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鄭坤坤主治醫(yī)師 青島眼科醫(yī)院 眼底病科 目前我院開展多項抗VEGF藥物臨床研究，對于需要眼內(nèi)注射藥物的患者可以節(jié)約一大筆費用，主要項目有：1、糖尿病性黃斑水腫臨床藥物（試驗藥物與阿柏西普對比，針對沒有進行過玻璃體切除、沒有眼內(nèi)注射傲迪適、沒有活動性增殖性視網(wǎng)膜病變的患者，近3個月沒有接受激光、白內(nèi)障或者其他藥物注射的患者）。2.高度近視脈絡(luò)膜新生血管患者，視力在0.06-0.6之間，可以接受最新藥物免費治療。3.老年性黃斑變性，對于近9個月內(nèi)確診，的50-80歲患者，可以免費接受多次眼內(nèi)注藥。上述藥物已經(jīng)過反復(fù)論證，療效較好。如有意向可與鄭醫(yī)生聯(lián)系評估是否符合條件，或者鄭醫(yī)生門診復(fù)查評估（周五全天門診，可以微信搜索青島眼科醫(yī)院并預(yù)約掛號）2024年08月01日
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袁一飛副主任醫(yī)師 上海市五官科醫(yī)院 眼科 袁醫(yī)生的點評：年齡相關(guān)性黃斑變性也稱為老年黃斑變性在老齡化社會日趨增多。中華眼科協(xié)會針對此疾病制定的指南是指導(dǎo)各級臨床醫(yī)生正確治療該病的規(guī)范性的文獻。關(guān)于疾病的癥狀、體征；各類檢查方法的意義；以及各種治療藥物的療效和評價；都給出了指導(dǎo)性意見。指南隨著醫(yī)學(xué)文獻的積累，一定在不斷修正中。現(xiàn)階段醫(yī)患雙方的學(xué)習(xí)有助于該病的規(guī)范治療。需要特別指出的是，淚道阻塞或者慢性淚囊炎的患者，如果采用黃斑變性的眼內(nèi)注射藥物治療，存在眼內(nèi)感染的風(fēng)險，必須優(yōu)先解決。以下為正文中國年齡相關(guān)性黃斑變性臨床診療指南（2023年）中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會眼底病學(xué)組,中國醫(yī)師協(xié)會眼科醫(yī)師分會眼底病學(xué)組中華眼科雜志,2023,59：網(wǎng)絡(luò)預(yù)發(fā)表.年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）是老年人群低視力乃至失明的主要原因，隨著我國人口老齡化加劇，AMD的患病人數(shù)將持續(xù)上升。近十年，眼底影像學(xué)檢查技術(shù)飛速發(fā)展，為AMD的分型、診斷和隨訪提供了新的視角和途徑，新藥的開發(fā)為AMD尤其新生血管性AMD提供了更為多樣的干預(yù)和治療方法，而強調(diào)精準(zhǔn)個體化治療對眼底病醫(yī)師提出了更高要求。為此，中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會眼底病學(xué)組、中國醫(yī)師協(xié)會眼科醫(yī)師分會眼底病學(xué)組與國家眼部疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心基于最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合國際指南和我國社會經(jīng)濟發(fā)展現(xiàn)狀，圍繞8個臨床問題提出推薦意見，形成了我國的AMD臨床診療指南，以期加強和完善我國AMD診療工作的規(guī)范化，提高我國AMD的診療、預(yù)防和隨訪水平。年齡相關(guān)性黃斑變性（age-relatedmaculardegeneration，AMD）是老年人群低視力乃至失明的主要原因［1］，2040年全球AMD患者數(shù)量預(yù)計將達到2.88億例［2,3］。我國70歲以上人群AMD的患病率為20.2%［3］，隨著我國人口老齡化的加劇，AMD的患者數(shù)量也在持續(xù)上升。2013年國際BeckmannAMD分類研究小組根據(jù)臨床表現(xiàn)，將AMD分為無明顯年齡性改變、正常年齡性改變、早期AMD、中期AMD和進展期AMD［4］。年齡相關(guān)性眼病研究（Age-relatedEyeDiseaseStudy，AREDS）小組的AMD分期標(biāo)準(zhǔn)與Beckmann分期類似［5］。進展期AMD又分為地圖樣萎縮（geographicatrophy，GA）和新生血管性AMD，新生血管性AMD也稱為滲出性或濕性AMD，占AMD的10%~20%［1］。隨著相干光層析成像術(shù)（opticalcoherencetomography，OCT）的應(yīng)用和AMD研究深入，國際AMD命名共識研究組于2020年更新了新生血管性AMD黃斑區(qū)新生血管（macularneovascularization，MNV）的分型，根據(jù)OCT圖像中MNV的起源和位置，將其分為1、2和3型［6］。除了AMD相關(guān)分型更新，近10年眼底影像學(xué)檢查技術(shù)和設(shè)備也飛速發(fā)展，相干光層析血管成像術(shù)（opticalcoherencetomographyangiography，OCTA）等多模影像為AMD的診斷和隨訪提供了新的視角和工具［7,8］；在新生血管性AMD的治療方面，單克隆抗體類和融合蛋白類抗血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）藥物不斷更新和發(fā)展，不同的給藥方案和隨訪間隔也為患者提供了更為多樣的干預(yù)策略［9,10,11］。在強調(diào)精準(zhǔn)、個體化治療的時代，對于疾病的不同階段需要選擇合適的檢查和治療方案，這對眼底病醫(yī)師提出了更高要求，也給臨床工作帶來了新的挑戰(zhàn)。然而，目前我國眼科醫(yī)師對于AMD新的分型、檢查設(shè)備和干預(yù)策略的認(rèn)識尚不充分，眼底病醫(yī)師與眼科其他亞專科醫(yī)師對AMD的認(rèn)知存在差距，各地區(qū)、各層級醫(yī)院AMD的檢查設(shè)備等硬件設(shè)施以及防治理念和水平等不同，因此AMD的規(guī)范診療亟待加強和完善?；诖?，為了更好地指導(dǎo)我國眼科醫(yī)師開展相關(guān)臨床工作，中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會眼底病學(xué)組、中國醫(yī)師協(xié)會眼科醫(yī)師分會眼底病學(xué)組與國家眼部疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，基于最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合國際指南和我國社會經(jīng)濟發(fā)展現(xiàn)狀，在2013年《中國年齡相關(guān)性黃斑變性臨床診斷治療路徑》［12］基礎(chǔ)上，于2023年制訂我國AMD臨床診療指南，以期有助于規(guī)范我國AMD的診斷、治療、預(yù)防和隨訪工作。一、指南制訂方法（一）指南制訂的理論依據(jù)和方法學(xué)本指南由中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會眼底病學(xué)組和中國醫(yī)師協(xié)會眼科醫(yī)師分會眼底病學(xué)組發(fā)起制訂，證據(jù)質(zhì)量和推薦意見強度的評價方法采用GRADE（gradingofrecommendations，assessment，developmentandevaluation，推薦分級的評估、制訂與評價）系統(tǒng)（表1）［13,14,15,16］，由寧波諾丁漢GRADE中心提供方法學(xué)支持。指南設(shè)計與制訂步驟依據(jù)世界衛(wèi)生組織（worldhealthorganization，WHO）發(fā)布的《世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊》，參考美國醫(yī)學(xué)科學(xué)院提出的臨床實踐指南定義［17］以及2016年中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的《制訂/修訂＜臨床診療指南＞的基本方法及程序》［18］。本指南已在國際實踐指南注冊平臺（http：//www.guidelines-registry.cn）注冊（注冊號：IPGRP-2021CN111）。GRADE是目前使用最廣泛的證據(jù)評價和推薦意見分級系統(tǒng)，包括2個部分。第1部分為證據(jù)評價，根據(jù)證據(jù)中的偏倚風(fēng)險、不一致性、間接性、不精確性和發(fā)表偏倚，將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低和極低4個水平。第2部分為推薦意見分級，參考醫(yī)學(xué)干預(yù)的利弊平衡、證據(jù)質(zhì)量、價值觀念與偏好以及成本與資源耗費等因素制訂推薦意見，并將推薦意見分為強推薦和弱推薦（有條件推薦）2種。醫(yī)學(xué)干預(yù)的利弊差別越大，證據(jù)質(zhì)量越高，價值觀念與偏好越清晰越趨同，成本與資源耗費越小，則越應(yīng)為強推薦；反之，則應(yīng)為弱推薦（有條件推薦）［15,16］。強推薦代表絕大多數(shù)甚至全部目標(biāo)群體的醫(yī)學(xué)決策應(yīng)遵循推薦意見；弱推薦代表推薦意見應(yīng)有條件適用于目標(biāo)群體，并應(yīng)考慮醫(yī)患共同決策（表1）。（二）指南使用者和目標(biāo)人群本指南供我國從事眼科專業(yè)的臨床醫(yī)師及與AMD健康管理相關(guān)的專業(yè)人員使用。指南推薦意見的主要應(yīng)用目標(biāo)人群為我國AMD患者。（三）指南工作組指南工作組由指南指導(dǎo)委員會、指南共識專家組、指南制訂工作組（包括指南學(xué)術(shù)秘書組和證據(jù)評價組）及指南外審專家組構(gòu)成。參與指南制訂的工作人員均由首席臨床專家和方法學(xué)專家推薦。指南共識專家組和指南外審專家組成員由來自全國24個省或直轄市的80余名眼科專家和循證醫(yī)學(xué)專家組成。（四）利益沖突說明依據(jù)WHO以及國際指南聯(lián)盟的利益沖突管理指導(dǎo)原則，對參與指南制訂的工作人員進行利益沖突管理，均向中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會提供《個人利益沖突聲明表》（包含財務(wù)和專業(yè)相關(guān)的利益沖突內(nèi)容），均不存在利益沖突。（五）臨床問題遴選和確定指南指導(dǎo)委員會和指南共識專家組對AMD診療相關(guān)臨床問題進行探討。以最初提出可能相關(guān)的臨床問題為基礎(chǔ)，使用在線調(diào)查形式對所有指南共識專家組和指南外審專家組成員進行調(diào)查。隨后由指南指導(dǎo)委員會、指南共識專家組和指南學(xué)術(shù)秘書組召開會議，對最初臨床問題進行多輪修改和討論，最終確定擬解決的8個臨床問題，其中1個臨床問題聚焦于AMD診斷，其余7個臨床問題聚焦于AMD治療。指南指導(dǎo)委員會和指南共識專家組通過討論，針對每個臨床問題選取了對推薦意見至關(guān)重要（以表示）及重要的臨床結(jié)局（觀測時間點均為1年及以上）。（1）針對診斷臨床問題：診斷方法的靈敏度和特異度，不良事件發(fā)生率（包括嚴(yán)重的眼部不良事件、嚴(yán)重的系統(tǒng)性不良事件等），經(jīng)濟學(xué)指標(biāo)；（2）針對治療臨床問題：最佳矯正視力（bestcorrectedvisualacuity，BCVA）字母數(shù)較基線水平的平均變化值，至少改善5、10、15個BCVA字母數(shù)患者的占比，至少丟失5、10、15個BCVA字母數(shù)患者的占比，中央視網(wǎng)膜厚度（centralretinalthickness，CRT）較基線水平的變化值，色素上皮脫離（pigmentepithelialdetachment，PED）高度較基線水平的平均變化值，PED消退率，治療次數(shù)，治療后OCT檢查顯示無神經(jīng)上皮內(nèi)或神經(jīng)上皮下積液的患者人數(shù)，生活質(zhì)量，嚴(yán)重的眼部不良事件發(fā)生率，嚴(yán)重的系統(tǒng)性不良事件發(fā)生率，抗血小板研究協(xié)作組事件，經(jīng)濟學(xué)指標(biāo)。（六）證據(jù)檢索1.文獻檢索：指南證據(jù)評價組針對最終納入的臨床問題和結(jié)局指標(biāo)，按照人群（population，P）、干預(yù)（intervention，I）、對照（comparator，C）、結(jié)局（outcome，O）進行解構(gòu)。對相關(guān)研究證據(jù)進行系統(tǒng)且全面檢索。檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普論文檢測系統(tǒng)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)等中文數(shù)據(jù)庫，以及PubMed、Embase、WebofScience、theCochraneLibrary等英文數(shù)據(jù)庫。檢索時間跨度為自建庫至2022年6月1日。除數(shù)據(jù)庫檢索外，同時檢查國內(nèi)外相關(guān)指南、系統(tǒng)評價中的納入研究，以及指南指導(dǎo)委員會、指南共識專家組和指南學(xué)術(shù)秘書組成員補充的相關(guān)關(guān)鍵研究，以最終確定符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。2.文獻篩查提取與質(zhì)量評估：事先針對每個臨床問題制訂納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，并設(shè)計數(shù)據(jù)提取表格。優(yōu)先納入隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）；缺乏RCT證據(jù)時，根據(jù)證據(jù)強度補充納入非RCT或非對照研究證據(jù)。由2名指南證據(jù)評價組成員獨立進行文獻篩查（根據(jù)文題、摘要及全文）及數(shù)據(jù)提取工作，由第3名指南證據(jù)評價組成員協(xié)助解決出現(xiàn)的分歧。采用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具［19］對納入的RCT實施風(fēng)險偏倚評估；采用Newcastle-Ottawa量表（Newcastle-OttawaScale，NOS）對納入的非隨機對照研究（如隊列研究、病例對照研究、自身前后對照研究）進行風(fēng)險偏倚評估［20］。（七）證據(jù)評價和推薦意見形成在針對每個臨床問題進行證據(jù)匯總時，使用GRADEpro指南開發(fā)工具（www.gradepro.org）構(gòu)建GRADE證據(jù)概要和證據(jù)到?jīng)Q策（evidenctodecision，EtD）框架，總結(jié)系統(tǒng)評價的結(jié)果［13,14，16］。每個臨床問題對應(yīng)的EtD表格均包括與干預(yù)和對照措施相關(guān)的有效性和安全性、資源使用（醫(yī)療費用等）、成本效益、患者價值和偏好、對衛(wèi)生公平性的影響、可接受度和可行性等部分。指南指導(dǎo)委員會及指南共識專家組通過多輪線上視頻討論會和線下專家共識會，審閱和討論了指南證據(jù)評價組提供的關(guān)于AMD診斷、治療等方面的國內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)概況、證據(jù)的質(zhì)量或可信度以及EtD表格。最終使用GRADE系統(tǒng)進行臨床推薦意見強度評級。指南指導(dǎo)委員會和指南共識專家組以討論和投票相結(jié)合的方式，就推薦意見的方向和強度以及相關(guān)使用注意事項達成共識。（八）外部評審?fù)扑]意見達成共識并形成文字初稿后，提交指南外審專家組進行評審。（九）指南的傳播和實施本指南發(fā)布后，將主要通過以下方式進行傳播、實施和評價：（1）在《中華眼科雜志》發(fā)表本指南全文，包括本指南制訂的具體方法、步驟以及指南工作組的成員和分工。（2）在全國性學(xué)術(shù)會議中宣講，為從事AMD診療工作的眼科醫(yī)師解讀本指南內(nèi)容并進行相關(guān)培訓(xùn)；（3）在國內(nèi)部分?。ㄊ校┯杏媱澖M織針對本指南內(nèi)容的推廣會議，推動臨床眼科醫(yī)師全面、準(zhǔn)確掌握和應(yīng)用本指南；（4）通過線上多媒體形式推廣本指南內(nèi)容；（5）在未來2年定期開展相關(guān)研究，對國內(nèi)AMD診斷和治療現(xiàn)狀進行評價，進一步了解本指南實施后的傳播應(yīng)用價值和對臨床決策的作用。二、AMD的流行病學(xué)特征AMD是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致嚴(yán)重及不可逆性視力損傷的主要原因之一［2］。全球AMD的總患病率約為8.69%（年齡范圍為45~85歲）。預(yù)計到2040年，患者數(shù)量將增長至2.88億例［2］。我國AMD的患病率從45~49歲人群的2.44%逐漸提升至85~89歲人群的18.98%。早期AMD的患病率為1.79%~10.05%，進展期AMD的患病率為0.38%~3.88%；在進展期AMD患者中，GA的患病率為0.15%（45~49歲人群）~1.09%（85~89歲人群），新生血管性AMD的患病率為0.24%~2.79%［21］。我國AMD患者數(shù)量從1990年的1201萬例增加至2015年的2665萬例，預(yù)計到2050年將增加至5519萬例［21］。在地區(qū)分布方面，我國中南部地區(qū)AMD患者數(shù)量最多（2010年為752萬例），西北地區(qū)最少（2010年為95萬例）［21］。隨著我國社會老齡化進程發(fā)展，未來AMD導(dǎo)致的社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)將進一步加重。2020年，全球50歲及以上人群因AMD致盲人數(shù)約為180萬，導(dǎo)致中度及重度視力損傷的人數(shù)約為620萬［22］。在我國，AMD也是引起視力損傷的主要原因之一。一項針對1990至2019年我國視力障礙和失明人群的研究結(jié)果顯示，由AMD導(dǎo)致的中至重度視力損傷以及致盲的人數(shù)分別為228萬及32萬［23］。三、AMD的危險因素（一）年齡AMD發(fā)生和發(fā)展的主要危險因素為年齡。AMD的患病率、發(fā)生率及嚴(yán)重程度均隨年齡的增長而增高，幾乎所有進展期AMD均發(fā)生在60歲以上人群中［24］。在BeaverDamEye研究中，75歲及以上人群以下病變的發(fā)生率明顯高于43~54歲人群：較大玻璃膜疣（24%與1.9%）、軟性玻璃膜疣（23%與2.1%）、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（retinalpigmentepithelium，RPE）異常（26.6%與7.3%）、MNV（5.2%與0.1%）和GA（2.0%與0）［25］；此外，BlueMountainsEye研究（BlueMountainsEyeStudy，BMES）的結(jié)果也顯示，AMD所有典型病變的發(fā)生率隨年齡增長而增加，進展期AMD在55歲以下人群中的發(fā)生率為0，而在85歲及以上人群中為18.5%［26］。一項針對1990至2013年歐洲AMD患者的薈萃分析結(jié)果也顯示，早期AMD的患病率從55~59歲人群的3.5%逐漸增加至85歲及以上人群的17.6%，進展期AMD的患病率對應(yīng)從0.1%增加至9.8%［27］。（二）種族不同種族人群的AMD患病率有差異。研究結(jié)果表明，白色人種AMD的患病率高于有色人種［28,29］。一項全球性薈萃分析結(jié)果顯示，歐洲人AMD的患病率（12.3%）高于亞洲人（7.4%）和非洲人（7.5%），而亞洲人與非洲人的患病率無明顯差異［2］。歐洲人GA的患病率高于非洲人和亞洲人，而新生血管性AMD在所有種族中的患病率接近［2］。此外，新生血管性AMD的亞型之一，即息肉樣脈絡(luò)膜血管病變（polypoidalchoroidalvasculopathy，PCV）的患病率在不同種族間存在明顯差異，亞洲地區(qū)的相關(guān)報道較多［30］。BeijingEye研究報道中國PCV的患病率為0.3%±0.1%［31］，在中國PCV占新生血管性AMD的22.3%~43.4%［32,33］。（三）其他危險因素1.遺傳性因素：遺傳學(xué)研究證據(jù)顯示，AMD家族史可增加AMD的發(fā)生風(fēng)險［34］。目前研究確認(rèn)的遺傳因子主要包括補體因子H的Y402H基因、ARMS2基因、HTRA1基因等［35,36,37,38］。以上基因的多態(tài)性與AMD的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)，基因與其他風(fēng)險因素的組合可能進一步增加AMD的患病風(fēng)險［39］。2.吸煙：吸煙是AMD的重要危險因素，已被證明可顯著增加各種AMD的發(fā)生風(fēng)險，且可能存在劑量反應(yīng)關(guān)系［34，40］。被動吸煙同樣可能增加AMD的發(fā)生風(fēng)險，而戒煙則與AMD的進展風(fēng)險降低相關(guān)［40］。3.高血壓：高血壓可增加AMD的發(fā)生風(fēng)險［41,42］，但部分研究結(jié)果顯示收縮壓升高與AMD的發(fā)生風(fēng)險降低相關(guān)［43］。由于研究結(jié)論不一致［43］，冠心病等心血管疾病與AMD的關(guān)系有待進一步探討。4.飲食：多項研究結(jié)果顯示，AMD的發(fā)生風(fēng)險降低與富含Omega-3長鏈多不飽和脂肪酸食物（如魚類）的攝入量增加有關(guān)［44,45］。AMD發(fā)生風(fēng)險增加與攝入多量飽和脂肪和膽固醇以及體質(zhì)量指數(shù)較高有關(guān)［46］。此外，研究結(jié)果顯示，富含水果、蔬菜、豆類和魚的地中海飲食與發(fā)展為進展期AMD的風(fēng)險降低相關(guān)［47,48］。四、AMD的病理生理改變AMD的主要病理生理改變是外層視網(wǎng)膜、RPE、Bruch膜及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層的退行性病變，以黃斑區(qū)細(xì)胞外沉積物為典型特征。早期病理表現(xiàn)為基底層沉積物和基底線沉積物［49］。這兩種類型沉積物可能體現(xiàn)了RPE對細(xì)胞應(yīng)激的不同反應(yīng)，導(dǎo)致了早期AMD的主要表現(xiàn)，即玻璃膜疣和RPE異常［50］?；讓映练e物主要位于RPE與RPE基底膜之間，進行性基底層沉積物沉積最終引起RPE異常?；拙€沉積物主要由位于RPE基底膜與Bruch膜內(nèi)膠原層之間的彌漫性膜性碎片集合組成［51］，基底線沉積物聚集融合形成軟性玻璃膜疣［51］。根據(jù)臨床表現(xiàn)、大小、位置等不同，玻璃膜疣分為4種類型。1.硬性玻璃膜疣：彩色眼底圖像中表現(xiàn)為小的（直徑＜63μm，相當(dāng)于視盤邊緣視網(wǎng)膜主要靜脈直徑的一半，或1/24視盤直徑）［51］、散在的RPE下黃白色沉積物，邊緣清晰，在黃斑區(qū)及周邊視網(wǎng)膜均可見；熒光素眼底血管造影術(shù)（fundusfluorescenceangiography，F(xiàn)FA）圖像中表現(xiàn)為輕度強熒光，吲哚青綠血管造影術(shù)（indocyaninegreenangiography，ICGA）圖像中表現(xiàn)為強熒光；組織學(xué)檢查表現(xiàn)為圓形、邊界分明、充滿均質(zhì)透明物質(zhì)［51］。硬性玻璃膜疣可以是視網(wǎng)膜組織衰老的表現(xiàn)，也可出現(xiàn)于AMD。2.軟性玻璃膜疣：位于后極部，尤其黃斑區(qū)，彩色眼底圖像中表現(xiàn)為較大的黃白色沉積物，中心顏色更白；OCT圖像中表現(xiàn)為較大的RPE下沉積，呈高反射；FFA圖像中通常表現(xiàn)為晚期強熒光，ICGA圖像中表現(xiàn)為強熒光；組織學(xué)檢查表現(xiàn)為充滿膜性碎片。其發(fā)生和發(fā)展可能與RPE脫離和彌漫性Bruch膜異常改變有關(guān)，可進一步導(dǎo)致脈絡(luò)膜新生血管（choroidalneovascularization，CNV）、RPE細(xì)胞死亡和GA［52］。Ferris等［4］在研究中發(fā)現(xiàn)單眼和雙眼黃斑區(qū)軟性玻璃膜疣伴有雙眼黃斑區(qū)RPE異常者，5年內(nèi)發(fā)展為進展期AMD的風(fēng)險分別為25.6%和47.3%，黃斑區(qū)軟性玻璃膜疣和RPE異常增加了發(fā)展為進展期AMD的風(fēng)險。3.表皮玻璃膜疣：彩色眼底圖像中表現(xiàn)為黃斑區(qū)和周邊視網(wǎng)膜大量（數(shù)量＞50個）、小的（直徑為25~75μm）點狀沉積物，早期在彩色眼底圖像中不易發(fā)現(xiàn)；OCT圖像中表現(xiàn)為RPE下長形中等高反射、鋸齒狀病灶；較大的表皮玻璃膜疣可侵蝕RPE層，因此每個表皮玻璃膜疣的頂端僅覆蓋1層薄色素上皮，F(xiàn)FA圖像中表現(xiàn)為星空樣（密集分布的強熒光點），ICGA圖像中表現(xiàn)為早期強熒光；組織學(xué)檢查表現(xiàn)為Bruch膜內(nèi)部彌漫性和結(jié)節(jié)狀增厚［51］。表皮玻璃膜疣可出現(xiàn)于AMD、基底膜沉積物相關(guān)性疾病（如2型膜增生性腎小球腎炎等）和補體因子H基因突變。4.視網(wǎng)膜下玻璃膜疣樣沉積物（subretinaldrusenoiddeposit，SDD）：也稱網(wǎng)狀假性玻璃膜疣（reticularpseudodrusen，RPD）。沉積物位于視網(wǎng)膜外層與RPE之間，在彩色眼底圖像中表現(xiàn)為點狀或網(wǎng)狀分布，多見于黃斑區(qū)，較硬性玻璃膜疣顏色更白、形態(tài)更不規(guī)則；OCT圖像中表現(xiàn)為最初SDD在RPE與橢圓體帶之間沉積，而后突破橢圓體帶，隨后消退；FFA圖像中表現(xiàn)為弱熒光或無變化，ICGA圖像中表現(xiàn)為中晚期弱熒光；組織學(xué)檢查表現(xiàn)為RPE細(xì)胞內(nèi)液泡物質(zhì)從頂端表面釋放形成SDD［51］。SDD與AMD的疾病進展密切相關(guān)，SDD是發(fā)展為進展期AMD的獨立危險因素［53］，其中點狀SDD易進展為新生血管性AMD，而融合性SDD易進展為GA。GA的核心機制是RPE功能喪失，其特征為Bruch膜嚴(yán)重破壞，RPE和光感受器細(xì)胞明顯萎縮和丟失，視網(wǎng)膜其他類型細(xì)胞（水平細(xì)胞、雙極細(xì)胞和無長突細(xì)胞）丟失，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管灌注不良以及炎性反應(yīng)表現(xiàn)突出（在退行區(qū)存在大量激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）［54］。年齡相關(guān)性眼病研究2（Age-relatedEyeDiseaseStudy2，AREDS2）的結(jié)果顯示，GA增長速率（經(jīng)平方根轉(zhuǎn)換）已發(fā)生GA的患眼為0.29mm/年，新發(fā)GA的患眼為0.28mm/年［55］。另一項包含BMES和Rotterdam研究的隊列研究的結(jié)果顯示，GA的平均增長速率為1.09mm2/年［56］。GA增長速率提高與更低的受教育水平，對側(cè)眼存在GA或CNV［57］，GA的大小、位置和數(shù)量以及遺傳因素有關(guān)［55］。新生血管性AMD的新生血管從脈絡(luò)膜毛細(xì)血管中生長，突破Bruch膜進入視網(wǎng)膜下或RPE下間隙。新生血管的生長與促血管生成因子和抗血管生成因子的局部平衡改變有關(guān)，如與VEGF、胎盤生長因子（placentalgrowthfactor，PlGF）、血小板衍生生長因子（platelet-derivedgrowthfactor，PDGF）等促血管細(xì)胞因子的過表達，以及金屬蛋白酶組織抑制因子（tissueinhibitorofmetalloproteinase，TIMP）等抑制血管生成因子的表達減少［58］有關(guān)，而缺氧和炎性反應(yīng)可能是導(dǎo)致平衡改變的啟動因素［59］。此外，新生血管主要由增殖的血管內(nèi)皮細(xì)胞組成，作為不成熟的毛細(xì)血管，可導(dǎo)致滲漏、出血、水腫、脂質(zhì)沉積、PED、晚期纖維瘢痕形成等［60］。五、AMD的臨床表現(xiàn)（一）臨床分期根據(jù)臨床表現(xiàn)，AREDS小組將AMD分為無AMD期、早期、中期和進展期。1.無AMD期：無或僅有少量小玻璃膜疣［1］。2.早期AMD：主要表現(xiàn)為多個小玻璃膜疣（直徑＜63μm），較少量中等大小玻璃膜疣（直徑為63~124μm）或輕度RPE異常［1］。3.中期AMD：隨時間推移，細(xì)胞外沉積物蓄積，色素移行進入視網(wǎng)膜，玻璃膜疣增大，RPE發(fā)生色素減退和色素沉著［6］。主要表現(xiàn)為單眼或雙眼存在廣泛的中等大小玻璃膜疣（直徑為63~124μm），或至少1個大玻璃膜疣（直徑≥125μm），或出現(xiàn)未累及黃斑中心凹的GA［1］。4.進展期AMD：表現(xiàn)為累及黃斑中心凹的GA或出現(xiàn)異常的MNV，可能伴有出血、硬性滲出、視網(wǎng)膜層間積液（intraretinalfluid，IRF）或視網(wǎng)膜下積液（subretinalfluid，SRF）、漿液性或出血性PED、神經(jīng)上皮下或色素上皮下纖維血管增生、盤狀瘢痕?；颊咭暳κ艿接绊懀?］。（二）CNV根據(jù)解剖位置，CNV分為中心凹下型（指病變位于黃斑中心凹無血管區(qū)正下方）、中心凹旁型（指病變與黃斑中心凹無灌注區(qū)中央的距離＜200μm）和中心凹外型（指病變與黃斑中心凹無灌注區(qū)中央的距離≥200μm）。根據(jù)FFA表現(xiàn)，CNV分為經(jīng)典為主型、微小經(jīng)典型和隱匿型。經(jīng)典型CNV在FFA早期表現(xiàn)為邊界清晰的強熒光區(qū)域，晚期進行性熒光滲漏。隱匿型CNV包括纖維血管性PED和不明來源的晚期滲漏（lateleakageofundeterminedsource，LLUS）。其中，纖維血管性PED的FFA表現(xiàn)為邊界不清、不規(guī)則的RPE染色或滲漏，病灶表面通常出現(xiàn)混合點狀強熒光；LLUS在FFA晚期表現(xiàn)為邊界不清的滲漏區(qū)域，但在早期和中期無經(jīng)典型CNV或纖維血管性PED導(dǎo)致的滲漏。CNV可兼具經(jīng)典型和隱匿型表現(xiàn)，屬于混合型。經(jīng)典型表現(xiàn)占病變區(qū)域50%及以上，為經(jīng)典為主型CNV；經(jīng)典型表現(xiàn)占病變區(qū)域不足50%，為微小經(jīng)典型CNV；無經(jīng)典型表現(xiàn)，為隱匿型CNV［61］。根據(jù)ICGA表現(xiàn)對CNV進行分類。FFA表現(xiàn)為經(jīng)典型CNV的ICGA表現(xiàn)與FFA表現(xiàn)相似。FFA表現(xiàn)為隱匿型的CNV，根據(jù)ICGA表現(xiàn)可進一步分類：（1）焦點狀CNV（熱點CNV），指CNV強熒光范圍直徑≤1視盤直徑（diameterofopticdisc，DD），且邊界清晰；（2）斑片狀CNV，指CNV強熒光范圍直徑＞1DD，熒光強度較焦點狀CNV弱；（3）混合型CNV，指同時存在焦點狀和斑片狀CNV［62］。（三）MNV在最新的國際AMD命名專家共識中，鑒于AMD中特殊類型視網(wǎng)膜血管瘤樣增生（retinalangiogmatousproliferation，RAP）的新生血管來源于視網(wǎng)膜，而非脈絡(luò)膜，使用“CNV”無法準(zhǔn)確涵蓋AMD中所有類型的新生血管，建議將既往使用的術(shù)語CNV更換為MNV［63］。MNV是指新生血管長入黃斑區(qū)視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜下腔或RPE下腔。基于新生血管在視網(wǎng)膜組織中的起源和存在部位不同，MNV分為1型、2型和3型。1.1型MNV：起源于脈絡(luò)膜毛細(xì)血管，向RPE下間隙生長，既往稱為隱匿型CNV。隨著病灶生長和擴大，脈絡(luò)膜和病灶內(nèi)的滋養(yǎng)血管和引流血管發(fā)生重塑，逐漸增粗。MNV在成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等參與下，可形成纖維組織［6，63］。而新生血管的滲漏、出血和纖維組織增生又可能導(dǎo)致纖維血管性PED。PCV是1型MNV的重要亞類，以脈絡(luò)膜異常分支血管網(wǎng)和分支血管網(wǎng)邊緣的結(jié)節(jié)樣血管團塊（息肉）為特征性改變［6，63］。表現(xiàn)為脈絡(luò)膜血管異常擴張，大量纖維蛋白和血漿滲出，動脈硬化且平滑肌丟失；分支血管網(wǎng)的血管可異常粗大，部分息肉具有搏動性，并易出血。對于息肉是簡單的動脈瘤還是更復(fù)雜的血管結(jié)構(gòu)，目前尚未達成共識［6］。PCV通常無玻璃膜疣和色素異常，且較少發(fā)展為黃斑萎縮。2.2型MNV：起源于脈絡(luò)膜毛細(xì)血管，穿過RPE后在視網(wǎng)膜下間隙生長，既往稱為經(jīng)典型CNV。其合并的出血和滲出可直接進入視網(wǎng)膜下腔。2型MNV可與其他類型MNV同時存在［6，63］。1-2混合型MNV既有1型又有2型MNV。3.3型MNV：既往稱為RAP，異常血管并非起源于脈絡(luò)膜，可能起源于視網(wǎng)膜深層毛細(xì)血管叢，向外層視網(wǎng)膜延伸。血管增生進一步蔓延至RPE，最終可導(dǎo)致RPE破裂、RPE下新生血管形成，并可能與更深層血管吻合［6，63］。視網(wǎng)膜內(nèi)散在斑片狀出血和囊樣水腫出現(xiàn)于新生血管形成之前。3型MNV可表現(xiàn)為IRF、SRF、PED和滲出。PED是因RPE下玻璃膜疣樣物質(zhì)、積液、出血和纖維血管組織等導(dǎo)致RPE層及其下方的基底膜與Bruch膜內(nèi)膠原層分離。根據(jù)RPE與Bruch膜之間成分不同，PED分為漿液性PED、出血性PED、纖維血管性PED和混合性PED等，其中漿液性PED可發(fā)生在非新生血管性AMD。還有一類特殊的PED稱為玻璃膜疣樣PED，AREDS小組將其定義為直徑＞350μm、邊界清楚、由軟性玻璃膜疣融合導(dǎo)致的PED。玻璃膜疣樣PED是中期AMD進展為GA或新生血管性AMD的危險因素。1型和3型MNV均可出現(xiàn)PED，1型MNV出現(xiàn)PED的原因是RPE層下新生血管滲漏、出血等，而3型MNV發(fā)生PED的原因尚不明確［6，63］。六、AMD的診斷（一）病史采集50歲以上初次就診患者應(yīng)詢問患者主訴和相關(guān)病史。AMD的癥狀包括視力下降、視物變形、視野中心暗點、閃光感、暗適應(yīng)差等。應(yīng)詢問癥狀出現(xiàn)的時間、嚴(yán)重程度、視物變形或中心暗點的范圍等。應(yīng)針對AMD的危險因素進行仔細(xì)詢問，包括患者的年齡、性別、種族等基本資料；眼病史；高血壓病、糖尿病、動脈硬化等全身疾病史；家族史，尤其AMD家族史；個人史，吸煙、飲酒史以及其他簡要的社會史；飲食及服用藥物情況、營養(yǎng)補充劑的使用情況等。（二）初步檢查檢查裸眼視力、遠近最佳矯正視力、眼前節(jié)情況。使用檢眼鏡或裂隙燈顯微鏡聯(lián)合前置鏡檢查眼底，是所有初診患者必須進行的初步檢查，有助于AMD的診斷及分期，以指導(dǎo)后續(xù)的檢查和治療。Amsler方格表是重要、便捷、靈敏的黃斑功能檢測工具。對于具有視物變形、中心暗點、視力下降等疑似AMD癥狀的患者，均應(yīng)進行Amsler方格表檢查，有助于明確患者視物變形的范圍或暗點的相對位置。（三）眼底照相眼底照相能夠清晰、準(zhǔn)確、客觀記錄AMD患者眼底病變情況，有利于評估疾病程度、病變進展及治療效果，可作為患者隨訪和長期管理的重要資料。（四）FFA和ICGA檢查FFA既往是診斷和隨訪AMD的唯一檢查方法，可判斷是否存在MNV，并評估MNV的類型、大小、位置、活動性等。然而，隨著OCT、OCTA等無創(chuàng)檢查方法廣泛應(yīng)用，造影檢查在AMD的診斷和隨訪中部分被替代。但是，在必要時造影檢查仍可作為確定診斷、判斷疾病類型、評估MNV病灶活動性的有效方法之一。1型MNV的FFA主要表現(xiàn)為邊界不清、彌漫、多點狀的熒光滲漏（多位于隆起的RPE下方），而ICGA多僅表現(xiàn)為晚期斑塊狀強熒光，少數(shù)可顯示部分新生血管結(jié)構(gòu)；PCV的形態(tài)特征則ICGA顯示最佳，表現(xiàn)為早期異常的分枝狀血管網(wǎng)、結(jié)節(jié)樣病灶充盈，晚期熒光滲漏或著染。ICGA仍是PCV診斷的金標(biāo)準(zhǔn)［64］。2型MNV的FFA表現(xiàn)為較早出現(xiàn)的境界清晰的強熒光灶，晚期熒光滲漏。3型MNV的FFA主要表現(xiàn)為囊樣水腫區(qū)域內(nèi)的強熒光積存，而ICGA可能發(fā)現(xiàn)較小的強熒光病灶［65］。檢查者須密切關(guān)注使用造影劑的潛在風(fēng)險，如疼痛、組織滲漏、過敏反應(yīng)等，并準(zhǔn)備應(yīng)對不良反應(yīng)的應(yīng)急處理預(yù)案，以減少造影劑相關(guān)醫(yī)療安全事件發(fā)生。（五）OCT檢查OCT是診斷和隨訪AMD的重要檢查方法，無創(chuàng)且便捷，與其他眼科影像學(xué)檢查相比，其B掃描可同時觀察視網(wǎng)膜各層切面結(jié)構(gòu)，對于發(fā)現(xiàn)MNV病灶、判斷分型及疾病活動性更具優(yōu)勢［66］。尤其在隨訪模式下，OCT可精確采集視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)圖像并比較其變化，有助于AMD的療效評估和及時調(diào)整治療方案。新一代掃頻OCT（swept-sourceOCT，SS-OCT），波長為1050~1060nm，穿透力更強，分辨率更高，檢出視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)異常的能力明顯提高。1型MNV的OCT主要表現(xiàn)為RPE層下的中高反射，常伴有纖維血管性或漿液性PED、SRF、IRF等；PCV的OCT主要表現(xiàn)為脈絡(luò)膜息肉樣病灶呈指狀隆起，分枝狀血管網(wǎng)呈扁平或波浪樣RPE隆起、與Bruch膜形成雙線征，常伴有PED等滲出性改變［64］。2型MNV的OCT主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜下的中高反射，常伴有視網(wǎng)膜增厚、SRF、IRF等［67］。3型MNV即RAP的OCT典型表現(xiàn)為視網(wǎng)膜內(nèi)高反射條帶向深層組織延伸，常伴有PED和IRF［68］。（六）OCTA檢查OCTA是一種新型的眼底影像學(xué)檢查方法。眼底血管中存在流動的血細(xì)胞，對同一橫斷面進行重復(fù)的相干光層析成像后，通過特殊的計算方法，獲得移動血細(xì)胞即血流信號，并據(jù)此重建血管的三維結(jié)構(gòu)，以冠狀面形式逐層顯示眼底血管影像。OCTA能夠無創(chuàng)評估視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管系統(tǒng)，與傳統(tǒng)造影檢查方法比較，具有無創(chuàng)、快速、安全、可重復(fù)檢查等優(yōu)勢，已在AMD的診斷和管理中得到較為廣泛應(yīng)用。OCTA可用于發(fā)現(xiàn)、觀察和隨訪新生血管性AMD病灶?；谘C醫(yī)學(xué)證據(jù)綜合分析，OCTA診斷MNV的效力與FFA接近（靈敏度為91%，特異度為73%）［66，69,70,71,72,73］。在PCV的診斷方面，OCTA的靈敏度為79%，特異度為72%［8，74,75］；OCT聯(lián)合OCTA的靈敏度為84%，特異度為67%［8，74］。在RAP的診斷方面，對于FFA或ICGA發(fā)現(xiàn)的病灶區(qū)域，OCTA可觀察到對應(yīng)的異常血流信號［76］。其他研究結(jié)果也顯示了OCTA對新生血管類病灶具有診斷能力［7，77］。在分析OCTA圖像過程中，應(yīng)避免分層錯誤、投射偽影等對新生血管識別的干擾。［推薦意見1］診斷新生血管性AMD，相較于FFA或ICGA，有條件推薦OCT聯(lián)合OCTA作為檢查方法（2B）。［推薦說明］1.在新生血管性AMD的MNV病灶診斷方面，OCTA的靈敏度和特異度與FFA或ICGA相似，可用于檢查新生血管性AMD，以便準(zhǔn)確、無創(chuàng)診斷新生血管性AMD，并減少造影可能引起的不良反應(yīng)。OCT的B掃描可有效顯示IRF、SRF、PED等，便于對新生血管性AMD活動性進行判斷。因此，對于新生血管性AMD（除外PCV和RAP），建議以O(shè)CT聯(lián)合OCTA作為檢查和診斷方法。2.在PCV診斷方面，ICGA的靈敏度和特異度均優(yōu)于OCTA，ICGA仍是PCV檢查和診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。3.在RAP診斷方面，尚無充足證據(jù)證明OCTA的靈敏度和特異度優(yōu)于FFA或ICGA，OCT仍為RAP的常用檢查和診斷方法。4.初診時建議常規(guī)進行眼底照相、OCT；當(dāng)OCT發(fā)現(xiàn)可疑病灶時（如發(fā)現(xiàn)PED或可疑PCV），根據(jù)需要進行FFA、ICGA或OCTA以明確病灶和診斷。若患者全身情況不允許行FFA或ICGA（如磺胺或碘過敏、肝腎功能不全等），可考慮進行OCTA。七、AMD的治療（一）早至中期AMD的治療早至中期AMD患者視功能尚無明顯損傷，治療目標(biāo)為防止向進展期AMD發(fā)展，防止視力明顯下降。在防止向進展期AMD發(fā)展方面，可補充抗氧化維生素（維生素C、維生素E）、礦物質(zhì)（鋅、銅）、葉黃素、玉米黃質(zhì)等。補充不同抗氧化維生素和礦物質(zhì)呈現(xiàn)不同的治療效果。在一項針對AMD患者補充抗氧化維生素和礦物質(zhì)的大型研究（AREDS）中，受試者每日口服維生素C（500mg）、維生素E（400IU）、β胡蘿卜素（15mg）、氧化鋅（80mg）、氧化銅（2mg，預(yù)防鋅引起的銅缺乏性貧血）［5］。在一項針對中期AMD（雙眼存在大玻璃膜疣或1只眼存在大玻璃膜疣、對側(cè)眼為進展期AMD，此類患者具有較高風(fēng)險發(fā)展為進展期AMD）開展的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗（AREDS2）中，在AREDS配方基礎(chǔ)上使用葉黃素（10mg）和玉米黃質(zhì)（2mg）取代β胡蘿卜素，補充鋅（80mg或25mg），增加Omega-3長鏈不飽和脂肪酸［78］。在現(xiàn)有的多項相關(guān)研究中，針對早至中期AMD的營養(yǎng)補充劑也多為葉黃素（10mg或20mg）、玉米黃質(zhì)（10mg）、混合維生素和礦物質(zhì)、硫酸鋅（200mg）、二十二碳六烯酸（docosahexaenoicacid，DHA）（840mg）和二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid，EPA）（270mg）等［5，78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89］。［推薦意見2］基于目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［5，78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89］，建議早至中期AMD補充抗氧化維生素、鋅（氧化鋅或硫酸鋅）、葉黃素、玉米黃質(zhì)，或者混合型抗氧化維生素和礦物質(zhì)（2B）；抗氧化維生素和礦物質(zhì)補充需達到一定劑量才可能產(chǎn)生相應(yīng)獲益；不建議補充脂肪酸（B）。［推薦說明］針對早至中期AMD營養(yǎng)補充劑，采用循證醫(yī)學(xué)方法共檢索到2632篇文獻，最終納入系統(tǒng)評價2項，臨床試驗13項。早期AMD治療研究結(jié)果顯示，補充葉黃素、玉米黃質(zhì)可提高黃斑區(qū)色素水平和對比敏感度，但是目前尚無證據(jù)表明補充抗氧化維生素、礦物質(zhì)能夠阻止早期AMD進展為中期或進展期AMD［5，78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89］?；谘C醫(yī)學(xué)證據(jù)［5，78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89］進行綜合分析，發(fā)現(xiàn)對于早至中期AMD，補充抗氧化維生素和礦物質(zhì)等1年以上，能夠降低BCVA丟失10個及以上字母患者的比例；與安慰劑相比，補充葉黃素或葉黃素及玉米黃質(zhì)者的BCVA略高。與安慰劑相比，補充鋅（硫酸鋅或氧化鋅）1年以上，發(fā)展到進展期AMD、BCVA丟失10個字母以上的風(fēng)險降低。與安慰劑相比，補充營養(yǎng)復(fù)合制劑1年以上，發(fā)展到進展期AMD的風(fēng)險降低，BCVA略高，BCVA丟失15個字母以上的風(fēng)險降低，生活質(zhì)量略好。此外，補充β胡蘿卜素可能引起皮膚變黃，增加吸煙患者患肺癌的風(fēng)險。補充鋅可能增加因泌尿系統(tǒng)疾病而住院的風(fēng)險，可能引起銅缺乏性貧血。當(dāng)考慮長期補充上述營養(yǎng)物質(zhì)時，須結(jié)合患者的全身情況，必要時聯(lián)合相關(guān)專業(yè)醫(yī)師進行綜合判斷，防止不良反應(yīng)。（二）新生血管性AMD的抗VEGF治療1.抗VEGF藥物：抗VEGF藥物玻璃體腔注射給藥能夠改善新生血管性AMD患者的視功能，恢復(fù)黃斑區(qū)解剖結(jié)構(gòu)，是累及中心凹或中心凹旁MNV的一線治療方法。目前我國可用于新生血管性AMD治療的抗VEGF藥物包括雷珠單克隆抗體、康柏西普和阿柏西普。（1）雷珠單克隆抗體：雷珠單克隆抗體眼內(nèi)注射液是一種重組人源化的單克隆抗體Fab片段，可靶向抑制VEGF-A的所有亞型。雷珠單克隆抗體是國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的首個抗VEGF藥物，于2011年開始用于臨床治療新生血管性AMD。推薦給藥方案為每月玻璃體腔注射給藥1次（0.5mg/次），即每月或每4周方案；或者初始3個月每月玻璃體腔注射給藥1次（0.5mg/次），后按需給藥（prorenata，PRN），即3+PRN方案。一項前瞻性、多中心、雙盲、空白對照、采用雷珠單克隆抗體每4周方案（0.3mg組和0.5mg組）治療繼發(fā)于新生血管性AMD的微小經(jīng)典型或隱匿型CNV的2年臨床試驗（Marina研究）結(jié)果顯示，與空白對照組比較，平均視力提高0.3mg組為6.5個字母，0.5mg組為7.2個字母，而空白對照組平均視力下降10.4個字母［9］。另一項國際多中心、雙盲、隨機、采用雷珠單克隆抗體每4周方案（0.3mg組和0.5mg組）與光動力治療（photodynamicstherapy，PDT）（PDT組）對照，治療繼發(fā)于新生血管性AMD的經(jīng)典為主型CNV的2年臨床試驗（Anchor研究）結(jié)果顯示，平均視力提高雷珠單克隆抗體0.3mg組為8.5個字母，雷珠單克隆抗體0.5mg組為11.3個字母，而PDT組平均視力下降9.5個字母，對于經(jīng)典為主型CNV，雷珠單克隆抗體治療效果優(yōu)于PDT［90］?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，2006年雷珠單克隆抗體在美國獲準(zhǔn)用于新生血管性AMD治療，開啟了新生血管性AMD抗VEGF治療的歷程。（2）康柏西普：康柏西普是我國自主研發(fā)的融合蛋白類抗VEGF藥物，由人VEGF受體（VEGFreceptor，VEGFR）1中的Ig區(qū)域2和VEGFR2中的Ig區(qū)域3和4與人IgFc片段融合而成，可同時阻斷VEGF-A、VEGF-B和PlGF，于2013年獲準(zhǔn)用于治療新生血管性AMD。推薦給藥方案為初始3個月每月玻璃體腔注射給藥1次（0.5mg/次），之后每3個月玻璃體腔注射給藥1次，即3+每3個月方案；或者在初始3個月每月玻璃體腔注射給藥1次（0.5mg/次）后PRN，即3+PRN方案［91］。在一項康柏西普治療新生血管性AMD的隨機、雙盲、多中心Ⅱ期臨床試驗（Aurora研究）中，患者隨機分為康柏西普0.5mg組（0.5mg/次）和2mg（2mg/次）組，在初始3個月每月玻璃體腔注射給藥1次后，2個組內(nèi)再隨機分為每月給藥亞組和PRN亞組，治療12個月后各亞組視力分別較基線平均提高14.31（0.5mg組中3+PRN亞組）、9.31（0.5mg組中3+每月給藥亞組）、12.42（2mg組中3+PRN亞組）、15.43個字母（2mg組中3+每月給藥亞組），康柏西普治療新生血管性AMD具有良好的有效性和安全性［92］。在另一項采用康柏西普（0.5mg/次）治療新生血管性AMD的前瞻性、多中心、雙盲Ⅲ期臨床試驗（Phoenix研究）中，康柏西普采用3+每3個月方案，治療12個月患者的BCVA較基線提高9.98個字母，康柏西普采用3+每3個月方案能夠有效治療并改善新生血管性AMD患者的視功能［10］。（3）阿柏西普：阿柏西普是全人源化融合蛋白，包含人VEGFR1的Ig結(jié)構(gòu)域2、人VEGFR2的Ig結(jié)構(gòu)域3和人IgG1的Fc區(qū)，可同時阻斷VEGF-A、VEGF-B和PlGF，于2018年在我國獲準(zhǔn)用于臨床。針對新生血管性AMD治療的推薦給藥方案為初始3個月每月玻璃體腔注射給藥1次（2mg/次）后每8周玻璃體腔注射給藥1次，即3+每8周方案；或者初始3個月每月玻璃體腔注射給藥1次（2mg/次），之后采取治療-延長給藥（treatandextend，T＆E），即3+T＆E方案。一項全球范圍內(nèi)觀察阿柏西普治療累及黃斑中心凹的新生血管性AMD有效性和安全性的多中心、隨機、對照、雙盲Ⅲ期臨床試驗（View1和2研究）結(jié)果顯示，阿柏西普每4周方案（0.5mg/次或2mg/次）或3+每8周方案（2mg/次），與雷珠單克隆抗體每4周方案（0.5mg/次）比較，治療52周后視力維持（主要結(jié)局指標(biāo)）作用相當(dāng)［11］。在一項中國開展的多中心、隨機、對照、雙盲Ⅲ期臨床試驗（Sight研究）中，分別采用阿柏西普3+每8周方案（2mg/次）和PDT治療繼發(fā)于AMD的經(jīng)典為主型CNV共52周，平均視力前者提升15.2個字母，后者提升8.9個字母，阿柏西普在改善視力方面的療效優(yōu)于PDT［93］。［推薦意見3］單克隆抗體類或融合蛋白類抗VEGF藥物均可有效治療新生血管性AMD。2.抗VEGF治療方案：抗VEGF藥物玻璃體腔注射給藥是新生血管性AMD的一線治療方法，大量臨床試驗結(jié)果證實抗VEGF藥物能夠有效改善新生血管性AMD患者的視功能，但是在臨床實踐中，由于患者依從性欠佳、給藥方案不同、治療不足等原因，新生血管性AMD患者抗VEGF治療后視功能改善情況往往不如臨床試驗結(jié)果。因此，選擇合適的抗VEGF治療方案，對于增強患者依從性，提高治療的可執(zhí)行性，改善抗VEGF治療效果，維持患者遠期視力獲益具有重要意義。以往臨床試驗中所涉及的抗VEGF治療方案主要包括兩大類：（1）固定玻璃體腔注射給藥間隔時間，包括每月注射給藥1次（每月或每4周）方案；初始3個月每月注射給藥1次后，每8周注射給藥1次（3+每8周）方案；初始3個月每月注射給藥1次后，每3個月注射給藥1次（3+每3個月）方案。（2）個體化玻璃體腔注射給藥，包括初始3個月每月注射給藥1次后PRN（3+PRN）方案，初始3個月每月注射給藥1次后T＆E（3+T＆E）方案。3+PRN方案和3+T＆E方案均需要評估疾病的活動性。新生血管性AMD疾病活動性的判斷是基于患者視功能和黃斑解剖結(jié)構(gòu)變化，如黃斑區(qū)新的出血、出現(xiàn)IRF或SRF、患者視力下降5個字母以上等［92，94,95,96,97］。3+PRN方案是在疾病再次出現(xiàn)活動性時給予抗VEGF治療，而疾病無活動性時僅每月隨訪觀察疾病狀態(tài)。3+T＆E方案是在每次隨訪時均給予抗VEGF治療，疾病活動性用于決定玻璃體腔注射給藥的間隔時間，若疾病無活動性則延長注射給藥間隔時間，若疾病出現(xiàn)活動性則縮短注射給藥間隔時間。臨床試驗中T＆E的注射給藥間隔時間多采用每次延長或縮短2周，直到最長注射給藥間隔時間為12周［98］。部分臨床試驗中T＆E的間隔時間采用每次延長或縮短4周，可將最長間隔時間延長至16周，以期減輕患者的治療負(fù)擔(dān)［99］。在一項多中心、單盲、隨機對照比較雷珠單克隆抗體與貝伐單克隆抗體采用每4周方案或3+PRN方案治療新生血管性AMD的臨床試驗（Catt研究）中，采用雷珠單克隆抗體（0.5mg/次）按3+PRN方案治療1年，視力改善程度與雷珠單克隆抗體（0.5mg/次）每4周方案無顯著差異（提高6.8個字母與8.5個字母）［100］。另一項長達8年的臨床試驗結(jié)果證實，3+PRN方案能夠使50%新生血管性AMD患者視力穩(wěn)定或提高［101］。真實世界研究結(jié)果同樣證實，3+PRN方案和其他非固定給藥方案均可使50%~60%新生血管性AMD患者的視力保持穩(wěn)定［102,103,104］。幾項前瞻性、多中心、隨機對照比較雷珠單克隆抗體每4周方案與3+T＆E方案治療新生血管性AMD的臨床試驗（Trex、Trend和Cantreat研究）結(jié)果證實，兩方案治療后患者視力獲益無顯著差異，而后者注射給藥次數(shù)則顯著少于前者［95,96,97］。康柏西普在其注冊的研究中探索了玻璃體腔注射給藥固定間隔時間方案和個體化PRN方案。在Phoenix研究中，采用康柏西普（0.5mg/次）3+每3個月方案治療12個月，BCVA較基線平均提高9.98個字母，CRT較基線平均降低99.63μm。在Aurora研究中，康柏西普0.5mg3+PRN組在治療12個月時BCVA較基線平均提高14.31個字母，CRT較基線平均降低119.8μm?？蛋匚髌?+每3個月方案和3+PRN方案可有效改善新生血管性AMD患者的視功能，并恢復(fù)眼部解剖結(jié)構(gòu)［10，92］。在一項使用阿柏西普治療新生血管性AMD的Ⅳ期臨床試驗（Altair研究）中，采用2種3+T＆E方案，即玻璃體腔注射給藥間隔時間每次延長或縮短2周（2周組）和玻璃體腔注射給藥間隔時間每次延長或縮短4周（4周組），治療52周后發(fā)現(xiàn)2周組和4周組患者的視功能和眼部解剖結(jié)構(gòu)均得到明顯改善，且效果維持至96周。96周時玻璃體腔注射給藥間隔時間56.9%和60.2%患者可延長至12周及以上，41.5%和46.3%患者可延長至16周［99］。［推薦意見4］抗VEGF藥物玻璃體腔注射給藥是新生血管性AMD的一線治療方法。抗VEGF藥物玻璃體腔注射給藥可采用不同方案。根據(jù)目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［105,106,107,108,109,110,111,112,113］，無論是單克隆抗體還是融合蛋白類抗VEGF藥物，與3+PRN方案比較，3+T＆E方案具有一定程度獲益（2C）。［推薦說明］針對比較新生血管性AMD抗VEGF個性化治療方案，采用循證醫(yī)學(xué)方法共檢索到5022篇文獻，指南共識專家組補充1篇文獻，最終納入系統(tǒng)評價1項，臨床試驗9項?；谘C醫(yī)學(xué)證據(jù)，綜合分析結(jié)果顯示，與3+PRN方案比較，3+T＆E方案在治療1和2年時，BCVA較基線提高的平均值略高，注射給藥次數(shù)平均增加2.79針（1年）和2.8針（2年）。3+T＆E方案較3+PRN方案注射給藥次數(shù)多2~3針，注射費用有一定增加，但在長期視力和形態(tài)學(xué)指標(biāo)方面可表現(xiàn)出一定程度獲益。在新生血管性AMD抗VEGF治療中，相較于3+PRN方案，有條件推薦3+T＆E方案。鑒于不同抗VEGF藥物的推薦玻璃體腔注射給藥最長間隔時間不同，采用3+T＆E方案時須考慮合適的隨訪間隔時間。3.新生血管性AMD抗VEGF藥物初始3個月每月玻璃體腔注射給藥1次（負(fù)載治療）后無應(yīng)答的處理建議：在臨床實踐中，并非所有新生血管性AMD對抗VEGF治療反應(yīng)良好，研究結(jié)果顯示，30%患者治療后無應(yīng)答或療效欠佳，視功能改善有限［114］。目前，對新生血管性AMD抗VEGF治療應(yīng)答的定義和分類尚未達成共識［115］。一般認(rèn)為，積液量（IRF、SRF和CRT）或出血量與基線相比增加，和（或）BCVA與基線或治療后最高BCVA相比丟失字母數(shù)＞5個，為新生血管性AMD抗VEGF治療無應(yīng)答［116］。［推薦意見5］對一種抗VEGF藥物的治療應(yīng)答不佳，可考慮更換其他抗VEGF藥物?；谀壳暗难C醫(yī)學(xué)證據(jù)［117,118,119,120,121,122,123,124］，更換不同抗VEGF藥物進行治療，無明顯獲益也無明顯風(fēng)險。在臨床實踐中，針對抗VEGF三針負(fù)載治療后無應(yīng)答的新生血管性AMD，由臨床醫(yī)師綜合考慮決定下一步治療方案（2D）［117］。［推薦說明］采用循證醫(yī)學(xué)方法共檢索到5452篇文獻，最終納入系統(tǒng)評價1項，臨床試驗8項（1項為RCT［117］、7項為觀察性研究［118,119,120,121,122,123,124］）。其中，RCT結(jié)果顯示，更換不同抗VEGF藥物治療的患者BCVA較基線平均降低2.0個字母，繼續(xù)維持原抗VEGF藥物治療的患者BCVA較基線平均提高0.5個字母（B），注射次數(shù)無明顯差異（C）；5項觀察性研究結(jié)果表明［119,120,121,122,123］，更換不同抗VEGF藥物的患者BCVA較基線平均增加了0.26個字母（D）。對于抗VEGF三針負(fù)載治療無應(yīng)答的新生血管性AMD，更換不同抗VEGF藥物后無明顯獲益，但也無明顯風(fēng)險。4.新生血管性AMD持續(xù)性PED的處理建議：新生血管性AMD多伴有PED，PED被認(rèn)為是新生血管性AMD嚴(yán)重程度、疾病進展以及對治療抵抗的潛在標(biāo)志。在臨床實踐中，新生血管性AMD抗VEGF治療后，SRF、IRF往往相對易吸收，而PED的解剖結(jié)構(gòu)改善往往相對有限。對于正在進行抗VEGF治療的新生血管性AMD，若SRF、IRF等疾病活動性指標(biāo)得到緩解，但存在持續(xù)性PED，是繼續(xù)抗VEGF治療還是停止治療觀察，是臨床醫(yī)師面臨的問題。［推薦意見6］關(guān)于新生血管性AMD持續(xù)性PED目前僅有繼續(xù)抗VEGF治療的相關(guān)證據(jù)，在解剖學(xué)相關(guān)結(jié)局（如PED高度）方面有所改善，但不能排除是否為自然病程所致結(jié)果，且視力無明顯獲益（D）。因此，目前證據(jù)尚不能解決臨床實踐中存在的問題，還需要進行高質(zhì)量研究，暫無法形成推薦意見［125,126,127,128,129,130,131］。［推薦說明］循證醫(yī)學(xué)方法共檢索到5543篇文獻，指南共識專家組補充7篇文獻，最終納入觀察性研究7項［125，127,128,129,130,131,132］。研究結(jié)果顯示，對于持續(xù)性PED，繼續(xù)抗VEGF治療1年，PED高度較基線平均降低45.89μm（D）［125，129,130,131,132］，BCVA較基線平均降低1個字母（D）［125，129,130，132］。現(xiàn)有文獻中未見關(guān)鍵亞型PCV的相關(guān)證據(jù)。5.新生血管性AMD非滲出性MNV的處理建議：近年來，隨著OCTA的廣泛應(yīng)用，在AMD患者，尤其一只眼為進展期AMD患者的對側(cè)眼中，常檢測出黃斑區(qū)異常的新生血管血流信號，但此時患者尚無明顯癥狀。針對這種OCTA發(fā)現(xiàn)MNV血流信號，但OCT顯示不伴有積液（SRF和IRF）的非滲出性MNV，是否需要立即采用抗VEGF治療是臨床醫(yī)師面臨的問題。［推薦意見7］當(dāng)OCT或OCTA發(fā)現(xiàn)新生血管性AMD非滲出性MNV時，建議密切觀察（2D）。一旦發(fā)現(xiàn)新生血管具有活動性，出現(xiàn)積液、滲出或出血等，應(yīng)及時采用抗VEGF治療。［推薦說明］采用循證醫(yī)學(xué)方法共檢索到934篇文獻，指南共識專家組補充11篇文獻，最終納入觀察性研究6項［133,134,135,136,137,138］。由新生血管性AMD非滲出性MNV發(fā)展為滲出性MNV的比例在1年內(nèi)為25%，在2年內(nèi)為31%。由此可見，新生血管性AMD非滲出性MNV在短期內(nèi)發(fā)展為滲出性MNV且患者出現(xiàn)明顯視力下降的風(fēng)險高，應(yīng)建議患者注意視力變化并密切隨訪，一旦MNV出現(xiàn)活動性，則應(yīng)采用抗VEGF治療［133,134,135,136,137，139,140,141,142,143,144,145］。（三）新生血管性AMD的激光治療1.視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)：對于位于黃斑中心凹外的MNV，視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)是可用的治療方法之一。對于邊界清晰的黃斑中心凹外MNV病灶，視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)可防止2年內(nèi)嚴(yán)重視力下降，但是約50%患者持續(xù)存在MNV病灶或復(fù)發(fā)。黃斑中心凹外MNV視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)后5年，48%患眼視力下降30個字母及以上［146,147］。以往采用抗VEGF藥物治療新生血管性AMD的臨床試驗均針對黃斑中心凹下或中心凹旁MNV，未納入黃斑中心凹外MNV，因此缺少針對黃斑中心凹外MNV抗VEGF治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前針對MNV位于黃斑中心凹外的新生血管性AMD，抗VEGF治療或視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)均是可采用的治療方法。2.PDT：既往研究結(jié)果證實，對于新生血管性AMD，抗VEGF治療在改善視力和恢復(fù)解剖結(jié)構(gòu)方面優(yōu)于PDT［90，93］。對于新生血管性AMD中PCV亞型，可考慮行單純抗VEGF治療或抗VEGF治療聯(lián)合PDT（在患者無禁忌證和PDT可使用的情況下）。單純抗VEGF治療可有效改善PCV患者視功能，抗VEGF治療聯(lián)合PDT可減少抗VEGF治療的次數(shù)［33，148,149,150,151,152］。八、AMD的隨訪（一）檢查調(diào)查病史和進行相關(guān)影像學(xué)檢查是AMD隨訪的主要內(nèi)容。隨訪病史應(yīng)考慮以下幾點：（1）癥狀，如視力下降和視物變形；（2）攝入的藥物和營養(yǎng)補充劑；（3）疾病史，尤其眼科疾病史；（4）社會史，如吸煙等［40］。隨訪應(yīng)檢查BCVA，并行Amsler方格表和眼底鏡檢查。根據(jù)臨床發(fā)現(xiàn)和醫(yī)師的判斷進行OCT、OCTA和FFA或ICGA等后續(xù)檢查，有助于檢測疾病的活動性并監(jiān)測疾病的進展。初始治療和抗VEGF治療應(yīng)約每隔4周進行1次隨訪或根據(jù)給藥方案決定［9，153］。告知患者治療后若出現(xiàn)嚴(yán)重眼痛、眼紅或視力下降等，應(yīng)立即就診，重新進行檢查。［推薦意見8］AMD屬于慢性疾病，需要長期觀察和隨訪。鑒于FFA和ICGA為有創(chuàng)檢查，不適宜多次反復(fù)使用。對于新生血管性AMD，考慮到OCTA檢查在不同級別醫(yī)院中的可行性可能存在差別，建議使用OCT聯(lián)合OCTA進行隨訪觀察［7,8，66，69,70,71,72,73,74,75,76,77，154,155］。（二）對側(cè)眼1.對側(cè)眼無MNV病灶：對于一只眼為新生血管性AMD而對側(cè)眼無MNV的患者，對側(cè)眼發(fā)展為進展期AMD的風(fēng)險較高［156］。服用AREDS或AREDS2中的營養(yǎng)補充劑，10年內(nèi)風(fēng)險可降低36%［153］。告知患者即使在無癥狀的情況下，仍需監(jiān)測視力并定期隨訪，在出現(xiàn)任何新的或明顯的視覺癥狀時更應(yīng)如此。具有極高風(fēng)險的患者（如一只眼為進展期AMD，對側(cè)眼存在大量玻璃膜疣）可增加檢查頻次（每6~12個月1次），以在可治療階段發(fā)現(xiàn)無癥狀MNV。同時，提示患者定期進行自我測試。此外，OCT和OCTA有助于評估高危對側(cè)眼。2.對側(cè)眼有MNV病灶：對于一只眼已發(fā)展為進展期AMD的患者，若對側(cè)眼發(fā)現(xiàn)非滲出性MNV，則對側(cè)眼發(fā)展為滲出性MNV的可能性增大［5，136］，尤其在第1年內(nèi)，MNV面積每月可增長20%，更應(yīng)注意轉(zhuǎn)化為滲出性MNV［136］。此外，OCT和OCTA檢查若發(fā)現(xiàn)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度增加、PED的寬度和高度增加、MNV面積增大以及有分支模式和病灶旁出現(xiàn)低密度暈，均預(yù)示非滲出性MNV可能向滲出性MNV轉(zhuǎn)變，應(yīng)密切關(guān)注，必要時及時給予治療，避免視功能發(fā)生不可逆性損傷［157］。九、總結(jié)本指南是我國第1部嚴(yán)格遵循WHO指南制訂規(guī)范和國際指南標(biāo)準(zhǔn)制訂的基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的AMD診斷和治療臨床實踐指南。指南指導(dǎo)委員會和指南共識專家組通過廣泛調(diào)研和征集意見，確定了與AMD診療相關(guān)的8個臨床關(guān)鍵問題。通過全面的文獻檢索和研究證據(jù)分析，結(jié)合患者的價值觀和偏好，并充分考慮我國的國情和基層衛(wèi)生醫(yī)療資源的可及性，最終形成針對AMD診斷和治療的推薦意見，并對推薦意見進行了詳細(xì)的解釋和說明。本指南更新了對AMD病理生理及分型等的認(rèn)識，涵蓋了眼底影像學(xué)、治療藥物及其給藥方案方面的最新進展，對于我國AMD的診斷、治療和預(yù)防具有重要的指導(dǎo)意義。同時，指南工作組提示，眼科及相關(guān)領(lǐng)域的臨床醫(yī)師在使用本指南時，應(yīng)接受相關(guān)培訓(xùn)，并結(jié)合當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療條件和患者個體化因素具體分析和綜合判斷。本指南由中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會眼底病學(xué)組、中國醫(yī)師協(xié)會眼科醫(yī)師分會眼底病學(xué)組與國家眼部疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心共同承擔(dān)制訂工作，由指南工作組分工完成。歡迎對本指南存在的不足提出寶貴的建議和意見，使得本指南能夠不斷更新和完善。形成指南意見的專家組成員：（＃示中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會眼底病學(xué)組委員，示中國醫(yī)師協(xié)會眼科醫(yī)師分會眼底病學(xué)組委員）聲明本指南嚴(yán)格按照世界衛(wèi)生組織、中華醫(yī)學(xué)會的指南制訂規(guī)范制訂，并參考指南研究與評價工具和國際實踐指南報告標(biāo)準(zhǔn)，旨在為臨床醫(yī)療服務(wù)提供指導(dǎo)，不是在各種情況下均必須遵循的醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)，也不是為個別特殊個人提供的保健措施；制訂過程中嚴(yán)格遵循WHO指南制訂利益沖突條例和指南倫理道德標(biāo)準(zhǔn)，全體參與成員均填寫利益沖突聲明表，經(jīng)過評價均與指南制訂不存在直接利益沖突引用本文：中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會眼底病學(xué)組,中國醫(yī)師協(xié)會眼科醫(yī)師分會眼底病學(xué)組.中國年齡相關(guān)性黃斑變性臨床診療指南（2023年）[J].中華眼科雜志,2023,59(5):13-32.DOI:10.3760/cma.j.cn112142-20221222-00649.2023年04月09日2348
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李文生主任醫(yī)師 上海愛爾眼科醫(yī)院 眼底病科室 新生血管性年齡相關(guān)的黃斑變性（nAMD）、糖尿病性黃斑水腫（DME）、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（RVO）相關(guān)性黃斑水腫（CRVO-ME）和分支RVO相關(guān)性黃斑腫脹（BRVO-ME）是眼科患者法定失明的主要原因。目前的主要治療措施包括抗VEGF注射，臨床上常用的VEGF注射藥物包括阿柏西普（Eylea）、雷珠單抗（Lucentis）和非批準(zhǔn)在眼科使用的貝伐單抗（Avastin）。近10多年以來，數(shù)個隨機對照臨床試驗（RCT）評估了這3種抗VEGF藥物治療以上4種常見黃斑疾病的結(jié)果表明，經(jīng)過治療，這些疾病患者的視力（VA）有顯著改善。問題是對這些黃斑疾病的抗VEGF治療臨床結(jié)果數(shù)據(jù)分析表明，與那些在大型隨機對照試驗中接受基于方案的抗VEGF治療的患者相比，患者接受較少的抗VEGF注射，1年后視力改善較少，BRVO-ME改善少于8至9個字母，CRVO-ME改善少于6至9個，DME改善少于5至8個字母，nAMD改善少于4至8個字母。此外，這些臨床實踐結(jié)果數(shù)據(jù)表明，雷珠單抗、阿柏西普和貝伐單抗在1年時的平均視力變化方面是相似的。更重要的是，抗VEGF治療這些疾病的長期臨床結(jié)果研究有限。在nAMD患者中，隨機對照試驗的小范圍擴展研究表明，視力隨著時間的推移平均下降，到第4年時平均僅比基線增加2個字母（388眼，HORIZON），5.5年平均丟失3個字母（647眼，CATT），7.3年平均丟失8.6個字母（65眼，ANCHOR、MARINA和HORIZON）。在這些研究中，初始臨床試驗方案規(guī)定的治療停止后，注射頻率顯著下降。類似地，在一項DME擴展研究中，平均視力在5年時比基線水平提高了7.4個字母，但在2年和5年之間下降了4.7個字母（317眼，DRCRNP）。針對這些問題，CiullaTA等人剛剛發(fā)表在OphthalmolRetina雜志上發(fā)表了對130247例患者眼睛的數(shù)據(jù)進行了長達5年的真實世界評估結(jié)果（CiullaTA,etal.Longer-TermAnti-VEGFTherapyOutcomesinNeovascularAge-RelatedMacularDegeneration,DiabeticMacularEdema,andVeinOcclusion-RelatedMacularEdema:ClinicalOutcomesin130247Eyes.OphthalmolRetina,2022:S2468-6530(22)00150-6.doi:10.1016/j.oret.2022.03.021.）。他們納入了130247眼在2014年至2019年期間接受抗VEGF注射的nAMD、DME、CRVO-ME或BRVO-ME治療患者。在這些患者中，23%用的是阿柏西普，31%用的是雷珠單抗，45%用的是貝伐單抗。經(jīng)過5年觀察，結(jié)果表明（對于大于1個字母的所有視力變化，定義為P<0.01）：（1）nAMD：對67666、21305和5208只nAMD患眼，在1年、3年和5年時間點，經(jīng)過平均7.6、19.5和32次注射后，視力平均變化為增加3.1，下降0.2和2.2個字母；（2）DME：對40832、7728和1192只DME患眼，在1年、3年和5年時間點，經(jīng)過平均注射6.2、15.4和26.0次后，視力平均變化為增加4.7、3.3和3.1個字母；（3）CRVO-ME：對12451和3027只BRVO-ME患眼，在1年和3年時間點，經(jīng)過平均注射7.1和18.2次后，視力平均變化為增加9.5和7.7個字母；（4）BRVO-ME：對9298和2264只CRVO-ME患眼，在1年和3年時間點，經(jīng)過平均注射7.3和18.8次注射后，視力平均變化為增加8.3和6.0個字母。為了簡明地表示，將上面內(nèi)容轉(zhuǎn)化成如下表格形式：可見在以上這4種常見黃斑疾病中，平均視力隨著抗VEGF注射平均次數(shù)增加而增加，基線視力為20/40或更好的眼睛傾向于失去視力，基線視力較差的眼睛在3年時得到了較大的視力增加。在臨床實踐中，nAMD、DME、BRVO-ME和CRVO-ME患者的視力恢復(fù)結(jié)果有限，nAMD患者在3年和5年后趨于喪失視力。在所有以上4種黃斑疾病中，視力的平均變化與1年、3年和5年的治療強度相關(guān)。不幸的是，基線視力較好的患者更容易喪失視力。從以上分析可知，雖然抗VEGF藥物治療首先應(yīng)用于新生血管性年齡相關(guān)黃斑變性（nAMD）的治療，但是其治療效果總的趨勢是視網(wǎng)膜血管性疾病引起的黃斑疾病效果比脈絡(luò)膜血管性疾病引起的黃斑疾病效果好。即使開始治療觀察的1年，在治療次數(shù)相差不大的情況下就是如此。在這3種由視網(wǎng)膜血管性疾病引起的常見黃斑疾病中，經(jīng)過1、3的治療觀察，效果最好的是BRVO-ME，其次是CRVO-ME，最后是DME。我認(rèn)為這與我們臨床實踐中觀察到的情況基本上是一致的。【參考文獻略】2022年09月12日1142
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 枸杞子作為一種中藥，有補肝腎明目作用。黃斑色素光密度水平低是與年齡相關(guān)黃斑變性的危險因素，而枸杞可以幫助提高護眼色素。2021年12月，加州大學(xué)戴維斯分?？蒲袌F隊在《Nutrients》上發(fā)表了一項小型臨床研究，研究者招募了一批志愿者開展臨床研究，經(jīng)過條件篩選，納入31名觀察對象，并分為試驗組（每周有5天日服28g枸杞）和對照組（每份含有6mg葉黃素和4mg玉米黃質(zhì)的補充劑）。通過對比發(fā)現(xiàn)，每周5天日服28g枸杞，3個月可有效補充類胡蘿卜素，效果比保健品還好。這也意味著每天一小把枸杞，或許有助于預(yù)防或延緩與年齡相關(guān)視網(wǎng)膜黃斑變性。2022年06月10日673
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楊曉璐副主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（北部） 眼科 患者，是一個眼底病的患者啊，黃斑變性，嗯，打了一針，打了兩針，第一針顯出好轉(zhuǎn)，第二針和第一針沒有什么變化，還需要打第三針嗎？啊，是這樣子的，就是我不知道您第，呃，第二針目前打完多長時間了，對于黃斑變性的患者呢，我們目前比較明確的一個治療的方針啊，是三加PIN，也就是至少。 呃，在我們叫，嗯，叫初始治療基線期，就是初始的一段治療，第一步的治療，我們是一般都是要連續(xù)打三針的，就像，嗯，因為我，呃，你打過這個針，你也知道，這個針呢，它能夠起效的，能夠維持的時間就是一個月的時間，每一個月之后，它這個藥效就會失去了，那么就像有一堆火在那邊，那么我們，呃，為了滅掉這堆火，我們會澆一桶水上去，那么可能火的，呃，火的量就會縮小一點，但它還有火星火苗在，那么我們要澆第二桶水，那么可能第二桶水澆上去，它仍然還有小火星，那么一般來說，我們認(rèn)為，我們通過臨床的研究，通過臨床的實踐認(rèn)為三桶水澆下去，這個火滅火滅掉的可能性比較大，所以我們一般來說，對于黃斑變性的患者啊，都是進行三針的一個初始的治療，治療之后呢，我們根據(jù)這個病灶的情況，活動度來。 來解決決定接下來是要多長時間進行第四次，只或者說是一直長期的2022年05月18日461
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李駿主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 眼科 聽說治療黃斑病變要往眼睛里面打針，從哪打呀？會不會損害眼睛？現(xiàn)在呀，有一種治療黃斑病變的方法，叫做玻璃體腔注藥，也就是往眼睛里面打針，主要用來治療老年黃斑變性，黃斑水腫以及眼底出血。很多病人聽說往眼睛里面打針，覺得，哎呀，太可怕了，大夫會不會把我的眼睛扎壞呀？其實啊，我們的晶針部位是很有講究的，我們選擇的位置是在黑眼珠旁邊三到四毫米的位置，這個位置呢，扎進去之后，既不會碰到晶狀體，也不會碰到視網(wǎng)膜，而且呢，還是眼球壁上，呃，血管組織最少的部位，所以呢，請大家放心，幾秒鐘之后注射就會安全的完成，請大家要相信，術(shù)業(yè)有專攻，想了解更多使用眼科知識，關(guān)注眼科靜大夫，我是您身邊的眼科醫(yī)生。2022年04月27日628
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李文生主任醫(yī)師 上海愛爾眼科醫(yī)院 眼底病科室 年齡相關(guān)性黃斑變性是65歲以上老年人最常見的失明原因，在2005年以前基本上沒有什么有效果的治療手段，2005年以后國外出現(xiàn)了抗VEGF的藥物（雷珠單抗）來治療。目前，國內(nèi)至少有三個藥物可以治療這個病。那么，到底需要打多少針可以徹底治愈這個病呢？很遺憾，首先，這個病基本上不能被徹底治愈。其次，在美國有一個研究報告對533眼進行了7年的跟蹤觀察研究，每年的注射次數(shù)是5.5到6.5次，這樣算下來，7年里每個眼睛至少需要打35針，最后124眼（23%）的眼睛視力維持在0.5，其他77%的視力都比0.5差，甚至只有0.3以下，就是我們說的低視力。特別是這位老年黃斑變性的病人從2010年1月一直打到2019年5月差不多十年的時間。首先來看一下打針以前的視力，右眼0.3，左眼1.0。那么打了多少針呢？我們來看一下。右眼打了20針抗VEGF藥物，左眼更是打了32針抗VEGF藥物，再加上雙眼打了4次的PDT，共打了56針。結(jié)果如何呢？最后差不多10年的治療，雙眼的視力都是0.16。這是我見過的打針最多的一個中國病人。這個病為什么這么難治？抗VEGF藥物療效受多因素影響，根據(jù)我們2015年發(fā)表在Nature子刊ScientificReports的研究表明CFH-Y402H基因多態(tài)性可能是導(dǎo)致治療失敗的重要因素之一（WenshengLi等.ScientificReports,2015,5:14517.）。抗VEGF藥物治療失敗是困擾眼底醫(yī)生的一大難題，通過預(yù)測指標(biāo)判斷藥物療效具有重要的臨床意義，為此應(yīng)綜合考慮各種因素，制定AMD患者的個體化治療方案，減少或避免藥物不良反應(yīng)發(fā)生，減輕患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。由此可見，頑固性黃斑變性是非常難以治療的，希望大家理解。2022年04月06日1755
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張健主任醫(yī)師 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 眼科 愛護眼睛 避免致盲第05期我國約有900萬視力殘疾者，占全世界4500萬盲人總數(shù)的1/5左右。其實，如果及時發(fā)現(xiàn)和早期治療，全球盲癥中約有80%是可以避免的，希望大家能愛護眼睛，為避免目盲而共同努力。視覺2020：“享有看見的權(quán)利”，這是一項到2020年在全世界消滅可避免盲癥的全球行動，專家指出：全球盲癥中約有80%是可以避免的，如果及時地運用現(xiàn)有的知識和干預(yù)措施，它的起因是可以被預(yù)防或控制的。衛(wèi)生部和中國殘疾人聯(lián)合會“關(guān)于開展全國愛眼日活動的通知”中明確指出，今年“愛眼日”宣傳教育的重點對象是老年人和青少年，通過宣傳教育提高他們的眼保健知識水平及自我保健能力。積極防治人老眼更好一位60多歲的老人，平時身體不錯。前段時間，老人總覺得眼睛看東西模糊，他以為是分泌物太多，可是無論怎么清洗眼睛都沒有一點改觀。家人勸他到醫(yī)院檢查一下，他覺得沒有必要：“人老了哪有眼不花的？”近幾天，老人視力明顯下降，這才不得不來看醫(yī)生，經(jīng)檢查是老年性白內(nèi)障。不少老年人都有一種觀點，人老了，視力下降、眼花都是正常的，因此不少人都忽視了眼部的不適，在門診也有不少老年患者病情很嚴(yán)重了才來就醫(yī)，失去了最佳治療時機。作為發(fā)病的主要人群，老年人更應(yīng)該了解愛眼常識，維護眼睛健康。01 老年性白內(nèi)障患病征兆：開始時如隔薄紗，視物模糊，清晰度下降，眼睛易疲勞，有時燈下可見許多光環(huán)，以為是沒有擦干凈眼內(nèi)的分泌物。怎么辦？早期可以中藥為主綜合治療，如視力影響到我們的生活和工作，手術(shù)是治療白內(nèi)障最有效途徑，及時手術(shù)治療可恢復(fù)視力。02 糖尿病眼病患病征兆：早期可能毫無癥狀！怎么辦？積極治療糖尿病，血糖控制好壞與眼部并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展直接相關(guān)。進行自我監(jiān)測，建議每年看1～2次眼科醫(yī)生。03年齡相關(guān)性黃斑變性患病征兆：遠近視力都下降，在不同距離都看不清視力表。怎么辦？可采用中藥為主綜合治療，必要時可行激光治療，少數(shù)患者可采用視網(wǎng)膜下膜取出手術(shù)治療。04 青光眼患病征兆：眼球脹痛，視力急劇下降，同側(cè)頭痛，甚至惡心、嘔吐，體溫增高及脈搏加速，眼充血，眼球堅硬如石。怎么辦？及時就醫(yī)。青光眼發(fā)病因素包括：有青光眼家族史；遠視患者；高度近視人群；糖尿病患者。青光眼高危人群應(yīng)盡量避免青光眼的發(fā)作，這是預(yù)防的關(guān)鍵。注意情緒穩(wěn)定，不著急、不發(fā)脾氣；保證睡眠、不熬夜；避免暗室工作；少飲濃茶及咖啡；保證每日大便通暢。05 近視眼常吃魚類、糧食、柑桔類水果及紅色果實，對防止視力衰退有很好的效果；盡量少吃甜食和全脂奶酪。06 眼睛干燥多吃各種水果，特別是柑桔類水果；多吃綠色蔬菜、糧食、魚和雞蛋；多喝水。07 遠視乳制品（脫脂牛奶）、干果、動物肝臟和精米；少吃高脂肪食品。08 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診掛號可采用電話預(yù)約、網(wǎng)上掛號、微信、支付寶掛號。眼科張健教授的門診時間是：星期一、三、四、五全天，周二上午、周六下午。請您在線預(yù)約就診時間。如在醫(yī)院窗口掛號時，請說明您是找張健教授的，若無號源時可加號。如需住院治療，張健教授可以盡力為您解決住院難的問題。祝您健康快樂！2022年02月18日1571
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劉姝林副主任醫(yī)師 重醫(yī)大附一院 眼科 在我的門診，常有患者會有這樣的疑問：“大夫，我是不是有黃斑，這個能治嗎？”，現(xiàn)在，我就為大家講講黃斑變性那些事兒。 黃斑處于人眼的光學(xué)中心，直徑有1.5mm，屬于視網(wǎng)膜上重要的區(qū)域，是一個人視力最敏銳的地方，每個人都有黃斑，“有黃斑”并不是眼病。如果黃斑發(fā)生病變，會出現(xiàn)視力下降、視物變形、中心暗點等癥狀，這才是黃斑病變。老年性黃斑病變是一種老年人常見的影響黃斑的疾病，確切的病因尚不明，可能與遺傳、血管硬化、氧化損傷、慢性光損傷、炎癥、代謝營養(yǎng)等有關(guān)。 老年性黃斑變性的臨床表現(xiàn)有哪些 ? 老年性黃斑變性一般分為兩種：干性和濕性。一般干性老年性黃斑變性視力下降程度輕，甚至在相當(dāng)長時間內(nèi)保持正常或接近正常。眼底檢查可見黃斑區(qū)的色素紊亂，有黃白色的玻璃膜疣，晚期出現(xiàn)地圖狀萎縮。 濕性病變發(fā)展較快，視力明顯減退，視野中央有黑影遮擋。黃斑區(qū)出現(xiàn)脈絡(luò)膜新生血管，引起出血、纖維血管膜形成、瘢痕等病理變化。 老年性黃斑變性如何診斷？ 一般可通過眼底照相、眼底血管造影（FFA）、光學(xué)相干斷層掃描（OCT）等檢查來明確。眼底血管造影耗時較長，需將熒光素鈉藥物注射入患者血管后才能檢查，屬于有創(chuàng)性檢查。目前我科可運用更為先進的血管OCT（OCTA）檢查，代替血管造影檢查，也能夠明確診斷。 老年性黃斑變性如何治療？ 目前對于干性老年性黃斑變性，不需要進行抗VEGF打針治療。而濕性老年性黃斑變性對視力損害嚴(yán)重，需及時進行眼內(nèi)注射抗VEGF藥物治療。“眼內(nèi)注藥”又是什么呢？通俗講就是給眼睛打針，療效明確，風(fēng)險較小，安全性高。需要在手術(shù)室、全程無菌的條件下完成，手術(shù)時間短，表面麻醉，患者無疼痛感。目前臨床中可選擇的藥物也有多種，常見有雷珠單抗、康柏西普和阿柏西普。目前公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)用藥方法是：每月一次，連續(xù)三個月后，每月復(fù)查，根據(jù)病情決定繼續(xù)治療或停藥。通過將藥物注射到眼睛里，從而抑制脈絡(luò)膜新生血管繼續(xù)形成和滲漏，達到減少滲出、出血，保護黃斑功能，提高視力的目的。 如果發(fā)生眼底大量出血且不能吸收時，則只能通過手術(shù)治療，但視力預(yù)后較差，因此患者不能寄希望于最后的手術(shù)治療。 提倡在疾病早期階段，采用及時、合理的方法控制病情，避免更加嚴(yán)重的視力損害。 自我檢測 黃斑疾病的常見癥狀包括直線扭曲、視力下降。Amsler方格表是黃斑病變自測的常用工具。需要注意的是，兩只眼睛要分開測試，這樣更容易發(fā)現(xiàn)黃斑疾病。 使用方法：將方格置于眼前30厘米左右，用手遮住一只眼睛，只用另外一只眼睛看物體，每次測試一只眼睛、雙眼輪流測試。如果單眼看時發(fā)現(xiàn)物體變形了，往往是黃斑病的表現(xiàn)，要及時前往醫(yī)院進行治療。2022年01月05日978
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黃斑變性相關(guān)科普號
于偉泓醫(yī)生的科普號
于偉泓 主任醫(yī)師
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院
眼科
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吳嬋醫(yī)生的科普號
吳嬋 副主任醫(yī)師
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院
眼科
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程湧醫(yī)生的科普號
程湧 主任醫(yī)師
北京大學(xué)人民醫(yī)院
眼科
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