細胞增多癥且沒有明顯的紅細胞增多癥繼發(fā)性原因，沒有得到足夠的隨訪。甚至一些血液科醫(yī)生在排除PV時停止紅細胞增多癥檢查。說人話：無法確診為真性紅細胞增多癥的紅細胞增多患者，在臨床上幾乎沒有醫(yī)生關(guān)注，也不知道如何處理?；颊吆图覍俸苊悦！?我們一起來看一下繼發(fā)性紅細胞增多癥的原因和如何處理治療吧。首先，我們知道，紅細胞增多癥的原因很廣泛，可以有原發(fā)性或繼發(fā)性原因，也可以是先天性。原發(fā)性紅細胞增多癥（真性紅細胞增多癥，PV）是由造血細胞基因突變引起的，而繼發(fā)性紅細胞增多癥（secondaryerythrocytosis，SE）是由骨髓外的病理狀況引起的，最常見的是氧感應(yīng)通路缺氧或失調(diào)。紅細胞增多癥最常見的是獲得性繼發(fā)性紅細胞增多癥，由導(dǎo)致缺氧的肺、心臟或血管疾病或缺氧的外部原因引起?？寺⌒约t細胞增多癥的唯一主要原因是真性紅細胞增多癥（polycytothaemiavera，PV），幾乎總是與JAK2突變（JAK2V617F或外顯子12）有關(guān)。遺傳背景在非克隆性紅細胞增多癥中非常罕見。9個不同基因的幾個突變導(dǎo)致8種類型的先天性（家族性）紅細胞增多癥（ECYT1-8）。促紅細胞生成素受體（EPOR）突變提示先天性紅細胞增多癥1型（ECYT1）。參與氧感應(yīng)的基因突變（VHL、EGLN1、EPAS1、EPO）分別導(dǎo)致ECYT2、3、4和5[7]。影響Hb氧親和力的基因突變（HBB、HBA1和HBA2、BPGM）分別導(dǎo)致ECYT6、7和8。此外，在大多數(shù)先天性紅細胞增多癥中，分子缺陷未被確定，許多患者缺乏特異性診斷（邵逸夫醫(yī)院血液內(nèi)科二/細胞治療中心可進行紅細胞增多癥的突變基因篩查）。如果未找到病因，則診斷為特發(fā)性紅細胞增多癥（IE）。雖然PV幾乎總是很容易確診，但其他類型的紅細胞增多往往不太清楚、證實較弱，甚至被忽視。非克隆性紅細胞增多癥患者似乎不被認為具有并發(fā)癥的高風險，因此沒有被轉(zhuǎn)診進行進一步檢查。血液科醫(yī)生似乎對非PV紅細胞增多癥的診斷流程不太熟悉或不太感興趣，和/或非克隆性紅細胞增多癥經(jīng)常被輕視。說人話：紅細胞增多癥的病因包括真性紅細胞增多癥，繼發(fā)性紅細胞增多癥如（導(dǎo)致缺氧的肺、心臟或血管疾病或缺氧的外部原因，如腎臟腫瘤等），先天性因素導(dǎo)致的紅細胞增多（如EPOR的突變或分子缺陷等），剩下的就只能是特發(fā)性紅細胞增多癥。但是因為很多人無法排查先天性因素，導(dǎo)致真實世界中，特發(fā)性紅細胞增多的患者比例會假性增加。我們一起來學(xué)習(xí)以下這篇文章。2011年3月至2019年4月期間，在UMC盧布爾雅那血液科門診對成年患者進行了126,284例CBC。其中，655例患者符合真性紅細胞增多癥的標準。116例患者滿足非克隆性紅細胞增多癥的標準;75名（65%）男性和41名（35%）女性。男性和女性的中位年齡分別為51.4歲（41.1-62.9）和60.7（54.4-68.2）。女性明顯大于男性（p=0.002）。男性和女性診斷時的中位Hb和Hct分別為184g/L（181-192）、173g/L（170-180）和0.53（0.53-0.55）、0.51（0.50-0.53）。男性和女性之間的EPO水平?jīng)]有差異（9.0（6.1-11.2）vs9.9（7.3-17.0）U/L）。在116例患者中非克隆性紅細胞增多癥中，34/116（29%）為SE。SE患者年齡明顯較大，Hb和Hct顯著升高。最常見的是，SE歸因于阻塞性睡眠呼吸暫停和吸煙。繼發(fā)性和不明原因的特發(fā)性/先天性紅細胞增多，血栓風險類似，15%左右。文獻中描述的EPO產(chǎn)生不當導(dǎo)致繼發(fā)性紅細胞增多癥的腫瘤包括小腦血管母細胞瘤、腦膜瘤、嗜鉻細胞瘤、子宮平滑肌瘤、甲狀旁腺腺瘤、肝細胞癌和腎細胞癌。腎囊腫也是EPO升高的原因之一。換人話：無法確診PV的紅細胞增多，因無法進行先天性基因的檢測，30%的患者是繼發(fā)性，70%是不明原因。如何治療和干預(yù)？非克隆性紅細胞增多癥（尤其是SE）的主要關(guān)注點應(yīng)是確定病因和具體處理，包括停止吸煙等不良生活習(xí)慣。Randi等人證明，在78例IE患者的更大隊列中，分別有37例（47%）和43例（55%）患者接受了靜脈放血術(shù)和阿司匹林治療。根據(jù)英國指南，IE患者應(yīng)根據(jù)其心血管危險因素開具阿司匹林，而靜脈放血只能在特定病例中使用，但沒有證明最佳目標Hct。先天性紅細胞增多癥患者對靜脈放血的需求不同。例如，在氧親和力增加的血紅蛋白?。‥CYT6，7，8）患者中，紅細胞增多是一種代償機制，而靜脈放血可能是有害的?？偠灾跊Q定靜脈放血時，應(yīng)考慮先天性紅細胞增多癥的類型、血栓栓塞事件史、患者的癥狀及其術(shù)后緩解情況。說人話：非克隆性紅細胞增多癥不管什么原因，繼發(fā)性還是不明原因，這兩部分患者血栓的風險類似，約15%，兩組之間未發(fā)現(xiàn)顯著差異。建議仍需要放血治療和阿司匹林的積極干預(yù)?？傊?，這篇回顧性的研究讓我們深入了解了非克隆性紅細胞增多癥患者的真實生活管理。很大一部分患者仍然沒有得到充分的關(guān)注，因此很可能沒有得到充分的管理。但請注意：即使在非克隆性紅細胞增多癥患者中，血栓形成也不是一種罕見事件。

???一、血液中的"紅色警報"：當紅細胞超標時?體檢報告單上"紅細胞計數(shù)"一欄的↑符號，常常讓很多人心頭一緊。王先生最近就遇到了這樣的困擾：連續(xù)兩年體檢顯示血紅蛋白190g/L，醫(yī)生建議到血液科就診。這個看似普通的指標異常，背后可能隱藏著截然不同的健康危機。正常成年男性的血紅蛋白應(yīng)<170g/L，女性<160g/L。當數(shù)值持續(xù)超標，我們稱之為紅細胞增多癥。但要注意，體檢前熬夜、喝水少導(dǎo)致的"假性升高"約占門診咨詢量的30%，復(fù)查后往往恢復(fù)正常。????二、抽絲剝繭：紅細胞增多的三大元兇?1.應(yīng)激性紅細胞增多（相對性）就像熬煮濃湯時水分蒸發(fā)，當人體脫水（腹瀉、燒傷、運動后大量出汗）或應(yīng)激狀態(tài)時，血漿容量減少導(dǎo)致血液"濃縮"。這類人群骨髓功能正常，補液后指標即可改善。?2.繼發(fā)性紅細胞增多（代償性）機體對缺氧的本能反應(yīng)：-高原居民（海拔每升高1000米，血紅蛋白增加約10g/L）-慢性阻塞性肺?。ㄑ躏柡投?92%時顯著）-隱秘的夜間缺氧（打鼾人群中有20%存在睡眠呼吸暫停）-右向左分流的先天性心臟病，如法洛四聯(lián)癥、大動脈錯位等可引起機體嚴重缺氧。?3.真性紅細胞增多癥（PV)（惡性增殖）????骨髓造血干細胞發(fā)生基因突變（95%患者攜帶JAK2突變），紅細胞像脫韁野馬般瘋狂增殖。典型三聯(lián)征：酒紅色面容（就像長期日曬的漁夫）、劇烈瘙癢（熱水淋浴后加重）、反常出血（鼻衄、牙齦出血）。同時由于PV患者血容量增加，常伴隨血壓升高。紅細胞增多引起血液濃稠易于形成動靜脈血栓，發(fā)生腦梗、心梗、肺栓塞等。?三、診斷迷宮：如何揪出"真兇"????接診紅細胞增多患者時，我們?nèi)缤瑐商狡瓢福?.病史追蹤：是否吸煙慢阻肺病史？有無打鼾？有無心臟病史？有無高原居住史？2.查體玄機：脾臟腫大（真性患者40%可觸及）3.實驗室密碼：??-動脈血氧飽和度（<92%提示繼發(fā)性）??-血清促紅細胞生成素（EPO）水平，PV患者EPO水平偏低。??-JAK2V617F和JAK2exon12基因突變檢測（骨髓或外周血）（PV診斷的靈敏度97%）??-超聲或者腹部檢查：有無肝脾腫大？有無腎上腺占位？PV患者常常有脾腫大（70-90%）。4.終極證據(jù)：骨髓穿刺+活檢（PV患者往往粒、紅、巨全骨髓增生，并伴有多形性成熟巨核細胞增生）四、治療策略：量體裁衣的解決方案?針對繼發(fā)性患者-高原居民：建議間斷低氧適應(yīng)-吸煙者：戒煙后3個月血紅蛋白可下降10-15g/L-睡眠呼吸暫停：使用呼吸機治療可使血紅蛋白降低20g/L??真性紅細胞增多癥1.靜脈放血：快速降低血液黏度（目標HCT<45%）2.降細胞藥物治療：??-羥基脲：老牌"控紅衛(wèi)士"??-干擾素α：年輕患者的優(yōu)選??-蘆可替尼：JAK2抑制劑，精準打擊突變基因。3.警惕轉(zhuǎn)化：定期監(jiān)測骨髓纖維化征象（脾臟進行性增大要警惕）4、血栓預(yù)防：由于血栓是PV患者死亡的主要原因，因此，確診患者均應(yīng)進行血栓預(yù)防?？诜蛣┝堪⑺酒チ帧⒒蛘呖诜冗粮窭?、或者雙嘧達莫等。五、患者必讀：這些信號要警惕當出現(xiàn)以下情況時，請立即就醫(yī)：-晨起頭暈?zāi)垦＃ǜ唣ぱY表現(xiàn)）-手腳發(fā)麻刺痛（微循環(huán)障礙）-視物模糊（視網(wǎng)膜靜脈栓塞先兆）-突發(fā)胸痛（警惕心梗、肺栓塞）特別提醒：真性紅細胞增多癥患者發(fā)生血栓的風險是正常人的5倍，規(guī)范治療可使10年生存率達80%以上。建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下進行診治，并每1-3個月復(fù)查血常規(guī)，每年進行骨髓評估。本文僅作健康科普，具體診療方案請至醫(yī)院面診醫(yī)生。【小貼士】血常規(guī)發(fā)現(xiàn)紅細胞增多時，別急著百度，更不要自行放血！記錄完整體檢報告，攜帶歷年檢查結(jié)果，到血液科門診為您量身定制診療方案。

①兒童DHSt是一組以紅細胞膜的離子滲透功能異常和成熟紅細胞形態(tài)改變?yōu)樘卣鞯暮币娺z傳性溶血病。②患兒突出癥狀是溶血性貧血。③易攜帶PIEZO1突變基因。④實驗室檢查，外周血涂片常能看到口形紅細胞，但因檢測者技術(shù)等主觀因素，單靠外周血涂片并不容易確診。目前，靶向多基因測序在DHSt診斷中越來越體現(xiàn)出不可取代的優(yōu)勢，確診率可達80％以上。⑤常染色體顯性遺傳。因此，家族篩查、遺傳咨詢，非常重要！

紅細胞比積又稱紅細胞壓積(PCV)，是指一定量的抗凝血積壓后紅細胞占全血的容積比，是一種間接反映紅細胞數(shù)量、大小及體積的簡單方法。結(jié)合紅細胞計數(shù)和血紅蛋白含量，可計算紅細胞平均值，有助于貧血的形態(tài)學(xué)分類。正常值：男性：0.40～0.50(40～50vol%)女性：0.37～0.48(37～48vol%)新生兒：0.49～0.60(49～60vol%)(1)紅細胞壓積增大：①嚴重脫水(大量嘔吐、腹瀉、失水等)。②大面積燒傷。③真性紅細胞增多癥。④繼發(fā)性紅細胞增多癥(新生兒、高原病、重癥肺源性心臟病等)。(2)紅細胞壓積減少：①貧血或妊娠稀血癥。②繼發(fā)性纖維蛋白溶解癥。③流行性出血熱并發(fā)高血容量綜合征。④妊高癥。

紅細胞增多癥是指單位容積血液中紅細胞數(shù)量及血紅蛋白量高于參考值高限。多次檢查成年男性血紅蛋白>165g/L，或紅細胞壓積（HCT）＞49%；成年女性血紅蛋白>160g/L，或紅細胞壓積（HCT）>48%，即認為紅細胞增多。分為原發(fā)性與繼發(fā)性兩大類，兩者又可以分為先天性和后天獲得性。原發(fā)性先天性紅細胞增多癥基因突變主要包括EPOR突變和SH2B3突變，繼發(fā)性先天性紅細胞增多癥主要包括PHD2、VHL、HIF2α、HBA、HBB等基因突變。 先天性紅細胞增多癥是一種罕見的由胚系突變導(dǎo)致的紅細胞增生性疾病，可通過常染色體顯性或隱性的方式遺傳，往往整個家族中伴有突變患者表現(xiàn)為紅細胞增多。原發(fā)性先天性紅細胞增多癥與促紅細胞生成素(EPO)水平低下相關(guān)，通常主要是由促紅細胞生成素受體（EPOR）突變所致，其特征是紅細胞計數(shù)（RBC）絕對增多，紅細胞壓積（HCT）和血紅蛋白濃度（HGB）升高，EPO水平下降，紅系祖細胞集落培養(yǎng)（EEC）陽性，此種情況極易與真性紅細胞增多癥患者混淆，需要詳細排除。因此，當排除其他因素引起的紅細胞增多癥患者，不能明確診斷真性紅細胞增多癥，且家族中存在紅細胞增多癥患者時，應(yīng)該進行全外顯子檢測等，并進行胚系驗證，明確是否存在先天性紅細胞增多癥相關(guān)基因突變。如果確診先天性紅細胞增多癥的患者，治療及預(yù)后，和具有腫瘤性質(zhì)的，真性紅細胞增多癥截然不同。目前天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科開展針對紅細胞增多癥患者的全外顯子測序檢測手段，凡是檢測存在先天性紅細胞增多癥相關(guān)基因突變者，可免費進行父母驗證，從而有助于明確診斷家族性先天性紅細胞增多癥。

紅細胞增多癥有生理因素，病理因素等等。比如如下：有些生活在高原的居民（高原上氧氣不足，導(dǎo)致組織缺氧造成血紅蛋白偏高的現(xiàn)象）剛出生的嬰兒一般有血紅蛋白偏高的現(xiàn)象（新生兒需要適應(yīng)新的外界環(huán)境，需要經(jīng)過2～3周的生理調(diào)節(jié)，此時出現(xiàn)特殊的生理狀態(tài)，如黃疸等）。情緒在激動的時候容易導(dǎo)致短暫性血紅蛋白偏高。血液濃縮，使紅細胞和血紅蛋白含量相對增多，會造成血紅蛋白偏高。如：劇烈運動、大面積燒傷、嚴重腹瀉、大量出汗等；血紅蛋白偏高的病理原因一些先天性心肺疾病患者會造成血紅蛋白偏高（如法洛四聯(lián)癥、紫紺型先天性心臟病、阻塞性肺氣腫、肺源性心臟病），因為體內(nèi)促紅細胞生成素代償性增多引起血紅蛋白偏高。某些腫瘤疾病會導(dǎo)致血紅蛋白偏高（如腎癌，肝細胞癌，子宮肌瘤，卵巢癌，腎胚胎癌等），促紅細胞生成素呈非代償性增加，導(dǎo)致上述的結(jié)果。真性紅細胞增多癥導(dǎo)致血紅蛋白偏高，該病是一種原因不明的以紅細胞增多為主的血液疾病。尿崩癥，甲狀腺功能亢進危象，糖尿病酸中毒等，某些急慢性炎癥等等均可能會導(dǎo)致血紅蛋白偏高。注意事項應(yīng)該注意調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，最好不吃動物肝臟、無鱗魚和肥肉，少吃花生、瓜子等含油多的堅果，多吃新鮮蔬菜和水果，多做戶外運動，戒煙戒酒等。病理性原因造成的血紅蛋白，一定要及時去醫(yī)院檢查原因，對癥治療才能藥到病除。每天早上空腹喝一杯溫熱得淡鹽水，有助于稀釋血液。

舞蹈-神經(jīng)棘紅細胞增多癥（Choreo-acanthocytosis, ChAc）是神經(jīng)棘紅細胞增多癥三種類型中最常見的一種，它也有亨廷頓病的三聯(lián)征---進行性舞蹈樣運動障礙、認知功能受損、人格改變。但可通過以下特點區(qū)分：食物誘發(fā)的伸舌：亨廷頓病幾乎沒有，舞蹈-神經(jīng)棘紅細胞增多癥有；癲癇發(fā)作：亨廷頓病無，舞蹈-神經(jīng)棘紅細胞增多癥有；周圍神經(jīng)肌肉病：亨廷頓病無，舞蹈-神經(jīng)棘紅細胞增多癥有；外周血棘紅細胞比例：亨廷頓病<3%，舞蹈-神經(jīng)棘紅細胞增多癥>3%;紅細胞增多癥-->遺傳模式：亨廷頓病為常染色體顯性遺傳，常有家族史，舞蹈-神經(jīng)棘紅細胞增多癥為常染色體隱性遺傳；本文系莊立醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。